Раздел медицины:

Онкология

Химиотерапия немелкоклеточного рака легкого

23 Августа в 9:50 931 0
Распространенность опухоли и возможность ее хирургического удаления являются определяющими условиями успешного лечения больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ).

На момент установления диагноза всех пациентов НМРЛ можно условно разделить на 3 группы, что отражает распространенность заболевания и подходы к лечению.

Первая группа — это операбельные больные с I и II стадиями.

Они имеют наилучший прогноз, зависящий от биологических особенностей опухоли и других факторов. Больные с операбельной опухолью, но имеющие противопоказания к операции, могут быть подвергнуты консервативному лечению.

Вторая группа (10-15 %) включает больных либо с местно-распространенным процессом (Т3-4), либо с метастазами в регионарные лимфоузлы (N2-3). Большая часть больных в этой группе обычно получает консервативное лечение (лучевую или химиолучевую терапию), лишь немногие больные с Т3 или N2 могут эффективно лечиться хирургическим методом.

Третья группа больных (примерно 50 %) имеет клинически определяемые отдаленные метастазы (M1) при постановке диагноза. Они могут получать химиотерапию (XT) или лучевую терапию (ЛТ) для облегчения симптомов болезни.

Кроме того, более чем у половины пациентов после радикально выполненных операций возникают либо местный рецидив, либо отдаленные метастазы, а это значит, что 75 % всех больных НМРЛ являются потенциальными кандидатами для проведения консервативной терапии на различных этапах лечения.

Системная XT может вызывать регрессию опухоли и симптоматический эффект у части больных с распространенным немелкоклеточным раком легкого. Местное воздействие на первичную опухоль может быть осуществлено при использовании ЛТ, однако излечить таким образом можно только отдельных больных.

Определение стадии заболевания чрезвычайно важно для прогноза и выбора лечебной тактики. Стадия устанавливается на основании клинических (осмотр, рентгенологическое и лабораторное обследование) и морфологических (гистология/цитология биоптатов, полученных при бронхоскопии, биопсии лимфоузлов, трансторакальной пункции, торакоскопии, медиастиноскопии) методов.

Анализ стадирования 1400 больных, подвергнутых операции, показал, что клиническая стадия, установленная на основании рентгенологических методов, была правильно оценена по Т у 78 % больных и по N — у 47 % больных. Ошибки по занижению и завышению стадий были одинаково часты.

Чувствительность и специфичность КТ (по данным Radiology Diagnostic Oncology Group) составляет 52 и 69 % соответственно. Магнитно-резонансная томография (МРТ) не улучшает правильность стадирования. Предварительная оценка позитронно-эмиссионной томографии дает основания предположить, что комбинация компьютерной томографии (КТ) и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) может улучшить объективность стадирования.

Помимо метастазов в надпочечники, при НМРЛ часто поражаются печень, кости, головной мозг. Иногда это выявляется при физикальном обследовании. В связи с этим, по нашему мнению, целесообразно при первом обращении больного с НМРЛ проведение полного обследования, включающего скенирование скелета, неврологическое обследование, КТ головного мозга.

Клинические аспекты лечения немелкоклеточного рака легкого

IIIA-стадия немелкоклеточного рака легкого (Т1 -2 N2 МО, ТЗ N1-2 МО)

Больные с клинической стадией IIIА (N2) имеют 5-летнюю выживаемость от 10 до 15 %.

Однако при массивном поражении медиастинальных лимфоузлов этот показатель снижается до 2-5 %. В зависимости от клинических обстоятельств основными методами лечения больных с IIIА-стадией являются ЛТ, XT, хирургия и комбинация этих методов.

Хотя большинство больных не достигают полной ремиссии на лучевую терапию, она обеспечивает воспроизводимое долговременное улучшение выживаемости у 5-10 % пациентов при использовании стандартных доз и значительное симптоматическое улучшение.

Поскольку долгосрочный прогноз у больных с IIIА-стадией в целом плохой, следует включать их в клинические исследования, изучающие режимы с различным фракционированием, эндобронхиальную лазеротерапию, брахитерапию, сочетание этих методов, что может привести к улучшению результатов лечения.

Например, в одном проспективном рандомизированном исследовании было показано улучшение общей выживаемости при проведении ЛТ по три фракции в день по сравнению с одной фракцией.

Добавление современных платиносодержащих режимов химиотерапии к ЛТ улучшает выживаемость больных. Метаанализ 11 клинических исследований продемонстрировал снижение риска смерти на 10 % у больных, получавших цисплатинсодержащие режимы + ЛТ, по сравнению с применением одной лучевой терапии. Оптимальная последовательность методов, фракционирование ЛТ и химиотерапевтические режимы продолжают изучаться.

Эффективным является проведение неоадъювантной XT. В 2 исследованиях медиана выживаемости больных, получавших XT, оказалась в 3 раза больше, чем у больных после одной операции. В работе Vansteenkiste проведение неоадъювантной химиотерапии позволило улучшить 2-летнюю выживаемость на 20 % и 5-летнюю — на 6 %.

В таблице 2 представлены современные режимы комбинированной неоадъювантной XT, опубликованные в материалах ASCO-2002.

Таблица 2. Современные режимы неоадъювантной химиотерапии при немелкоклеточным раком легкого III стадии
trl_t2.jpg

Современные режимы комбинированной неоадъювантной XT показали хорошие результаты и удовлетворительную переносимость.

Еще один лечебный подход, активно изучаемый в настоящее время, — это неоадъювантная химиолучевая терапия с использованием современных цитостатиков, которые по предварительной оценке оказались высокоэффективными и хорошо переносимыми.

Большинство ретроспективных исследований подтверждают, что послеоперационная ЛТ уменьшает частоту местных рецидивов, однако остается спорным, улучшает ли это общую выживаемость. Мета-анализ 9 рандомизированных исследований, сравнивавших результаты операции и лучевой терапии и одной операции, не показал различий в выживаемости у больных с N2.

В исследовании, сравнивавшем послеоперационную ЛТ (одну) и ее сочетание с одновременной химиотерапией цисплатин + этопозид, преимуществ последней не выявило.

В настоящее время профилактическая химиотерапия не может быть рекомендована как стандартный метод лечения и находится в процессе изучения.

IIIB-стадия немелкоклеточного рака легкого (Т4 или N3, МО)

Стандартным подходом к лечению больных с неоперабельной IIIВ-стадией, при хорошем их состоянии, является химиолучевая терапия. Однако больным со злокачественным плевритом редко проводится лучевая терапия, и их лечение подобно лечению больных с IV стадией.

Многочисленные рандомизированные исследования показали преимущества по выживаемости у больных с нерезектабельной IIIВ-стадией при одновременной цисплатинсодержащей XT и ЛТ по сравнению с одной лучевой терапией. Ослабленные больные с IIIВ-стадией являются кандидатами для паллиативной лучевой терапии.


Основными вопросами, которые обсуждаются в настоящее время, являются выбор оптимальной последовательности XT и ЛТ, оптимального режима химиотерапии и конкретных цитостатиков с учетом их радиосенсибилизирующих свойств.

Результаты II фазы клинического исследования LAMP (Locally Advanced Multimodality Protocol) дали некоторую информацию по этим вопросам.

В исследование было включено 276 больных, рандомизированных на 3 группы:

1. Паклитаксел + карбоплатин х 2 цикла, затем ЛТ в дозе 63 Гр. MB1 — 12,5 мес.

2. Паклитаксел + карбоплатин х 2 цикла, затем паклитаксел + карбоплатин в еженедельном режиме + лучевая терапия в течение 7 нед, 63 Гр. Медиана выживаемости (MB) — 11 мес.

3. Паклитаксел + карбоплатин + ЛТ в течение 7 нед, 63 Гр, затем паклитаксел + карбоплатин х 2 цикла. MB — 16,1 мес.

Медиана выживаемости в 3 рукавах этого исследования сравнивалась с медианой выживаемости 14,5 мес, продемонстрированной при последовательной химиолучевой терапии в исследовании RTOG-8808. Анализ показал отсутствие улучшения выживаемости у больных в 1-й, 2-й группах по сравнению с историческим контролем. Наилучший терапевтический эффект был получен в 3-й группе.

Лечение оказалось хорошо переносимым. Несмотря на частые эзофагиты в группе 3, 67 % больных закончили химиолучевую терапию и 75 % — консолидирующую XT.

Два исследования по III фазе показали преимущество одновременной химиолучевой терапии, что отразилось на выживаемости. Исследование Furuze продемонстрировало улучшение непосредственной эффективности и выживаемости у больных, получавших одновременное химиолучевое лечение (общий эффект — 84 против 66 %, р=0,0002; MB — 16,5 против 13,3 мес, р=0,03998).

Кроме того, были выше показатели 5-летней выживаемости. II фаза SWOG-9504 также показала преимущество совместной химиолучевой терапии в комбинации с консолидирующей химиотерапией. Однако проведение одновременной химиолучевой терапии может привести к усилению токсичности.

В некоторых исследованиях использовались «старые» (традиционные) режимы XT. Пока нет рандомизированных исследований по III фазе, в которых бы изучалась последовательность применения современных химиотерапевтических режимов.

В рамках I-II фазы определены некоторые комбинации, активные при НМРЛ, которые могут назначаться неоперабельным больным с III стадией. Широко изучался режим паклитаксел + карбоплатин в сочетании с ЛТ, демонстрируя общий эффект 50-79 % и MB — 14-26 мес при хорошей общей переносимости.

По мнению некоторых исследователей, назначение индукционной химиотерапии перед химиолучевой терапией может ухудшать переносимость последней, что может привести к ухудшению отдаленных результатов. Целесообразность проведения консолидирующей XT после химиолучевого лечения остается в настоящее время предметом изучения.

Таким образом, сочетанная химиолучевая терапия — стандартный метод лечения больных с неоперабельной III стадией НМРЛ, а также для больных с любой стадией, которые не могут быть оперированы по медицинским причинам. Лечение может меняться в зависимости от индивидуальных особенностей пациента.

Для ослабленных (PS>2) и пожилых полные дозы сочетанной химиолучевой терапии могут оказаться токсичными. Возможно, новые менее токсичные режимы, включая расщепленный курс лучевой терапии, могут стать приемлемыми для лечения этой категории больных. На сегодняшний день мало исследований, изучающих этот вопрос.

IV стадия немелкоклеточного рака легкого (М1)

Доказано, что использование системной паллиативной химиотерапии у больных с неоперабельной IIIВ и IV стадиями НМРЛ дает улучшение выживаемости по сравнению с оптимальной поддерживающей химиотерапией (симптоматическим лечением).

Мета-анализ показал, что применение цисплатинсодержащих режимов улучшает 1-летнюю выживаемость на 10 %. Кроме того, у 65 % больных, отмечено симптоматическое улучшение. Часто пациенты с распространенным опухолевым процессом имеют серьезные сопутствующие заболевания, ухудшающие их состояние, что осложняет проведение агрессивной XT. Появление в последние годы новых, более эффективных и хорошо переносимых препаратов расширяет контингент больных, подлежащих лекарственному лечению.

Выбор метода лечения основывается на анализе прогностических факторов. Наиболее важными являются общее состояние больного (Performance Status — PS), возраст и потеря веса. В многочисленных исследованиях было показано, что больные в хорошем общем состоянии имеют больше шансов достичь объективного ответа на химиотерапию и добиться лучшей выживаемости, а также меньшую вероятность развития серьезных осложнений.

По данным SWOG, 1 -летняя выживаемость пациентов с PS=0-1 составила 20 % по сравнению с 9 % для пациентов с PS=2-4. Ретроспективный анализ 5 клинических исследований ECOG (1960 больных) также подтвердил, что PS достоверно влияет на медиану выживаемости.

Следует также учитывать пол, локализацию и количество метастатических очагов, уровень гемоглобина и ЛДГ, число лейкоцитов. Что касается выбора препаратов, то в настоящее время предпочтение отдается платиносодержащим комбинациям, хотя в некоторых исследованиях показана сопоставимая эффективность неплатиновых и платиносодержащих режимов.

Мупьтицентровые рандомизированные исследования показали преимущество платиносодержащих режимов с включением новых препаратов, таких как паклитаксел, таксотер, гемзар, винорелбин, иринотекан, по сравнению со стандартной комбинацией этопозид + цисплатин.

Сравнение в проспективном рандомизированном исследовании 4 наиболее часто используемых в настоящее время режимов: цисплатин + паклитаксел, гемзар + цисплатин, таксотер + цисплатин, карбоплатин + паклитаксел — не выявило достоверных различий в эффективности и выживаемости.

В другом мультицентровом рандомизированном исследовании (ТАХ-326) сравнивались 3 режима: таксотер + цисплатин, таксотер + карбоплатин и винорелбин + цисплатин.

Выживаемость в группе больных, получавших комбинацию таксотер + цисплатин, оказалась достоверно выше, чем в группах, леченных навельбином и цисплатином. Качество жизни больных, получавших таксотерсодержащие режимы, также оценено как более высокое.

Химиотерапию у больных с распространенным НМРЛ следует начинать как можно раньше. Длительность ее зависит от результатов лечения и переносимости. Согласно практическим рекомендациям ASCO (1997 г.), для лечения неоперабельных больных НМРЛ не следует проводить более 8 курсов XT.

Больные в хорошем состоянии, обладающие первичной резистентностью к 1-й линии химиотерапии, могут достичь частичной регрессии при проведении 2-й линии. Большие шансы на успешное лечение имеют пациенты, у которых отмечалось объективное улучшение и длительный период до прогрессирования.

Перспективным направлением в лечении распространенного НМРЛ является изучение принципиально новых препаратов, воздействующих на молекулярные мишени (ингибиторы эпидермального фактора роста, антисенсы, ингибиторы ангиогенеза и др.).

В.A. Горбунова, А.Ф. Маренич, 3.П. Михина, О.В. Извекова
Похожие статьи
  • Классификация TNM рака легкого

    В настоящее время общепринята Международная классификация рака лёгкого по системе TNM (2002). Т — первичная опухоль: ТХ — недостаточно данных для оценки первичной опухоли, наличие которой доказано только на основании выявления клеток рака в мокроте или смыве из бронхов; рентгенологически и бро...

    Легкие - рак и опухоли
  • Периферический рак легкого

    Периферический рак лёгкого долгое время протекает без клинических симптомов и, как правило, распознаётся довольно поздно. Первые симптомы выявляют лишь тогда, когда опухоль начинает оказывать давление на рядом расположенные структуры и органы или прорастает их.

    Легкие - рак и опухоли
  • Повторные операции при раке легкого

    Повторные операции у больных, оперированных по поводу рака легкого III стадии, производятся либо при осложнениях, возникающих после первой операции, либо при метастазах и местном рецидиве заболевания. Всего выполнено 20 оперативных вмешательствъ. Летальных исходов не было.

    Легкие - рак и опухоли
показать еще
 
Категории