За последние 20 лет в результате внедрения комбинированных методов лечения, в частности комбинированной химиотерапии (XT), наблюдается улучшение результатов выживаемости с повышением 5-летней выживаемости с 5,2 % в 1972-1981 гг. до 12,2 % в 1982-1996 гг., медиана выживаемости за этот же период выросла с 11,8 до 18,8 мес (9th World Conference on Lung Cancer, Japan, Tokyo, 2000).
Таблица 10. Отдаленные результаты лечения МРЛ
| Исследовательский центр | Кол+во больных |
5+летняя выживаемость, % |
|
РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН (Москва) |
312 | 4,8 |
|
Национальный институт рака (США) |
252 | 5,6 |
|
Координационный комитет по исследованию рака (Великобритания): |
3681 | 3 |
| Локализованный процесс |
|
3,6 |
| Распространенный процесс |
|
1,1 |
|
Группа по изучению рака легкого (Дания): |
1714 | 3,5 |
| Локализованный процесс | 828 | 4,8 |
| Распространенный процесс | 886 | 2,3 |
Одним из основных методов лечения является XT с использованием комбинированных режимов. Хирургический метод применяется при ранней стадии процесса (локализованный процесс). Значение хирургического метода при ранних стадиях подтверждается изучением морфологического варианта злокачественности процесса и уточнением поражения лимфоузлов средостения.
Лучевая терапия также является обязательным компонентом лечения локализованного процесса. При полной регрессии (ПР) может использоваться профилактическое облучение головного мозга (ПОГМ).
Локализованный мелкоклеточный рак легкого
При I стадии заболевания применяют оперативное лечение, за которым следует XT или химиотерапии с облучением грудной клетки. Стандартным режимом XT, как и при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ), является режим:Цисплатин в/в 75-100 мг/м2 1 р/сут в 1-й день на фоне гипергидратации и антиэметиков
+
Этопозид в/в капельно 80-100 мг/м2 1 р/сут в 1, 2 и 34хдни
Каждые 3 нед.
При локализованном процессе он применяется в комбинации с лучевой терапией в суммарной дозе 40-45 Гр, которая должна быть проведена во время 1-го или 2-го цикла.
У подобных больных и больных с полной ремиссией после химиотерапии зарубежные авторы используют ПОГМ. Больные с мелкоклеточным раке легкого (MPЛ) должны подвергаться тщательному, иногда инвазивному обследованию для уточнения стадии болезни. Результаты хирургического лечения локализованного МРЛ позволяют добиться неплохих результатов 2-летней выживаемости.
При локализованном МРЛ II стадии хирургия приводит к удовлетворительному локальному контролю после индукционной XT с лучевой терапией. Наличие N2 в целом является противопоказанием к хирургическому лечению.
Однако при локализованном мелкоклеточном раке легкого с IIIА-стадией ПР после циторедуктивной XT возможно включение в план лечения операции и затем химиотерапии и лучевой терапии (ЛТ). Наилучшим прогностическим фактором является отсутствие резидуальной опухоли в удаленном препарате.
По данным Shepherd F.A. (2002), 5-летняя выживаемость всех оперированных больных составляет 25-35 %:
• подвергаются операции (из всех больных МРЛ) — 5%;
• подвергаются операции после индукционной XT при МРЛ — 75%:
— из них радикально оперируются — 8-100 % (в среднем 50 %);
— из них гистологическая полная регрессия — 0-37 %;
• 5-летняя выживаемость у всех оперированных больных — 25-35 %:
— 5-летняя выживаемость при I стадии мелкоклеточныго рака легкого — >50%;
— 5-летняя выживаемость после XT и ЛТ — 20-25%.
Подобные же результаты получены посредством альтернирующих режимов ЕС и CAV+ЛТ в дозе 45 Гр.
Следующие режимы химиотерапии могут быть использованы при МРЛ:
| Режимы лечения | ЛС (в/в, капельно), мг/м2 | Интервал, нед |
| ЕР | Цисплатин 80 в 1-й день + этопозид 120 в 1,2, 3-й дни | 3 |
| CAE | Циклофосфамид 1000 в 1-й день + доксорубицин 45 в 1-й день + этопозид 100 в 1, 2, 3-й или 1, 3, 5-й дни | 3 |
| CAV | Циклофосфамид 1000 в 1-й день + доксорубицин 50 в 1-й день + винкоистин 1.4 в 1-й день | 3 |
| VICE | Винкристин 1,4 в 1-й день + ифосфамид 5000 в 1-й день + карбоплатин 300 в 1-й день + этопозид 180 в 1-й и 2-й дни | 3 |
| CDE | Циклофосфамид 1000 в 1-й день + доксорубицин 45 в 1-й день + этопозил 100 в 1.3. 5-й день | 3 |
| CAM | Циклофосфамид 1000-1500 в 1-й день + доксорубицин 60 в 1-й день + метотоексагт 30 в 1-й день | 3 |
| AVP | Нимустин 3-2 мг/кг в 1 -й день + этопозид 100 в 4, 5, 6-й дни + цисплатин 40 вo 2-й. 8-й дни | 4-6 |
| ТЕР | Паклитаксел 175 в 1-й день + этопозид 100 в 1, 2, 3-й дни + цисплатин 75 в 1-й день | 3-4 |
Использование интенсивных режимов XT с повышением доз, входящих в схемы лекарственных средств (ЛС), как правило, ведет к улучшению непосредственных результатов лечения. Однако даже при такой чувствительной к XT опухоли, каким является МРЛ, не доказано преимущество высокодозных режимов.
Оптимальная продолжительность химиотерапии для больных с локализованным мелкоклеточным раке легкого до конца не уточнена, однако при увеличении продолжительности лечения с 3 до 6 месяцев улучшения выживаемости не отмечено.
Риск развития метастазов в ЦНС может быть снижен более чем на 50 % облучением ЦНС в дозе 24 Гр.
При использовании химиолучевого лечения предпочтителен режим гиперфракционирования:
| Химиотерапия | ЕРх4 | — |
| Лучевая терапия | 45 Гр | — |
| Режим облучения | 1 р/день | 2 р/день |
| Выживаемость: | 18 | 32 |
| Медиана, мес 2- | 41 | 47 |
| годичная, % 5- | 16 | 26 |
| летняя, % |
|
|
| Эзофагиты, % | 12 | 27 |
Распространенный мелкоклеточный рак легкого
При распространенном МРЛ медиана выживаемости составляет 6-12 мес, 5-летняя выживаемость — 2,3 %. Комбинированная химиотерапия в сочетании с лучевой терапией не улучшает выживаемость в сравнении с одной химиотерапией. Однако лучевая терапия имеет важное значение в паллиативном лечении симптомов как первичной опухоли, так и метастазов, особенно в головной мозг, мозговые оболочки, кости.Мета-анализ 7 рандомизированных исследований показал значимость облучения ЦНС у больных с ПР — сообщается об уменьшении рецидивов в ЦНС, улучшении безрецидивной и общей выживаемости: 3-летняя выживаемость повысилась с 15 до 21 %.
Следующие режимы комбинированной XT дают сходную выживаемость:
• CAV (циклофосфамид + доксорубицин + винкристин);
• CAE (циклофосфамид + доксорубицин + этопозид);
• ЕР (этопозид + цисплатин);
• ЕС (этопозид + карбоплатин);
• САМ (циклофосфамид + доксорубицин + етотрексат);
• ICE (ифосфамид + карбоплатин + этопозид);
• CEV (циклофосфамид + этопозид + винкристин);
• PET (цисплатин + этопозид + паклитаксел);
• CAEV (циклофосфамид + доксорубицин + этопозид + винкристин).
Наибольшей эффективностью (64,7 %) в отношении различных висцеральных метастазов обладает режим с нимустином — AVP, который оказался более эффективным в отношении метастазов в ЦНС по сравнению с другими схемами.
При метастазах в головной мозг используют лучевую терапию, XT, а также химиолучевое лечение:
| Режимы лечения | Лучевая терапия | Химиотерапия | Химиолучевая терапия | Всего |
| Кол-во больных | 20 | 39 | 27 | 86 |
| Полная ремиссия, % | 50 | 28,2 | 48,2 | 39,5 |
| Частота рецидивов, % | 40 | 23,1 | 29,6 | 29,1 |
| ОЭ,% | 90 | 51,3 | 77,8 | 69,9 |
Особый интерес представляет применение новых ЛС у ранее не леченных больных распространенным МРЛ (табл. 11).
Таблица 11. Эффективность новых ЛС у ранее не леченных больных распространенным мелкоклеточным раке легкого
| ЛС | Кол+во больных (оценено) | MB, мес | Эффект, % |
| Амрубицин | 35 (33) | 11 | 79 |
| Иринотекан | 8 (8) | NR | 50 |
| Иринотекан | 16 (15) | 6,8 | 47 |
| Паклитаксел | 43 (37) | 6,6 | 413 |
| Топотекан | 48 (48) | 9 | 39 |
| Паклитаксел | 36 (32) | 99 | 345 |
| Винорелбин | 30 (27) | NR | 27 |
| Гемцитабин | 29 (26) | 12 | 27 |
| Доцетаксел | 47 (43) | 9 | 23 |
Новые ЛС изучаются также в режимах комбинированной химиотерапии.
Они включают 2- и 3-компонентные режимы лечения, а также комбинации с лучевой терапией:
| Режимы лечения | ЛС (в/в, капельно), мг/м2 | Интервал, нед | Эффект |
|
|
Доцетаксел 100 1 ч |
|
23% ЧР |
|
|
Паклитаксел 250 24 ч + G-CSF |
|
53% ОЭ |
| ТС | Паклитаксел 175 в 1-й день + карбоплатин 400 в 1-й день | 3-4 |
|
| TP | Доцетаксел 75 в 1-й день + цисплатин 75 в 1-й день | 3-4 |
|
| TG | Паклитаксел 175 в 1-й день + гемцитабин 1000 в 1, 8, 15-й дни | 4 |
|
| ТЕР | Паклитаксел 175 3 ч + цисплатин 80 + этопозид 80 в/в в 1-й день, 160 внутрь во 2-3-й дни + G-CSF |
|
83 % ОЭ 22 % полной регрессии |
| ТЕР | Паклитаксел 135 в 1-й день + цисплатин 75 в 1-й день + этопозид 80 в 1-3-й дни |
|
90 % ОЭ MB — 47 нед |
| GEP | Гемцитабин 800 в 1-й, 8-й дни + этопозид 50 в 1-5-й дни + цисплатин 75 в 1-й день |
|
54 % ОЭ 75 % — нелеченые больные |
| IP |
Иринотекан 60 в 1, 8, 15-й дни + цисплатин 50 в 1-й день + лучевая терапия 4 нед |
|
83 % ОЭ, 30 % ПР, MB 14,3 мес — ЛП 86 % ОЭ, 29 % ПР, MB 13 мес — РП |
| CN |
Карбоплатин 300 + Винорелбин 25 в 1-й, 8-й дни х 6 циклов |
|
74 % ОЭ MB — 9 мес |
Отдельные итоги сравнения эффективности режимов:
• при сравнимой эффективности режимов ЕР и ТЕР (MB соответственно 9,84 мес и 10,33 мес) токсичность 2-го режима была выше;
• изучение режима TP в качестве 1-й линии XT распространенного МРЛ у ранее не леченных больных показало ее эффективность у 59 % больных;
• получены данные исследования JCOG-9511 (Япония) о преимуществах режима IP по сравнению со стандартной схемой ЕР: MB соответственно 9,4 и 12,8; ОЭ соответственно 83 и 68 %.
С целью уточнения результатов в настоящее время проводятся дополнительные исследования. В терапии МРЛ, так же как и при НМРЛ, исследуются все новые направления лекарственного лечения, имеющие одну основную тенденцию — от неспецифических антипролиферативных лекарств к целевой или именуемой иностранными авторами «таргетной» (targeted) терапии, направленной на определенные гены, рецепторы, белки и т.д.
В.A. Горбунова, А.Ф. Маренич, 3.П. Михина, О.В. Извекова
Опубликовал Константин Моканов
