Раздел медицины:
Офтальмология

Кортикостероидная терапия в лечении увеитов

5411 0
В 1936-1937 годах группой ученых (Kendall, Reichstein, Wintersteiner) сначала был выделен кортизон, а затем - гидрокортизон из надпочечников.

В 1946 году Sarett сообщил о синтезе кортизона. В 1948 году Hench впервые использовал кортизон для лечения больных ревматоидным артритом.

В 1955 году Herzog осуществил синтез преднизона и преднизолона.

Секреция глюкокортикоидов осуществляется надпочечниками, которые секретируют два гормона со свойствами глюкокортикоидов: кортизол (гидрокортизон) и кортикостерон. Оба вещества также обладают минералкортикоидной активностью, причем у кортизола она слабее, чем у кортикостерона. Секреция кортизола в норме составляет 10-30 мг в день, а кортикостерона - 1-4 мг в день. При стрессовой ситуации (травма, инфекция, операция и т. д.) выделение кортизола может достигать 250 мг в день.

Секреция кортизола подчиняется циркадному ритму и составляет 8-12 эпизодов в день, с максимумом в ранние утренние часы и минимумом - в вечернее и ночное время. Концентрация кортизола в плазме крови в норме составляет 140-500 нмоль/л (5-18 мкг/100 мл) между 7 и 9 ч утра; в полночь - 1/5-1/10 часть утренней.

Указанный циркадный ритм следует учитывать при проведении терапии кортикостероидами. Этот ритм относительно стабильный и меняется, примерно, через 2 недели, при перемене режима сна (ночная смена, перемещение в другой часовой пояс).

Общий механизм, охватывающий все стороны действия глюкокортикоидов неизвестен.

Можно выделить следующие эффекты кортикостероидов:

1. Вызывают быстрое уменьшение числа лимфоцитов и эозинофилов, но при этом увеличивается количество нейтрофильных лейкоцитов, тромбоцитов и полиглобулия.
2. Оказывают влияние на иммунные реакции: вызывают лимфоцитолиз, ускоряют катаболизм иммуноглобулинов, уменьшают синтез интерферона, подавляют выработку антител (только высокие дозы стероидов).
3. Защищают клетки от разрушения веществами, образующимися в результате реакций антиген - антитело (анафилотоксин, гистамин, серотонин, кинины и др.).
4. Стабилизируют мембраны лизосом, что ведет к подавлению высвобождения лизосомальных ферментов, повреждающих клетки. Этим в значительной степени объясняется противовоспалительное и антитоксическое действие.
5. Снижают проницаемость капиллярного эндотелия, улучшают микроциркуляцию.
6. Тормозят миграцию лейкоцитов и фагоцитов, что проявляется уменьшением экссудации.
7. Ингибируют синтез простагландинов на ранней стадии.
8. Блокируют пролиферацию.
9. Стимулируют глюконеогенез из белков и подавляют утилизацию глюкозы в периферических тканях (повышение сахара в крови).
10. Приводят к катаболизму белка с отрицательным азотистым балансом.
11. Липолитическое действие в области конечностей, с одновременным липогенезом в области туловища.
12. Действуют на обмен кальция (уменьшается всасывание кальция и усиливается его выделение, в результате блокирования активности витамина D).

Тактика лечения глюкокортикоидами

Глюкокортикоиды в терапии различных заболеваний применяются около 50 лет. За этот период накоплен огромный опыт относительно лечебного действия, побочных эффектов, показаний и противопоказаний, а также способов применения этих препаратов.

Кортикостероидная терапия подразделяется на системную и местную.

Системная терапия

Для системной терапии предпочтительнее использовать препараты с низкой минералкортикоидной активностью. Стандартным препаратом является преднизолон, но в практической деятельности применяют разные кортикостероидные средства.

Различия в активности препаратов обычно связаны с периодом полураспада и продолжительностью биологического действия. Имеется 3 группы препаратов: с коротким, средним и длительным периодом полураспада (табл. 4). Инактивация синтетических кортикоидов в печени происходит медленнее по сравнению с кортизолом, поэтому увеличивается период их биологического действия.

Для циркадной терапии препараты с длительным периодом полураспада не применяются.

Для биологической активности большое значение имеет также связывание гормона с транспортными белками. Синтетические кортикостероиды, за исключением преднизолона, связываются преимущественно с альбумином (около 60%), а около 40% циркулируют в свободном виде.

При дефиците альбумина и лечении высокими дозами глюкокортикостероидов (ГК) может повышаться свободная, биологически активная часть ГК, что способствует развитию побочных эффектов. Лекарственные средства, например индометацин, вытесняют связанные кортикоиды из белков и усиливают их действие. Фармакодинамическая терапия проводится дозами глюкокортикостероидов, часто намного превосходящими обычную потребность организма в гормонах, а эффекты значительно отличаются от физиологического действия гормонов.

Таблица 4. Длительность действия принимаемых внутрь кортикоидов (по G. Кnаppе, 1988)
yveiti45.jpg
Следует помнить, что лечение кортикостероидами всегда неспецифично, никогда не бывает этиологическим и не излечивает заболевания. Назначая кортикостероидную терапию, необходимо обязательно сопоставлять лечебное и возможное побочное действие препарата.

Глюкокортикоиды ослабляют действие антидиабетических и противогипертонических препаратов, антикоагулянтов, наркотиков, алкоголя, циклофосфамида, прививок, туберкулиновой пробы.

Глюкокортикоиды усиливают действие бронхолитиков, различных цитостатиков и иммуносупрессоров, индометацина, противогипотонических средств, а также - токсические эффекты сердечных гликозидов (из-за гипокалиемии).

Действие глюкокортикоидов ослабляют барбитураты, хлоралгидрат, рифампицин, витамин А, антигистаминные препараты, а усиливают - эстрогены, индометацин.

Таблица 5. Суточные дозы в пересчете на преднизолон (по G. Кnарре, 1988)
yveiti46.jpg
Наиболее распространенный способ введения глюкокортикоидов - пероральный. Специальные, водорастворимые препараты можно вводить внутривенно, а депо-препараты - внутримышечно.

Можно выделить три вида глюкокортикоидной терапии: интенсивную (однократно или в течение нескольких дней вводят обычно очень высокие дозы), лимитированную (в течение нескольких недель или месяцев используют средние дозы), длительную (применение низких доз в течение месяцев, лет или пожизненно) (табл. 5).

Начиная лечение кортикостероидными препаратами, необходимо помнить основной принцип кортикостероидной терапии, который заключается в достижении максимального эффекта при минимальных дозах. Тем не менее, следует учитывать, что лечение необоснованно низкими дозами увеличивает его сроки и вероятность побочных эффектов.

Критериями для установления доз и длительности лечения являются характер, выраженность и динамика патологического процесса.

Глюкокортикоидная терапия имеет два варианта: непрерывный и прерывистый.

Непрерывное лечение представляет собой постоянное введение кортикостероидов, состоит из перорального и внутримышечного введения препаратов.

До недавнего времени непрерывная пероральньная терапия была основной. При этой разновидности глюкокортикоидной терапии суточная доза делится на несколько приемов, в результате чего терапевтический уровень препарата поддерживается в крови постоянно. Эта тактика лечения дает наибольшее количество осложнений.

Разновидностью непрерывной терапии можно считать внутримышечное введение пролонгированных кортикостероидов. Так, мы для лечения больных с увеитами использовали кеналог, который назначали внутримышечно по следующей схеме: 80 мг 1 раз в 5-10 дней № 2, затем доза уменьшается до 40 мг и вводится также 1 раз в 5-10 дней № 2. При купировании процесса, мы переходили на поддерживающие дозы 40 мг, которые обычно вводили 1 раз в 12-14 дней в течение 2 месяцев. При необходимости начальная доза может быть увеличена до 100-120 мг.

Назначая длительную непрерывную терапию, надо быть полностью уверенным, что только она даст желаемый клинический эффект.

Прерывистое введение стероидов имеет две разновидности: 1) альтернирующая терапия (48-часовую дозу назначают одномоментно, утром, через день); 2) интермиттирующая терапия (препарат применяется 3-4 дня, затем перерыв 3-4 дня). Наименее выражены побочные эффекты при альтернирующей терапии.

Пульс-терапию можно отнести к разновидности прерывистой терапии. Ее сущность заключается во внутривенном введении высоких и сверхвысоких доз метилпреднизолона или его аналогов. Большинство авторов отмечают хорошую переносимость, простоту выполнения и относительную безопасность метода. Следует отметить, что достоинством пульс-терапии также является возможность ее прекращения сразу после купирования увеита, при этом, как правило, синдрома отмены не возникает.

Впервые этот метод лечения был применен J.E. Woods et al. (1973) для предотвращения синдрома отторжения трансплантата при пересадке почек.

В офтальмологии пульс-терапию кортикостероидами впервые использовал Wakefield D. (1985) для лечения больных с тяжелыми рецидивирующими передними увеитами. Л. А. Кацнельсон, Н. А. Ермакова (1989) назначали пульс-терапию больным с периферическими увеитами, а В. Э. Танковский (1991) - больным с рецидивирующими генерализованными увеитами. Spoor Т. С. et al. (1988) сообщили об эффективности лечения нейропатии зрительного нерва неизвестной этиологии внутривенным введением метилпреднизолона в мегадозах. Fagien S. et al. (1989) включили метод пульс-терапии в комплексное лечение пациентов с выраженной дистиреоидной оптической нейропатией.

По D. Wakefield (1985) схема пульс-терапии предполагает введение 1000 мг метилпреднизолона внутривенно 3 раза, в течение первых 7 дней. Затем препарат вводили ежедневно: в течение первых 3 недель в дозе 500 мг, а на протяжении последующих 2 недель - в дозе 250 мг, а затем в поддерживающей дозе 125 мг. Лечение продолжалось от 4 недель до 38 мес. Побочных эффектов отмечено не было. Spoor Т. С. et al. (1988) вводили метилпреднизолон в дозе 250-500 мг каждые 6 часов в течение 5 дней, а Fagien S. et al. (1989) - 1 г/день в течение 3 последовательных дней.


Некоторые авторы ограничиваются внутривенным введением 1000 мг метилпреднизолона 1 раз в месяц, в течение шести месяцев, но чаще назначают по 1 инъекции в день в течение 5-7 дней.

В настоящее время мы, для лечения больных с тяжелыми рецидивирующими увеитами, используем следующую схему: метилпреднизолон в дозе 250-500 мг вводится внутривенно капельно 3 раза в неделю через день, затем доза снижается до 125-250 мг и вводится также 3 раза в неделю, а затем - 2 раза в неделю.

Для проведения прерывистой внутривенной терапии нами также использовался дексаметазон, который назначался по 32-40 мг в день внутривенно капельно либо через день, либо - через 2 дня на 3-й, обычно, препарат вводился 3 раза, затем его доза уменьшалась до 16-20 мг и лечение продолжалось по той же схеме.

После купирования воспалительного процесса мы переходили к лечению поддерживающими дозами кортикостероидов, которые назначались внутрь или внутримышечно.

В качестве растворителя метилпреднизолона и дексаметазона использовался изотонический раствор хлорида натрия в объеме 100-500 мл, реополиглюкин или гемодез в объеме 200 мл. Необходимо учитывать, что такие препараты как реополиглюкин, способны повышать артериальное давление, особенно у лиц, склонных к гипертензии. Чтобы избежать этого осложнения, мы во время процедуры пациентам вводили внутривенно лазикс.

После применения высоких доз метилпреднизолона выявляется значительная периферическая лимфоцитопения, подавление бласттрансформации лимфоцитов и угнетение их активности, максимально выраженные через 4 часа после введения лекарства, с сохранением супрессии лимфоцитов в течение последующих 24 часов. Эффект от введения различных доз существенно не отличался, хотя при использовании 1000 мг был более продолжительным, чем при введении меньших доз.

При проведении пульс-терапии побочные эффекты наблюдаются редко. Для уменьшения возможных осложнений, перед началом терапии высокими дозами кортикостероидов, пациента необходимо обследовать для исключения синуситов, новообразований, неврологических поражений, дисбаланса электролитов, дисфункции почек или диабета. При вовлечении в процесс зрительного нерва показано исследование цереброспинальной жидкости (для исключения субклинической нейроинфекции).

При прерывистом введении стероидов меньше тормозится эндогенная продукция адренокортикотропного гормона (АКТГ) и значительно снижается угроза атрофии коры надпочечников, а также слабее выражены и другие побочные эффекты, например, синдром Кушинга или задержка роста у детей, по сравнению с непрерывной кортикостероидной терапией.

Таким образом, если позволяет клиническое состояние пациента, следует предпочесть прерывистое введение глюкокортикоидов как более безопасное, но его нельзя использовать в том случае, когда в «бесстероидные интервалы» обостряется патологический процесс.

Рекомендуя прием кортикостероидов, нельзя не учитывать физиологический суточный ритм секреции гормонов. Введение глюкокортикоидов утром, во время максимальной секреции эндогенных стероидов, оказывает меньший тормозящий эффект на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Практически суточную дозу препарата больной должен принять между 6 и 8 ч с первым завтраком.

Глюкокортикоиды с пролонгированным действием (дексаметазон, бетаметазон) для циркадной терапии непригодны!

Оптимальной методикой отмены длительной кортикоидной терапии считают постепенное снижение дозы гормонов на 2,5-5 мг каждые 5-10 дней. При этом создаются условия для восстановления нормальной функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, к тому же предупреждается рецидив заболевания и синдром отмены гормонов.

Вопрос назначения АКТГ для нормализации гипофизарно-надпочечниковой системы остается открытым. Ряд специалистов считают введение адренокортикотропного гормона или его аналогов бесполезным, так как экзогенный АКТГ стимулирует надпочечники, но не вышележащие структуры.

Следует учитывать, что понижение уровня кортизола в крови является самым эффективным стимулом для синтеза и выделения эндогенного адренокортикотропного гормона. Исключением может быть ситуация, когда после интенсивной терапии стероидами, понизилась реактивность атрофированных надпочечников при еще сохранившейся достаточной секреции эндогенного АКТГ.

Местная кортикостероидная терапия

Местная терапия позволяет создать особенно высокую концентрацию действующего вещества в патологическом очаге и одновременно уменьшить опасность побочных эффектов.

Лечение в виде местных инъекций и инсталляций широко используется при лечении больных увеитами (табл. 6). Наиболее распространенным препаратом является дексаметазон. Также хорошо зарекомендовал себя и триамцинолон ацетонид (Кеналог), который обладает пролонгированным действием, поэтому может вводиться пара- или ретробульбарно один раз в 7-14 дней. В последнее время начал использоваться новый препарат дипроспан, который состоит из бетаметазона динатрия фосфата и дипропионата. Первый компонент обеспечивает быстроту наступления эффекта, а второй - пролонгацию действия.

Таблица 6. Способы введения кортикостероидов в глаз
yveiti47.jpg
Преднизон и кортизон не подходят для местной терапии, так как оказывают действие только после метаболических превращений.

При массивном воспалительном процессе, сопровождающемся выраженной экссудативной реакцией, местное применение кортикостероидов целесообразно сочетать с их системным введением.

При местной терапии системные побочные эффекты нельзя полностью устранить, так как препарат, всасываясь в месте введения, может затем распространяться по всему организму. Выраженность побочного действия лекарственного вещества зависит от его вида, активности, используемого наполнителя, концентрации в нем стероида и длительности лечения.

Осложнения кортикостероидной терапии

При использовании кортикостероидов осложнения следует разделить на глазные и внеглазные.

К глазным относятся: локальная внутрисосудистая коагуляция, глаукома, катаракта.

Локальная интраваскулярная коагуляция встречается при длительном применении стероидов и приводит преимущественно к первичному или вторичному ишемическому некрозу роговой оболочки. Это осложнение может быть значительно ослаблено при субконъюнктивальном введении гепарина.

Кортикостероидная глаукома является установленным синдромом, возникающим как в здоровых, так и в больных глазах. Чаще она развивается в ответ на длительную локальную кортикостероидную терапию. В этих случаях необходимо назначить ингибиторы карбоангидразы и снизить дозу кортикостероидов, вплоть до их полной отмены, если внутриглазное давление не нормализуется.

Кортикостероидная катаракта также относится к осложнениям терапии. По данным литературы, имеет место усиление катарактогенеза после длительного лечения кортикостероидами. Однако, по наблюдениям S. Aronson и J. Н. Elliott (1972), у всех больных до введения кортикостероидов имелись начальные проявления катаракты.

К внеглазным осложнениям относятся: кушингоидный хабитус с ожирением туловища, увеличение массы тела, атрофия кожи, гирсутизм, сосудисто-геморрагический диатез, остеопороз, отеки, гипертония, задержка натрия, выведение калия и кальция, понижение толерантности к глюкозе или сахарный диабет, нарушения сексуальной функции и менструаций, миопатия, задержка роста у детей, лейкоцитоз, эозинопения, лимфопения, гиперлипопротеинемия, торможение секреции адренокортикотропного гормона, функциональная недостаточность коры надпочечников или их атрофия, снижение резистентности к инфекции (обострение туберкулеза или иного инфекционного заболевания в результате ослабления иммунологических реакций), замедление пролиферативных процессов, повышение аппетита, эйфория, беспокойство, психозы, склонность к тромбозам, пептическая язва, асептические некрозы кости (бедренной, головки плеча).

Назначая кортикостероиды, следует постараться уменьшить их побочные эффекты следующими мероприятиями: проведением циркадной или альтернирующей терапии; использованием низкокалорийной, богатой белком, кальцием (молочные продукты), калием (фрукты и овощи) и бедной натрием диеты; контролем за массой тела, за артериальным давлением и за сопутствующей инфекцией; исследованием концентрации сахара в крови.

При инфекции назначаются антибиотики, для профилактики остеопороза - анаболические стероиды, кальций. При появлении жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта проводится гастроскопическое исследование, и назначаются антацидные препараты.

Абсолютных противопоказаний к терапии глюкокортикоидами нет, если ожидаемая польза от лечения превосходит повышенный риск осложнений.

Относительными противопоказаниями служат состояния, которые могут усугубиться при проявлении побочных эффектов кортикостероидной терапии.

При определении показаний следует учитывать анамнез, включая сведения о: туберкулезе, пиелонефрите, сахарном диабете, артериальной гипертонии, склонности к тромбозам, остеопорозе, пептической язве, психических заболеваниях, глаукоме, беременности. Если выявляется что-либо из перечисленного, то, по возможности, желательно воздержаться от проведения терапии глюкокортикоидами.

Перед назначением кортикостероидной терапии, как правило, выявляют и исключают очаги хронической инфекции, определяют уровень сахара в крови, проводят рентгенографию грудной клетки, электрокардиографию, общий анализ мочи. При необходимости обследование дополняется определением толерантности к глюкозе, флоры мочи, инструментальным исследованием желудочно-кишечного тракта, компьютерной томографией черепа и др..

Л.А. Кацнельсон, В.Э. Танковский
Похожие статьи
показать еще
 
Категории