Раздел медицины:
Торакальная хирургия

Вазомоторная периферическая реакция при локальном охлаждении дыхательных путей

797 0
Следует отметить, что нарушения в регуляции сосудистого тонуса затрагивают не только уровень крупных магистральных сосудов большого круга кровообращения.

Нами была изучена местная реакция периферических сосудов ветвей аа. digitales palmares propriae (пальцевых артерий) в ответ на провокацию дыхательных путей холодным воздухом.

Как оказалось, воздействие прямого термического стимула на бронхи приводит к локальным изменениям объемного кровотока пальцевых артерий и терморегуляции, существенным образом различающимся у здоровых лиц и больных хроническими обструктивными заболеваниями легких.

Если механизмы терморегуляции здорового человека, а с ними и кожное кровообращение, как важный элемент системной сосудистой реакций, при общем (экологическом) и локальном охлаждении кожи исследованы достаточно хорошо, то обратный процесс, характер периферических изменений при прямом ингаляционном воздействии холода на дыхательные пути нуждается в описании.

Оценивая амплитуду пульсовой волны (АПВ) как интегральный показатель, характеризующий объемный кровоток и тонус сосуда, мы обнаружили уменьшение ее уровня в процессе бронхопровокации. В группе здоровых прослеживалась определенная фазность в реакции пальцевой артерии (рис. 28) на холодовую нагрузку.

gipdp_28.jpg
Рис. 28. Динамика изменений амплитуды пульсовой волны во время пробы изокапнической гипервентиляции холодным воздухом у здоровых лиц (в % от исходной величины).

К 3-й минуте гипервентиляции холодным воздухом наблюдалось максимальное снижение АПВ, связанное с уменьшением объемного кровотока в результате наступавшей вазоконстрикции с последующей кратковременной вазодилатацией, о чем свидетельствовал прирост амплитуды выше исходного уровня сразу после прекращения провокации, и дополнительное ее падение на 5-й минуте восстановительного периода, обозначавшее повторный спазм сосуда.

Выявленная закономерность в колебании кожного кровотока напоминает таковую при местном холодовом воздействии, где также был отмечен фазный характер реакции (D.L. Kellogg, 2006). Это имеет важное физиологическое значение и связано с уменьшением риска холодового периферического повреждения.

Если при нормотермических условиях кожный кровоток составляет в среднем 5% сердечной мощности, то при холодовом стрессе, в период максимальной вазоконстрикции, абсолютное количество крови в коже может снизиться до минимального уровня, почти до нуля.

В гладких, т.е. лишенных волос областях кожи, к которым относятся ладони, стопы ног и губы, кожные артериолы иннервированы исключительно норадренергическими симпатическими сосудосуживающими нервами, в то время как кожа головы, туловища и конечностей получает иннервацию через норадренергические сосудосуживающие и холинергические активные сосудорасширяющие нервы.

Терморегуляторные рефлексы

Все терморегуляторные рефлексы в этих областях опосредованы изменениями в регуляции сосудистого тонуса и местным влиянием температуры на кожу. Во время периодов гипотермии падение внутренней и накожной температуры приводит к рефлекторному увеличению активности симпатических вазоконстрикторных нервных окончаний, чтобы уменьшить кровоток в коже с целью поддержания температуры тела.

Следует подчеркнуть, что независимый от неврального контроля кровоток в гладкой коже способен создать защитную зону путем колебаний кровяного давления, демонстрируя высокую степень динамической саморегуляции, в негладкой коже эта способность уменьшается (T.E. Wilson et al., 2005).

Симпатические нервные волокна высвобождают норэпинефрин и/или сопряженные с ним нейромедиаторы, воздействуя на гладкомышечные рецепторы артериол, артериовенозных анастомозов, венозных синусов, что влечет за собой вазоконстрикцию, тогда как парасимпатические нервы добиваются вазодилатации, активизируя венозные синусы путем выброса преимущественно ацетилхолина.

В дополнение к классическим нейромедиаторам автономные нервы высвобождают и нейропептиды - такие как нейропептид Y (NPY), галанин, кальцитонин-генсвязанный пептид (CGRP), вазоактивный интестинальный пептид (VIP). Наряду со способностью вазоактивного интестинального пептида стимулировать аденилатциклазную активность в сосудистых и железистых клетках, предполагается его важная роль в регуляции кровотока в пределах автономной нервной системы кожи (N. Charkoudian, 2010).

Эффективный теплообмен в коже управляется посредством терминальных капиллярных петель, которые регулируются сосудистым сбросом через артериовенозные анастомозы. Мелкие артерии, артериолы, как и артериовенозные анастомозы, богато снабжены норадренергическими нервами.

Контроль кровотока кожи поддерживается двумя ветвями симпатической нервной системы - сосудосуживающей и активной сосудорасширяющей системой неизвестного нейромедиатора. Последняя, являясь холинергической, вовлечена в котрансмиссию, предположительно, с вазоинтестинальным пептидом (L.A. Bennett et al., 2003), в первой основным трансмиттером служит норадреналин, также сопряженный с одним или более котрансмиттеров.

Наиболее изучены симпатические котрансмиттеры, включая аденозинтрифосфаты (АТФ) (G. Burnstock, 2009) и NPY (D.P.Stephens et al., 2001, 2004), которые, наряду с норадреналином, являются главными медиаторами рефлекторной кожной вазоконстрикторной реакции при гипотермии.

Ранее обнаружено, что комбинация антагониста рецептора NPY1 в сочетании с а- и в-рецепторной блокадой может аннулировать холодовой спазм сосудов (D.P. Stephens et al., 2001), при этом в меньшей степени остаются заинтересованными рецепторы NPY2 (D.Q. Chu et al., 2003). Кроме того, предполагается, что NPY в дальнейшем вносит существенный вклад в несимпатический механизм рефлекторной вазоконстрикции.

Однако участие NPY в ответ на локальное охлаждение более тонкое по сравнению с его явной ролью в рефлекторной реакции организма при общем холодовом воздействии (J.M. Johnson et al., 2005).

Попутно необходимо подчеркнуть, что котрансмиссия имеет более важное значение у молодых людей, в процессе старения ее роль ослабевает (S.M. Frank et al., 2000; C.S. Thompson, W.L. Kenney, 2004).

Местное охлаждение стимулирует чувствительные к холоду афферентные нейроны, которые передают тепловую информацию в центр, а также действуют на симпатические сосудосуживающие нервы локально, стимулируя высвобождение норадреналина и через постсинаптические а-рецепторы инициируя первоначальную вазоконстрикцию (рис. 29).

gipdp_29.jpg
Рис. 29. Локальная холодовая реакция (А) и механизм вазоконстрикции в коже (Б) (по D.L. Kellogg, 2006).

Эта вазоконстрикция маскирует неневральную вазодилататорную реакцию, которая присутствует после интенсивного охлаждения (J.M. Johnson et al., 2005; D.L. Kellogg, 2006), затем замещаясь неневральной вазоконстрикцией (J.M. Johnson, D.L. Kellogg, 2010).

Механизмы для неневральной вазодилататорной и вазоконстрикторной компонентов реакции при прямом охлаждении неизвестны. Предположительно, первая может быть связана с раскрытием артериовенозных анастомозов вследствие паралича гладкомышечных клеток (T.K. Bergersen et al., 1999).

Как показали исследования, вазодилатация не является ни адренергической, ни NO-зависимой (G.J. Hodges et al., 2006; F. Yamazaki et al., 2006), не вызвана субстанцией P или ген-связанным пептидом кальцитонина (J.M. Johnson et al., 2005) и не имеет отношения к простагландину, так как аспирин не оказывает на нее значимого влияния (G.E. Alvarez et al., 2006).

Поскольку реакция в большей степени переходная и зависит от скорости охлаждения, предполагалось истощение субстанции, но не биофизический эффект от воздействия более низкой температуры (F. Yamazaki et al., 2006). Оно может быть вызвано в интактной нервной ткани при достаточной скорости и степени охлаждения (P.E. Pergola et al., 1993).

Под этим подразумеваются чувствительные нервные окончания, вероятнее всего, происходящие из холодовых рецепторов, которым свойственно ингибирование сосудорасширяющей реакции на охлаждение.

Скорее всего передача сигнала от периферии происходит через капсаицин-чувствительные нервные волокна, которые посылают импульсы через многосинаптические пути к преоптическую/переднюю области гипоталамуса.

Неизвестно происхождение этого сосудорасширяющего феномена - из сосудистой гладкой мышцы, из эндотелия либо из пределов окружающей ткани. Впоследствии он замещается чистой вазоконстрикцией.

Ингибирование симпатической адренергической функции значительно уменьшает долговременную кожную сосудосуживающую реакцию при прямом локальном охлаждении, что все же подчеркивает важную роль адренергии в механизме ее формирования (C.S. Thompson-Torgerson et al., 2007).

Маловероятно, что адренергический компонент кожной вазоконстрикции сводится только к изменению концентрации норадреналина в пресинаптическом пространстве. Более вероятно увеличение чувствительности к нему а-адренорецепторов (ARs).

Индуцированный холодом спазм сосудов связан с усилением активности а2-адренергических рецепторов и снижением a1-ARs. В отличие от a1-AR, широко представленых в сосудистой системе, функциональные а2- ARs локализуются в большинстве в гладких мышцах сосудов мелких артериий, артериол, венозной сети.

Кроме того, из классифицированных a2-ARs подтипов а2А, а2В, a2C, а2д только один - a2C - является термочувствительным, т.е. проявляет активность лишь при снижении температуры, функционируя как периферический кожный термосенсор, увеличивая локальную холодовую сосудистую чувствительность (например, у пациентов с феноменом Рейно).

Экспериментальным путем на мышах, в интактных человеческих тканях и клетках показано, что при охлаждении происходит избирательное повышение констрикторной активности а2с-адренорецепторов. В то же время не исключается нарушение во взаимодействии между этими рецепторами и a2A/2D-ARs (M.A. Chotani et al., 2000, 2004). В отличие от других подтипов a2C-ARs в значительной степени связаны с аппаратом Гольджи при температуре 37°С.

Снижение температуры кожи ниже 28°С приводит в действие Rho/Rho-киназные пути, которые в свою очередь усиливают a2C-AR сокращение, вызывая транслокацию a2C-AR к плазматической мембране и увеличивая чувствительность Са2+ к сокращению (S.C. Jeyaraj et al., 2001; C.S. Thompson-Torgerson et al., 2007; J.M. Johnson, 2007).

Вышеперечисленная совокупность процессов может являться основным феноменом и возможным механизмом как ранней, так и вторичной холодиндуцированной реакции. Так ли это на самом деле и каким образом участвует описанная модель в периферической вазомоторной реакции кожи при острой холодовой бронхопровокации у здоровых людей, еще предстоит уточнить.

Наряду с этим, присутствуют другие механизмы местной защиты, вовлеченные в процесс сосудистой регуляции, включая изменение эндотелиальной функции, активности некоторых нейропептидов, вязкости крови, рецепторное сходство и/или сосудистую гладкомышечную функцию кожи.

Имеются сведения, что в основе поздней вазоконстрикции при холодовом воздействии может лежать изменение функции эндотелия сосудов, в частности нитроксидэргические механизмы (D. Hermann et al., 2005; D.L. Kellogg, 2006; F. Yamazaki et al., 2006). G.J. Hodges et al. (2006) нашли, что полная экспрессия холод-зависимой вазоконстрикции связана со снижением активности eNOS и/или продукции оксида азота, но механизм, через который локальное охлаждение кожи регулирует eNOS путь, непонятен.

Как оксид азота (через циклическую GMP-зависимую протеинкиназу) противостоит опосредованной Rho-киназой вазоконстрикции, активизируя фосфатазу легкой цепи миозина (S. Bolz et al., 2003) и ингибируя активный вход RhoA (V. Sauzeau et al., 2000), RhoA- и Rho-киназы в совокупности осуществляют низкоуровневую регуляцию eNOS несколькими способами: снижая генную экспрессию eNOS (X.F. Ming et al., 2002), уменьшая мРНК-экспрессию eNOS, дестабилизируя мРНК eNOS, снижая экспрессию белка eNOS (M. Takemoto et al., 2002), уменьшая активацию eNOS (K. Budzyn et al., 2005), а также увеличивая активность аргиназы, которая уменьшает биопригодность оксида азота (D.E. Berkowitz et al., 2003).


Рассмотренные во взаимодействии, эти системы при других условиях и в других сосудистых руслах, вероятнее всего, точно так же могут взаимодействовать в кожном кровообращении при охлаждении.

Таким образом, обобщая вышеизложенное, следует предполагать один из двух возможных сценариев сосудистой регуляции во время охлаждения:

1) холод-индуцированная редукция активности eNOS через неизвестный механизм, который приводит к реципрокному увеличению активности Rho-киназы и к последующей, опосредованной Rh-киназой, вазоконстрикции;

2) вызванная холодом активация Rho-киназы, осуществляющая низкоуровневую регуляцию eNOS пути, приводящая к активной и пассивной вазоконстрикции (через исключение базовых дилататорных сосудистых эффектов) (C.S. Thompson-Torgerson et al., 2007).

Существует гипотеза, указывающая на взаимодействие центров: управляющего легочной вентиляцей и модулирующего температуру тела. Предполагается, что области взаимодействия находятся на периферии в каротидных и/или аортальных тельцах и/или местах, ответственных за хемочувствительность, - возможно, на или около вентральной поверхности продолговатого мозга, являющегося предполагаемым участком центральной хеморецепции (E.N. Bruce, N.S. Cherniack, 1987; D.K. Mulkey et al., 2004).

Изучение вентиляторной реакции у людей на гиперкапнию и гипоксию с нагреванием и без нагревания тела подтвердили взаимодействие этих модуляторов вентиляции с температурой ядра (M.D. White, 2006), а также влияние их на мозговой кровоток.

Ранее было показано, что алкалоз (дыхательный, метаболический), связанный с гипертермией либо гипервентиляцией, увеличивает возбудимость центральных нейронов и нейронов дорзальных ганглионарных корешков, тем самым активизируя управляемые напряжением кальциевые каналы (G.G. Somjen, G.S. Tombaugh, 1998; J.G. Laffey, B.P. Kavanagh, 2002).

Внутриклеточная алкализация значительно повышает аффинность рецепторов 1,4,5-инозитол-трифосфата, через которые, а также через рианодиновые рецепторы возрастает выброс Са2+ (T.J. Heppner et al., 2002).

В эксперименте на гладкомышечных клетках сосудов было обнаружено, что смещение рН в щелочную сторону активизирует неселективные водопроницаемые кальциевые катионные каналы, по своим свойствам напоминающие TRP-каналы (M. Poteser et al., 2003; D.A. Andersson et al., 2004).

В работах по изучению молекулярного механизма кожных терморецепторов уже доказана полимодальность отдельных TRP-каналов. Они играют важную роль не только в соматосенсорной тепловой трансдукции, но и участвуют в регуляции сосудистого тонуса (S.F. Morrison et al., 2008), в том числе и мозговых артерий (R. Crnich et al., 2010).

Например, TRPV4, первый из TRP-каналов, экспрессия которого обнаружена в эндотелиальных клетках аорты мыши (H. Watanabe et al., 2002). Поэтому, как было показано, охлаждение периферических кровеносных сосудов вызывает вазоконстрикцию, а нагревание сосуда - вазодилатацию.

Предполагается, что TRPV4 работает и как холодовой, и как тепловой рецептор. Кроме того, температурная чувствительность TRPV4 важна и при воспалении, когда происходят изменения барьерных свойств, зависимых от притока Са2+. Роль TRPV4 в ходе неврогенного воспаления или вазорегуляции при воспалительном процессе ожидаема, но в настоящее время не доказана.

Другой канал, TRPM8, активизируется при умеренном охлаждении и распределен в клеточных тельцах аксонов и периферических свободных нервных окончаний популяции первичных соматосенсорных нейронов, имеющих маленький диаметр клеточного тельца и расположенных в заднем корешке и тройничных ганглиях (A.M. Peier et al., 2002; D.M. Bautista et al., 2007).

Кроме того, его варианты обнаружены в других, ненейронных тканях (мочеполовой, вкусовых бугорках, печени, толстой кишке и т.д.) (J. Abe et al., 2005; S. Thebault et al., 2005). Исследования показали, что TRPM8 также экспрессируется в мембране плазматических клеток, эндоплазматическом ретикулуме и комплексе Гольджи, где он облегчает приток или высвобождение Са2+ из внеклеточных источников и депо эндоплазматического ретикулума соответственно (S. Thebault et al., 2005; F. Mahieu et al., 2007; G. Bidaux et al., 2007), что в свою очередь регулирует выброс Ca2+-зависимой фосфолипазы A2, катализирующей продукцию липополисахаридов - важных посредников липидов, вовлеченных в активацию множества ионных каналов (F.V. Abeele et al., 2006; D.A. Andersson et al., 2007).

Липополисахариды появляются, чтобы потенцировать силу холодового воздействия дозо-зависимым образом. Помимо того, TRPM8 рецептор может быть активизирован ментолом или ицилином. Ментол не только активизирует поток через TRPM8 в плазматической мембране, но и самостоятельно способствует выходу Са2+ из внутриклеточного депо (F. Mahieu et al., 2007).

Применение ментола накожно вызывает температурные ощущения, как холод - защитные физиологические реакции, автономно связанные с симпатическим контролем вазоконстрикции в коже, термогенез в бурой жировой ткани, липидных скоплениях и дрожь (K. Tajino et al., 2007; C. Morenilla-Palao et al., 2009).

Участие этих каналов в механизмах терморецепции неоспоримо, но до конца не ясно, при каких условиях, на каком уровне они вносят свой вклад в температурную регуляцию тела, какая роль отводится им в формировании периферической вазомоторной реакции при локальном охлаждении дыхательных путей и пути ее осуществления. Есть основания полагать, что главная цель терморегуляторной системы - поддерживать относительное постоянство ядра при различных обстоятельствах.

Это достигается при помощи последовательных поведенческих и физиологических реакций, которые активизируются множеством термосенсоров, расположенных в пределах оболочки (главным образом в коже) и ядра (наиболее важно - в мозге), включая тепловую или холодовую защиту и ее поиск от простых постуральных изменений до сложных регуляторных программ в поддержании термогомеостаза у здоровых.

Функциональная организация терморегуляторной системы

Функциональная организация терморегуляторной системы остается предметом широких дебатов. Подобно другим физиологическим системам, она функционирует и на основе единого центра и как совокупность относительно независимых термоэффекторных петель, без единого диспетчера и без единой отправной точки или ее эквивалента.

Каждая термоэффекторная петля использует отрицательную обратную связь от главной контрольной переменной -температуры ядра, а также обратную связь (либо отрицательную, либо положительную) от вспомогательной переменной - накожной температуры.

Использование вспомогательного контроля позволяет телу предотвращать тепловые нарушения от пребывания в среде и поддерживать температуру ядра в стабильном состоянии. Каждый термосенсор чувствителен к уникальной комбинации наружной и внутренних температур, защищая различные уровни, в то же время активность каждого из них изменяет температуру ядра, что важно в координировании различных термоэффекторных реакций. Фактически координация через общую переменную контроля может быть достаточной, чтобы объяснить большую часть, если не все, примеры скоординированного участия термосенсоров в реакции (А.А. Romanovsky, 2007; K. Nakamura, S.F. Morrison, 2010).

В то же время обнаруженные нами сосудистые изменения в периферическом кровотоке у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких под воздействием холодовой бронхопровокации резко отличались от таковых у здоровых лиц, что, скорее всего, было связано с ухудшением компенсаторных возможностей организма в терморегуляции, включая снижение контроля регуляции тонуса сосудов, а также механизмов теплоотдачи и теплопродукции, ответственных за адаптацию.

В отличие от здоровых, которые при кратковременной холодовой нагрузке имели фазный характер сосудистой реакции, в группах больных эта фазность исчезала (рис. 30).

gipdp_30.jpg
Рис. 30. Динамика изменений амплитуды пульсовой волны во время пробы изокапнической гипервентиляции холодным воздухом (в % от исходной величины).

Происходило усиление симпатической активности, которое приводило к резкому уменьшению артериального кровотока в пальцах, проявлявшемуся стойким снижением амплитуды пульсовой волны вследствие наступившей вазоконстрикции.

Если у пациентов, не имевших холодовой гиперреактивности, снижение амплитуды напоминало плато с небольшими колебаниями за весь период исследования, то у больных с выраженной реакцией дыхательных путей к холодному воздуху к концу провокации и в раннем периоде восстановления абсолютные значения амплитуды пульсовой волны уменьшились примерно на 1/2 от исходной величины.

Особого внимания заслуживают пациенты с парадоксальной (бронходилатационной) реакцией на холодный воздух, у которых к 3-й минуте провокации падение составляло более 2/3 первоначального уровня (рис. 31).

gipdp_31.jpg
Рис. 31. Динамика изменений амплитуды пульсовой волны во время пробы изокапнической гипервентиляции холодным воздухом (в % от исходной величины) у больных с бронхоконстрикторной (БК) и бронходилатационной (БД) реакцией.

Уменьшение объемного кровотока сопровождалось пропорциональным снижением температуры кожи вследствие перераспределения тепла внутри организма. Зарегистрированные нами в покое перед холодовой гипервентиляцией параметры температуры дистальной фаланги пальца левой руки (Т°к), в группах больных по отношению к здоровым имели более низкие значения (рис. 32).

gipdp_32.jpg
Рис. 32. Динамика температуры до (Tk1) и после (Тк2) изокапнической гипервентиляции холодным воздухом у здоровых, больных с бронхоконстрикторной (БК), бронходилатационной (БД) реакцией и отсутствием таковой.

Следует отметить, что наблюдаемые у пациентов изменения температуры пальца существенным образом зависели от исходной проходимости дыхательных путей. Лица с прогрессирующей бронхиальной обструкцией в отличие от пациентов, не имевших нарушений функции внешнего дыхания (∆Т - 2,5°С), показали меньшие различия между начальной и конечной температурой при холодовой бронхопровокации, градиент которой составил 1,3 °С.

Представляется достаточно важной найденная нами взаимосвязь между реакцией бронхов к холодному воздуху и изменениями, происходящими в этот период в периферическом объемном кровотоке, колебаниями кожной температуры у лиц с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей, которую можно представить в виде уравнения линейной регрессии:

∆СФВ1 =24,6+ 0,32х∆АПВвос5мин - 3,20хТк1+ 2,13 хТк - 0,24 х∆АПВ3мин,

где ∆ОФВ1 - максимальное падение объема фоpсиpованного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) после изокапнической гипервентиляции холодным воздухом (ИГХВ) (в % от исходных значений); ∆АПВ - изменение АПВ в процессе исследования (в % от исходных значений); Т°к1, Т°к2 - температура кожи, измеренная до и после холодовой бронхопровокации.

В заключение следует сказать, что выявленные нами нарушения в микроциркуляции у больных с измененной реактивностью дыхательных путей могут служить ранним признаком общей васкулярной дисфункции, которая, по всей видимости, предшествует явным клиническим симптомам со стороны сердечнососудистой системы.

Оценка кожного кровотока во время локального охлаждения дыхательных путей показала достаточно серьезную прогностическую ценность исследования для пациентов, чтобы предсказать появление гемодинамических осложнений у больных с хроническими заболеваниями органов дыхания.

Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Колосов В.П.
Похожие статьи
показать еще
 
Категории