Раздел медицины:
Торакальная хирургия

Осмотическая гипереактивность дыхательных путей

816 0
Оценивая воздействие холода на организм человека, мы невольно вычленяем его из сложного комплекса природных факторов, с ним сопряженных и усиливающих его влияние.

Исключительно важным экологическим показателем среды является относительная влажность воздуха.

Ее сезонные изменения также оказывают опосредованное воздействие на дыхательную систему человека.

Чрезмерное высушивание дыхательных путей и, как следствие, гиперосмолярность инициируют бронхоконстрикторную реакцию, а также могут усиливать реакцию к холодному воздуху. В некоторых клинических работах отмечается устойчивая тенденция к ухудшению состояния и увеличению частоты госпитализаций больных с хроническими заболеваниями органов дыхания при наступлении холодной и влажной погоды.

Особенно остро эта проблема стоит в условиях муссонного климата Дальневосточного региона; здесь неблагоприятное сочетание высокой влажности и низких температур оказывает существенное влияние на резистентность дыхательной системы (Ю.Ю. Хижняк и соавт., 2009).

Так, Н.С. Прилипко и Ю.М. Перельманом (1991) у больных хроническим бронхитом установлен четкий монофазный ритм бронхиальной проходимости и воздухонаполненности легких в течение года в зависимости от среднемесячных температур окружающего воздуха и атмосферного давления, бифазный - реактивности дыхательных путей, совпадающий с аналогичным ритмом скорости ветра и относительной влажности воздуха.

Если учесть, что реакция к гипоосмолярному стимулу идентична воздействию влажного воздуха на дыхательные пути, то выявление этого патофизиологического феномена имеет важное значение для больных хроническими болезнями органов дыхания.

Специфическая реактивность дыхательных путей к осмотическому стимулу

Проведенные нами в этом направлении исследования свидетельствуют о существовании у части здоровых лиц и больных хроническими обструктивными заболеваниями легких специфической реактивности дыхательных путей к осмотическому стимулу. Клинические проявления данной реакции у больных слабо выражены, что предполагает бессимптомное течение бронхиальной гиперреактивности.

Ингаляции дистиллированной воды сопутствовал непродуктивный кашель, в меньшей степени - першение в горле, боль за грудиной - в 24% случаев, однако не у всех пациентов в дальнейшем это сопровождалось бронхоспастической реакцией по данным спирографического исследования. И наоборот, была определена группа больных (42%), хорошо перенесших исследование, но с развившимся бронхоспазмом в ответ на ингаляцию гипоосмолярного раствора.

По результатам бронхопровокационной пробы измененная реактивность на осмотический стимул встречалась более чем у 58% больных бронхиальной астмой и 53% больных хроническим бронхитом и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Степень ее выраженности в разных группах существенно различалась.

В группе больных бронхиальной астмой изменения параметров бронхиальной проходимости имели однонаправленный характер, с падением показателей на первой минуте после провокации и равномерным их снижением на всех уровнях бронхиального дерева (табл. 17).

Таблица 17. Изменения параметров «поток-объем» форсированного выдоха (ПОФВ) у больных бронхиальной астмой после ингаляции изотонического раствора и дистиллированной воды (% от исходных значений)

Показатель Вид ингаляции
изотонический раствор дистиллированная вода
1 мин. 5 мин.
АФЖЕЛ -2,24±0,79**

-7,75±1,88***

р<0,01; р1<0,001

-2,02±0,92* р3<0,001
АОФВ1 -2,64±0,91** р2<0,05 -12,35±2,34*** р<0,01; р1<0,001; р2<0,05

-3,64±1,15**

р<0,05; р3<0,001

АОФВ1/ЖЕЛ -0,46±0,63

-5,39±1,17***

р<0,05; р1<0,01;

-1,70±0,72*

р3<0,001

АПОС -2,87±1,10*

-11,07±2,46***

р<0,05; р1<0,001

-4,08±1,31** р3<0,001
АМОС50 -1,97±2,46 -19,80±4,14*** р<0,01; р1<0,001 -6,89±2,70** р2<0,05; р3<0,001
АМОС75 -0,21±3,36 -15,87±3,32*** р<0,05; р3<0,05 -7,90±2,46** р3<0,01
АМОС25-75 -1,85±2,07 -19,57±3,72*** р<0,01; р1<0,001; р2<0,05 -6,89±2,24 р2<0,05; р3<0,001

Примечание: Здесь и далее р - достоверность различий показателей в сравнении с группой здоровых; р1 - достоверность различий в сравнении с больными хроническим необструктивным бронхитом; р2 - достоверность различий с больными ХОБЛ. Звездочкой отмечено статистически достоверное падение показателя после провокации (парный критерий t) * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001; р3 - достоверность различий в сравнении с пробой ИГХВ.

Минимальные изменения значений на пятой минуте восстановительного периода связаны с тем, что состояние некоторых больных требовало неотложного применения бронхолитической терапии сразу по окончании пробы, и в дальнейших измерениях они не принимали участия.

У больных хроническим необструктивным бронхитом и хронической обструктивной болезнью легких мы не нашли столь выраженной динамики, как у больных бронхиальной астмой. Уровень снижения показателей бронхиальной проходимости в среднем по группе не достигал статистических различий между больными хроническим необструктивным бронхитом и здоровыми лицами за счет большого разброса индивидуальных значений (табл. 18).

Таблица 18. Изменения параметров ПОФВ у больных хроническим необструктивным бронхитом после ингаляции изотонического раствора и дистиллированной воды (% от исходных значений)

Показатель Вид ингаляции
изотонический раствор дистиллированная вода
1 мин. 5 мин.
АФЖЕЛ -1,14±0,42* -0,33±0,69 -0,85±0,53
АОФВ1 -1,89±0,57** -1,61±0,79; рз<0,01 -2,01±0,72**
АОФВ1/ЖЕЛ 35,0±67,0- -1,30±0,57* -1,02±0,59
АПОС 71,1±70,3- -1,06±1,67 -3,08±1,39*
АМОС50 -1,48±2,06 -2,67±2,17 -1,95±1,96
АМОС75 -0,58±3,28 -6,22±3,30 -2,80±2,84; рз<0,01
АМОС25-75 -1,31±1,83 -4,17±2,05* -2,83±2,01; рз<0,05

В то же время отмечено их высокодостоверное падение по сравнению с исходными данными после ингаляции изотонического раствора и через 5 минут после окончания исследования.

У больных ХОБЛ ингаляция изотонического раствора сопровождалась тенденцией к улучшению показателей бронхиальной проходимости, в большей степени на уровне дистальных бронхов (табл. 19).

Таблица 19. Изменения параметров ПОФВ у больных ХОБЛ после ингаляции изотонического раствора и дистиллированной воды (% от исходных значений)

Показатель Вид ингаляции
изотонический раствор дистиллированная вода
1 мин. 5 мин.
АФЖЕЛ -0,13±0,89 -5,01±0,66***; р<0,05 1,40±0,95; р1<0,01

АОФВ1

0,13±0,93 -4,60±1,99* -1,06±0,92

АОФВ1/ЖЕЛ

0,14±1,29 -0,70±1,47 -0,05±0,90
АПОС 0,52±1,45; р<0,05 -6,03±2,40* -3,24±1,79
АМОС50 3,75±6,24 -8,58±3,79* 3,21±3,20; рз<0,05
АМОС75 5,75±6,02 -1,53±7,94 0,61±4,68
АМОС25-75 2,92±5,84 -4,96±4,56 1,02±3,05

Воздействие дистиллированной воды приводило к снижению скоростных параметров форсированного выдоха с максимальным падением их в первую минуту после прекращения пробы. К 5-й минуте отмечалось уменьшение отклонения объема фоpсиpованного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) и остальных параметров кривой поток-объем, свидетельствовавшее о восстановлении бронхиальной проходимости.


В настоящее время не существует единого мнения относительно механизмов возникновения бронхоспазма, вызванного осмотическим стимулом. В имеющихся работах описаны особенности реакции на гипотонический стимул только у больных бронхиальной астмой либо экспериментальные данные.

Одно из распространенных суждений - ингаляция дистиллированной воды приводит к быстрому изменению осмолярности и электролитного баланса (L.M. Fabbri et al., 1984). Несомненный интерес представляет точка зрения В.А. Букова, Р.А. Фельбербаума (1980), касающаяся чрезмерной конденсации пара, который по сути является гипоосмолярным раствором, его скопление в области рефлексогенной зоны служит пусковым механизмом бронхоспазма.

Возможно, носовая полость ведет себя как осмотический датчик, передавая информацию со слизистой дыхательных путей (N.J. Willumsen et al., 1994). Скорее всего, конденсация избытка влаги на слизистой не только обладает раздражающим действием, но и может изменять поверхностное натяжение жидкости и через эти механизмы вызывать высвобождение биологически активных веществ (E.R. McFadden et al., 1986). Хотя, безусловно, предположение спорно, и сами авторы выражали по этому поводу сомнение.

Оспаривалось непосредственное влияние гипоосмолярного раствора на клеточно-рецепторном уровне, прежде всего на тучные клетки и базофилы (C.M. Smith, S.D. Anderson, 1989). В результате воздействия на эти клетки происходит высвобождение гистамина и других медиаторов, которые прямым образом влияют на сокращение гладкой мускулатуры дыхательных путей.

С другой стороны, инъекция воды в долевой бронх собаки стимулирует С-волокна дыхательных путей и быстро адаптирующиеся ирритантные рецепторы, вызывая рефлекторный бронхоспазм с увеличением бронхиального кровотока за счет активации неадренергических нехолинергических автономных проводящих путей (T.E. Pisarri et al., 1993). Имеются единичные сведения, что бронхоспазм может модулироваться реакцией бронхиальных сосудов (M.P. Zimmerman, T.E. Pisarri, 2000).

В эксперименте показано, что под действием гипоосмолярного стимула происходят изменения в эпителиальных клетках, сопровождаясь их отечностью и увеличением клеточного давления (J.S. Fedan et al., 1999). Кроме того, было высказано предположение о нарушениях в самой гладкомышечной клетке.

Наряду с ее чрезмерным сокращением в ответ на гипоосмолярный стимул, увеличивается деполяризация клеток. Отечностью стенки дыхательных путей также объясняли результаты проведенных на добровольцах исследований R. Pellegrino et al. (2003), получившие более выраженную реакцию к метахолину после внутривенной инфузии физиологического раствора.

Однако такая гипотеза могла только отчасти удовлетворить нас в объяснении возникновения бронхоспазма в ответ на гипотонический стимул, поскольку 7% больных в нашем исследовании имели реакцию к изотоническому раствору, значительно превышавшую пределы воспроизводимости.

Скорее она была связана с высокой чувствительностью ирритантных рецепторов в ответ на механическое раздражение. С другой стороны, у астматиков с выявленной гиперреактивностью дыхательных путей к осмотическому стимулу имелась высокая скорость восстановления параметров бронхиальной проходимости и существенный прирост на ингаляцию в2-агониста после пробы с дистиллированной водой, намного превышавший значения, полученные до провокации, что свидетельствовало против отека как главного механизма бронхоспастической реакции у больных бронхиальной астмой.

С этих позиций наибольший интерес представляют исследования, выполненные R.M. Effros et al. (2002), которые показали, что гипоосмолярное состояние сопровождается увеличением секреции калия. Увеличенное содержание ионов калия в межклеточной среде повышает реактивность бронхов, стимулируя выделение нервными окончаниями блуждающего нерва ацетилхолина.

В то же время ингаляция дистиллированной воды снижает уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе у больных бронхиальной астмой, однако бронхообструктивная реакция, развившаяся в ответ на стимул, только частично связана со степенью уменьшения NO (M. Maniscalco et al., 2002).

Активность осмочувствительных нейронов

Несмотря на широту фармакологической и молекулярной информации, механизмы, лежащие в основе гиперреактивности бронхов к гипотоническому стимулу, еще недостаточно хорошо поняты. Неизвестно, связаны ли изменения в осмолярности с активностью осмочувствительных нейронов либо происходят из-за механического набухания ткани с последующими изменениями в электрохимическом градиенте.

Первичные афферентные нейроны, в отличие от нейронов центральной нервной системы, содержат относительно большие концентрации хлорида. Уменьшение внеклеточной концентрации хлорида, - например, изотонической декстрозой, - стимулирует афферентные нервы дыхательных путей, вероятнее всего, за счет увеличения активности специфического NKCC1 ((Na+)-(K+)-(2Cl-) котранспортер), связанного с происходящими изменениями в градиенте.

Протеиновая помпа перекачивает два аниона хлорида в клетку в обмен на катионы натрия и калия. Действительно, раздражение афферентного нерва, вызванное пониженным содержанием хлора, может быть ингибировано фуросемидом (F.B. Sant'Ambrogio et al., 1993).

Идентифицированы каналы TRPV4 и варианты TRPV1 как возможные компоненты осмочувствительности. Эти TRP-каналы неселективно регулируют выделение катионов и также способны к инициированию потенциала действия, активизированному ранее. Недавними исследованиями было показано, что увеличение внутригрудной температуры активизирует вагусные легочные C-волокна.

В эксперименте яремные капсаицин-чувствительные C-волокна и особенно капсаицин-чувствительные 5-волокна - наиболее чувствительные типы волокон к гипертоническому стимулу. Ответственны ли TRP-каналы в осмотических бронхоконстрикторных реакциях - еще предстоит исследовать, поскольку предварительно введенные атропин и антагонисты нейрокиновых рецепторов 1 и 2 типов уменьшают, в2-агонисты полностью купируют реакцию дыхательных путей, вызванную гипервентиляцией горячим влажным воздухом (T. Taylor-Clark, B.J. Undem, 2006; R.-L. Lin et al., 2009).

Поскольку гомеостаз жидкости в организме реализуется выбросом аргинин-вазопрессина (AVP, антидиуретического гормона) из нейрогипофиза, которым в свою очередь управляют определенные и очень чувствительные «осморецепторы» в гипоталамусе. Исследователи предполагают, что ген TRPV1 может быть кодирован центральным компонентом, отвечающим за осморецепцию (R. Sharif Naeini et al., 2006).

Специфичность существующей реакции для больных бронхиальной астмой, с одной стороны, была обусловлена отсутствием в нашем исследовании каких-либо корреляционных взаимосвязей между изменениями параметров бронхиальной проходимости в ответ на ингаляцию дистиллированной воды и холодный воздух, тогда как у больных хроническим бронхитом такая зависимость существовала на уровне основного интегрального показателя (АОФВ1) и носила прямой характер (r=0,50 р<0,05; r=0,57 р<0,01); с другой стороны, полученная у астматиков (рис. 11 ) сочетанная реакция к холодовому и осмотическому стимулу указывала на тяжесть состояния пациентов (-21,3±1,96% против - -14,5±2,70%, p<0,05).

gipdp_11.jpg
Рис. 11. Характер взаимоотношений между бронхопровокационными пробами при хронических болезнях органов дыхания.

Найденные различия в характере взаимосвязей отчасти можно связать с особенностями персистирующего воспаления, повышением проницаемости капилляров, клеточным и интерстициальным отеком у больных хроническими болезнями органов дыхания.

Получены интересные экспериментальные данные (Н. Mochizuki et al., 2002), свидетельствующие о том, что воспаление усиливает реакцию дыхательных путей, вызванную ингаляцией дистиллированной воды, подавление которой происходит при предварительном введении индометацина.

В то же время у больных бронхиальной астмой такой взаимосвязи не наблюдалось (А. Chetta et al., 1996). Как и в случае с холодовой бронхопровокацией, скорость восстановления бронхиальной проходимости в ответ на ингаляцию бронходилататора после пробы с дистиллированной водой была высокой как у астматиков (ОФВ1 - 29,8±5,01%, так и у больных хронической обструктивной болезнью легких с выявленной бронхоконстрикцией (ОФВ1 - 26,4±7,05%).

Это указывает на спазм гладкой мускулатуры как одну из основных причин сужения дыхательных путей. Кроме того, нами выделена группа больных (34%), у которых ингаляция дистиллированной воды, как и в пробе изокапнической гипервентиляции холодным воздухом (ИГХВ), вызывала бронхолитический эффект, что также свидетельствовало в пользу нейрогенных механизмов.

Исходя из вышеизложенного, следует говорить о существовании общих механизмов в патогенезе формирования реакции на гипоосмолярный стимул у больных бронхиальной астмой и хроническим бронхитом, возможно, связанных с нарушением в регуляции чувствительных афферентных нервов дыхательных путей.

Воспаление, приводящее к длительным изменениям в функции нерва, часто называемое нейропластичностью, в состоянии нарушить экспрессию различных генов, вовлеченных в продукцию нейропептидов, нейромедиаторов и различных ионных каналов, несущих двойную ответственность за изменение температуры и осмотическую регуляцию реактивности дыхательных путей.

Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Колосов В.П.
Похожие статьи
показать еще
 
Категории