Раздел медицины:
Торакальная хирургия

Нейрогенная регуляция гиперреактивности дыхательных путей

1333 0
Постоянство гомеостаза организма существует благодаря наличию нервных регуляторных механизмов.

Они обеспечивают прием, передачу, переработку информации, посылая ее к эффекторам управляющих воздействий.

Это сложный процесс, в котором заинтересованы различные структуры мозга и нервные пути, реализующие реакцию на местном, периферическом уровне.

Можно считать, что факторы так называемого прямого гуморального воздействия на нейроны дыхательного центра влияют фактически только через рецепторы, ввиду чего гуморальная регуляция дыхания оказывается по существу нервной регуляцией (В.А. Cафонов, Н.Н. Тарасова, 2006).

Приспособление к меняющимся условиям внешней среды, адаптивное поведение осуществляются с выраженным участием надсегментарных структур, использующих сегментарную вегетативную систему, представленную симпатическими и парасимпатическими частями, а также рядом основных нейромедиаторов.

Cформировано представление о гипоталамусе как об отделе мозга, осуществляющем взаимодействие между регуляторными механизмами, а также интеграцию соматической и вегетативной деятельности. C этой точки зрения более правильно, по мнению вегетологов (А.М. Вейн, 2003), выделение в гипоталамусе отделов не по анатомо-физиологическому признаку (симпатический - задний и парасимпатический - передний центры), а по наличию в нем динамогенных (эрготропных и трофотропных) зон, что отражает непосредственное его участие в поддержании гомеостаза организма.

Первая из упомянутых зон использует в своей деятельности преимущественно адренергические медиаторные вещества, вторая ответственна за усиление роли холин- и серотонинэргических медиаторных систем. Малейшие сдвиги в гомеостазе приводят к колебаниям в гуморальных показателях и формированию соответствующих поведенческих актов.

Близость к гипофизу позволяет говорить о гипоталамусе как об основном участнике нейроэндокринной регуляции, который включает железы внутренней секреции в систему целостных реакций организма, в частности реакций стрессового характера, в том числе на воздействие холодного воздуха.

В то же время сведения, касающиеся участия центральных нервных механизмов в управлении тонусом бронхиальным мышц, отличаются фрагментарностью и в целом не систематизированы.

Изменения рецепции и формирование бронхомоторных нарушений

Cчитается, что в основе чрезмерной реакции бронхов лежат нейрогенные нарушения тонуса бронхиальных мышц, связанные, в первую очередь, с изменением чувствительности рецепторного аппарата дыхательных путей. Однако первичность этих изменений в отношении возникающего бронхоспазма до сих пор остается предметом дебатов.

Поскольку механизмы регуляции бронхиального тонуса имеют многоэтажную иерархическую структуру, были использованы два пути оценки нарушений автономной регуляции: на органном (периферическом) уровне, подразумевающем исследование адрено- и холинорецепторной реактивности гладкомышечного комплекса дыхательных путей, и организменном уровне - путем анализа особенностей вегетативного тонуса, который дает представление о гомеостатических и адаптивных возможностях в целом.

В связи с этим изучалась реакция дыхательных путей на ингаляцию в2-адреномиметического препарата фенотерола и блокатора М-холинолинорецепторов ипратропия бромида. Исследование функции надсегментарного и сегментарного отделов вегетативной нервной системы проводилось в форме специализированных опросников (А.М. Вейн, 2003) и кардиоритмограмм, регистрирующих основные субъективные и объективные вегетативные показатели.

По совокупности полученных данных определялся исходный вегетативный статус, степень напряжения регуляторных систем в покое и во время бронхопровокационной пробы с холодным воздухом.

Cуммирование симптомов в баллах позволяло оценить сбалансированность симпатического и парасимпатического влияния (эйтонию), дисбаланс и напряжение вегетативной регуляции с преобладанием того или другого отдела вегетативной нервной системы, степень вегетативной дисфункции.

В научных кругах сложилось единое мнение, что в периферической регуляции бронхиального тонуса используется широко распространенный принцип двойной симпатической и парасимпатической иннервации. Реакции на стимуляцию, исходящую от этих систем, чаще всего являются противоположными.

Этот антагонизм не только отражает высококоординированные взаимодействия внутри центральной нервной системы, но и обеспечивает более точный контроль вегетативных реакций на местном уровне, реализуясь через холин- и адренергические нервные волокна с высвобождением таких нейромедиаторов как ацетилхолин и норадреналин из постганглионарных нейронов.

Характер взаимосвязи между прохождением импульсов по нервному волокну и высвобождением медиаторов находится под влиянием целого ряда факторов - как эндогенных, так и экзогенных, способных усилить либо подавить воздействие, воспринимаемое через М-холинергические и а-, в-адренергические рецепторы гладкомышечных клеток бронхов, функционально связанные с системой аденилати гуанилатциклазы клеточных мембран (рис. 13).

gipdp_13.jpg
Рис. 13. Условная схема периферической регуляции бронхиального тонуса (по Ю.Б. Белоусову и соавт., 1993).

Исследование периферической М-холин- и в2-адренергической рецепции у больных хроническим бронхитом и бронхиальной астмой показали явные различия в реакции на бронходилатационные препараты. Выявленный у больных хроническим бронхитом бронхолитический эффект нарастал по мере формирования обструкции и превалировал у лиц с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей (рис. 14).

gipdp_14.jpg
Рис. 14. Динамика ОФВ1 (% от исходной величины) на ингаляцию фенотерола и ипратропий бромида у лиц с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей (ХГРДП) и без холодовой гиперреактивности дыхательных путей; р - достоверность различий между лекарственными препаратами
(парный критерий t).

Оценивая степень бронходилатационного ответа индивидуально у каждого пациента, мы обнаружили значимое увеличение основного интегрального показателя объема фоpсиpованного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) на ингаляцию фенотерола у 8% больных хроническим необструктивным бронхитом и у 25% больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) (х2=7,30; р<0,01); в дополнение к этому у 20% лиц имелся изолированный прирост скоростных показателей мгновенной объемной скорости выдоха на уровне 50% форсированной жизненной емкости легких (МОC50) и МОC25-75.

Представляется важным, что 6% больных хроническим бронхитом ответили парадоксальной реакцией на ингаляцию в2-адреномиметика с ухудшением параметров бронхиальной проходимости, превышавшей нижнюю границу нормального диапазона.

Увеличение ОФВ1 на ингаляцию ипратропия бромида зарегистрировано у 12% больных хроническим необструктивным бронхитом и у 34% - ХОБЛ (х2=8,32; р<0,01). Помимо этого, в 13% случаев найдено улучшение показателей на уровне дистальных бронхов, а у 4% больных хроническим бронхитом имелось ухудшение параметров кривой поток-объем форсированного выдоха.

Мы не нашли совпадения реакций по объему фоpсиpованного выдоха за 1 секунду в ответ на оба бронхолитика при индивидуальной оценке каждого пациента с хроническим необструктивным бронхитом, за исключением одного, который имел парадоксальный ответ на введение фенотерола и существенное улучшение после ингаляции ипратропия бромида.

Похожая картина наблюдалась и у больных хронической обструктивной болезнью легких. Только у 5% получен достоверный прирост показателей поток-объем форсированного выдоха в ответ на ингаляции обоих препаратов, при этом у одного из пациентов констатировалось явное ухудшение бронхиальной проходимости после ингаляции М-холинолитика.

Возможной причиной диссоциации реакций может служить нарушение в эпителиальной выстилке дыхательных путей. Как было показано ранее, удаление эпителия ослабляет релаксацию бронхов, снижает активность нейтральной эндопептидазы, способствуя нейрогенному воспалению в респираторном тракте.

Кроме того, продукция ацетилхолина в дыхательных путях не ограничена парасимпатической нервной системой, он вполне может продуцироваться эпителием бронхов, клетками воспаления (I.K. Wessler, C.J. Kirkpatrick, 2001).

Повреждение эпителиальных клеток и, как следствие, хронизация воспалительного процесса, ремоделирование стенки приводят к потере эластичности структур бронхиального дерева, гипертрофии и гиперплазии гладкомышечных тканей, уменьшению количества функционирующих рецепторов, снижению их активности.

Выявленное нами парадоксальное ухудшение параметров бронхиальной проходимости отчасти могло быть вызвано ранним экспираторным закрытием дыхательных путей из-за потери упругости бронхиальной стенки либо вследствие происходящих изменений в уровне нейронного контроля, формирующихся нарушений холин- и адренергической регуляции.

В легких в дополнение к М2- и М3- мускариновым рецепторам (MR) найдены М1-рецепторы в холинергическом ганглии, где они функционируют, способствуя нейротрансмиссии (рис. 15).

gipdp_15.jpg
Рис. 15. Мускариновые ацетилхолиновые рецепторы (mAChRs) в легочных парасимпатических нервных окончаниях и гладкой мышце дыхательных путей.

Ацетилхолин (ACh), высвобождаемый парасимпатическими нервами, стимулирует М3 mAChRs гладких мышц, приводя к констрикции дыхательных путей. М2 mAChRs облегчают М3 mAChR-опосредованное сокращение, противодействуя цАМФ-опосредованной релаксации. М1 mAChRs, найденные в пределах парасимпатических ганглиев, облегчают холинергическую нейротрансмиссию (по K.E. Belmonte, 2005).


Антихолинергические препараты вызывают бронходилатацию, ингибируя действие ацетилхолина на М3-и М1-мускариновые рецепторы. Однако эти препараты также ингибируют М2-мускариновые рецепторы на постганглионарных нервах, что, наоборот, способствует выходу ацетилхолина, ограничивая эффективность действия препаратов (L.S. On et al., 2001).

Следует сказать, что при обострении ХОБЛ может возникать дисфункция М2-мускариновых рецепторов, а это приводит к неконтролируемому выбросу ацетилхолина. Cуществует ряд экспериментальных исследований, в которых показано подавляющее влияние вирусов и эозинофилии на функцию данных рецепторов (A.D. Fryer, D.B. Jacoby, 1991; N. Durcan et al., 2006) через нейраминидазы, расщепляющие на части М2-рецептор, а также через пока еще не полностью описанные механизмы, вовлекающие макрофаги, CD8+ лимфоциты и, возможно, IFN-y (R. Gosens et al., 2006).

C другой стороны, М2-мускариновые рецепторы, избирательно присоединяясь к G протеину и Gao/i, противодействуют релаксирующему действию р2-рецепторов, ингибируя накопление циклического аденозинмонофосфата (K.E. Belmonte, 2005). Эта основная парадигма передачи сигналов является общей и для других двойных G-протеиновых рецепторов (например, гистаминовых H1 и цистеиниллейкотриеновых-1), чье возбуждение также вызывает сокращение в гладкой мышце дыхательных путей (C.K. Billington, R.B. Penn, 2002).

Имеются единичные сведения, что М3-мускариновые рецепторы способствуют вазодилатации в стенке дыхательных путей, что может приводить к изменению ответа на бронхолитик. В то же время установлено опосредованное влияние на гладкую мышцу симпатических нервных окончаний, которые подходят к холинергическим ганглиям, модулируя выброс норадреналина и тем самым уменьшая активность холинорецепторов.

Следует учитывать, что некоторые медиаторы, в частности ацетилхолин, освобождаясь из нервных окончаний, действуют на рецепторы, встроенные в мембрану этого нервного окончания, тогда как синаптическая инактивация норадреналина определяется обратным захватом, с помощью которого пресинаптический нейрон удаляет нейротрансмиттер из синаптической щели обратно в нервное окончание (А.Л. Зефиров, 2005; M.A. Haxhiu, 2003).

Изменения в холинергической регуляции в большей степени затрагивают больных хронической обструктивной болезнью легких, что видно по количеству пациентов, отреагировавших на М-холинолитик. Заметна существенная разница в реакции на оба препарата у больных бронхиальной астмой (рис. 16).

gipdp_16.jpg
Рис. 16. Изменения параметров ПОФВ после ингаляции фенотерола и ипратропия бромида у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей (% от исходных значений); р - достоверность различий между лекарственными препаратами (парный критерий t).

На ранней стадии развития заболевания 48% астматиков имели значимый прирост ОФВ1 после ингаляции фенотерола, дополнительно в 10% случаев наблюдалось изолированное улучшение параметров бронхиальной проходимости на периферическом уровне.

В меньшей степени пациенты реагировали на ипратропия бромид, у 36% значимо увеличивался объем фоpсиpованного выдоха за 1 секунду (х2=0,54; р>0,05), у 14% больных отмечена динамика скоростных показателей на уровне дистальных бронхов. Сочетанная реакция на оба препарата регистрировалась в 22% случаев. Любопытно, что никто из астматиков в начальной стадии болезни не имел парадоксальной реакции на бронхолитические препараты, как прослеживалось при хроническом бронхите.

Прежде всего это связано с тем, что механизм расслабления бронхов после острого бронхоспазма у данных больных в основном реализуется через в2-адренорецепторы. Полученный нами высокий прирост показателей бронхиальной проходимости на ингаляцию в2-агонистов свидетельствовал о снижении функциональной активности в-адренорецепторов и существующем исходном гипертонусе гладкой мускулатуры дыхательных путей.

Наиболее распространенной в 70-80 гг. теорией, объясняющей механизмы нарушения адренорецепции у больных бронхиальной астмой, являлась теория, предложенная А. Szentivanji (1968), согласно которой изменения в состоянии в-рецепторов могут сопровождаться снижением их чувствительности к катехоламинам, уменьшением числа самих рецепторов, превращением в а-рецепторы, нарушением сопряженности с аденилатциклазной системой.

С другой стороны, была найдена высокая плотность в2-адренорецепторов на мембранах гладкомышечных волокон бронхов (D.W. McGraw, S.B. Liggett, 2005). Предполагается, что их плотность в легких составляет 10,9±1,0 пмоль/г ткани и по последним данным не различается у здоровых и больных астмой (А.В. Емельянов, 2006).

В настоящее время считается доказанным, что в-адренорецепторы существуют в двух состояниях - активном и неактивном, уравновешенных между собой, с преобладанием инактивированной формы. Стимуляция в2-адренорецепторов сопровождается освобождением а-субединицы Gs-протеинa от связи с молекулой гуанозинтрифосфата, приводя к увеличению активности одной или более изоформ аденилатциклазы, катализирующей синтез цАМФ из аденозинтрифосфата (АТФ). Последний повышает активность протеинкиназы А (ПКА) и (скорее всего) протеинкиназы G, которые фосфорилируют клеточные белки, чтобы вызвать изменение функции клетки.

Это в свою очередь приводит к торможению киназы легких цепей миозина, снижению внутриклеточной концентрации Са2+ за счет уменьшения гидролиза фосфотидилинозитола и стимуляции Са2+/№+ обмена, а также активации К+-каналов (maxi-K) в гладких мышцах дыхательных путей, способствуя выходу калия из клетки и облегчая расслабление.

Доказано, что активация К+-каналов может быть осуществлена и прямым взаимодействием с а-субединицей Gs-протеинa независимо от цАМФ- и ПКА-механизмов расслабления гладких мышц. Имеются сведения о ПКА-независимых увеличениях цАМФ вследствие репрессии выброса цитокинов и апоптозных реакций. Найдены новые в2-адренорецепторные сигнальные каскады, включающие активацию тирозинкиназы, серина через подавление а-субединиц Gs-, Gi-протеинов, приводя к Rap-1-зависимым реакциям (рис. 17).

gipdp_17.jpg
Рис. 17. Множественные цАМФ-зависимые сигнальные пути (по M.A. Giembycz, R. Newton, 2006).

Примечание: cAMP - циклический аденозинмонофосфат; АС - аденилатциклаза; в2-адренорецептор (в2-AR); стимулирующий G-протеин (Gs) ингибиторный G-протеин (Gi), подтип а; PK - протеинкиназа (А,G); Src - серин; ERK - (extracellular signal-regulated kinase) экстрацеллюлярная сигнально-регулируемая киназа; MKK - (mitogen-activated protein kinase) митоген-активированная протеинкиназа; R - рецептор; Epac - прямо активируемая cAMP, независимо от riKA; Responses - реакция; Hyperpolarisation - гиперполяризация.

Помимо того, существует динамическое взаимодействие между в2-адренергической активностью рецептора и Gcj-соединением рецептора, который направлен на сокращение дыхательных путей благодаря своей связи с М3-рецепторами; последние способны активизировать фосфолипазу С с продукцией 1,4,5-трифосфатинозитола. Удаление этого бронходилататорного пути заканчивается констрикторной реакцией к метахолину (M.A. Giembycz, R. Newton, 2006).

В свою очередь а-адренорецепторы сопряжены не только с Gi-белком, ингибирующим аденилатциклазу, но и с каскадом Gp-белков, активизирующих фосфолипазу С, при активации которой посредством гидролиза образуется диацилглицерол и инозитол-1,4,5-трифосфат. Последний, взаимодействуя со специфическими каналами, приводит к массивному выбросу Са2+ из внутриклеточного депо эндоплазматического ретикулума.

Безусловно, механизм саморегуляции клетки достаточно сложен и до конца не изучен, плотность и аффинитет рецепторов зависят от многих как эндо-, так и экзогенных факторов. Преобладающий подкласс адренорецепторов, вид G-белков, активность аденилатциклазы, фосфолипазы С, размер внутриклеточного пула Са2+ могут определять разнонаправленные изменения уровня цАМФ, диацилглицерола и инозитола-1,4,5-трифосфата.

Эти соединения, выполняющие функции посредников в процессе передачи сигнала, активизируют специфические формы протеинкиназ, что является непосредственной причиной изменения функционального состояния клеток и их ответа на бронхолитический препарат у больных бронхиальной астмой.

Признаком локальной дисрегуляции бронхиального тонуса является и обнаруженная нами разобщенность взаимосвязей между различными провокационными стимулами. Если больные на ранней стадии развития хронического необструктивного бронхита имели тесную корреляцию между холинергическими, адренергическими компонентами, реакцией бронхов к холодному воздуху и гипоосмолярному раствору, то по мере формирования обструкции у больных ХОБЛ и при бронхиальной астме она ослабевала либо полностью исчезала (рис. 18).

gipdp_18.jpg
Рис. 18. Характер и степень выраженности корреляционных взаимосвязей при хронических болезнях органов дыхания (толщина линий обозначает степень взаимосвязи), ИГХВ - холодовой стимул, ОС - осмотический стимул, ИБ - ипратропия бромид, Ф - фенотерол.

Выявленные закономерности, безусловно, затрагивают и другие механизмы регуляции бронхиального тонуса, в том числе вышестоящие уровни и скорее всего связаны с десинхронизацией сегментарных контуров регуляции вегетативных функций.

Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Колосов В.П.
Похожие статьи
показать еще
 
Категории