Раздел медицины:
Торакальная хирургия

Многолетние изменения реактивности дыхательных путей

722 0
Современный уровень исследований позволяет взглянуть на гиперреактивность дыхательных путей как на ведущее патофизиологическое нарушение при развитии хронических болезней органов дыхания, характеризующееся многофакторностью и гетерогенностью бронхоспастического ответа.

Безусловно, ее нельзя рассматривать изолированно, без взаимосвязи с генетическими и фенотипическими особенностями течения заболевания, длительностью, характером воспаления и т.д.

Неотъемлемой чертой хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) является неуклонное снижение вентиляционной функции легких вследствие системной воспалительной реакции.

Неконтролируемое, тяжелое течение бронхиальной астмы также сопровождается ремоделированием дыхательных путей и характеризуется прогрессирующим ограничением воздушного потока, приводящим к дисфункции легкого (S. Guerra et al., 2008; S. Guerra, F.D. Martinez, 2009).

Исследования показывают, что до 50% астматиков имеют нейтрофильное воспаление, в большинстве случаев не реагирующее на лечение стероидами (P.J. Barnes, 2004; P. Haldar et al., 2008), при высокой активности процесса - 10-кратный риск развития ХОБЛ (G.E. Silva et al., 2004). В определенный момент оба заболевания начинают приобретать общие черты и становиться не только клинически, но и функционально схожими, приобретая необратимый компонент обструкции, существенно меняющий реактивность дыхательных путей.

Нам выпала редкая возможность оценить реакцию дыхательных путей на холодный воздух в начале заболевания и отследить ее в промежутке более 10-14 лет с момента первоначального обращения пациентов (в среднем 12,5 лет).

Ретроспективный анализ

Ретроспективному анализу подверглись больные, поступавшие в клинику с 1991 г. по 1999 г. с целью верификации диагноза, предъявлявшие жалобы на кашель, в некоторых случаях продукцию мокроты, одышку, эпизоды затрудненного дыхания. Наряду с этим, они имели разнообразные клинические симптомы реакции на холодный воздух, в 50% случаев последняя была подтверждена функционально значимыми изменениями, характерными для холодовой гиперреактивности дыхательных путей.

В соответствии с существующими на тот момент критериями больным был установлен диагноз различного по форме хронического бронхита, в том числе аллергического. Конечной точкой наблюдения служила оценка изменения реактивности дыхательных путей к холодовому фактору.

При сопоставлении анкетных данных и архивных историй болезни установлено, что 60% больных отмечали нарастание тяжести клинической картины заболевания, проявлявшееся в увеличении частоты и длительности обострений, исчезновении закономерностей, ранее связанных с сезонностью течения болезни. На момент повторного исследования 17% больных с манифестом бронхиальной астмы были выделены в отдельную группу.

Двенадцать лет спустя вентиляционная функция легких характеризовалась неуклонным снижением всех параметров (табл. 23) с более существенными изменениями у лиц с хроническим бронхитом.

Таблица 23. Динамика показателей вентиляционной функции легких при долговременном развитии заболевания

Показатель Хронический бронхит Бронхиальная астма
исходно в динамике исходно в динамике
жизненная емкость легких (ЖЕЛ), л 4,24±0,23 3,89±0,21 р<0,01 4,59±0,32 3,95±0,41 р<0,05
объем фоpсиpованного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), л 3,21±0,17 2,85±0,17 р<0,001 3,31±0,22 2,89±0,37
ОФВ1/форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), % 76,4±1,98 72,7±1,91 73,0±3,07 69,2±3,03
пиковая объемная скорость форсированного выдоха (ПОС), л/с 7,90±0,55 7,35±0,46 р<0,05 8,85±0,89 7,46±0,98
мгновенная объемная скорость (МОС)50, л/с 3,81±0,25 3,11±0,25 р<0,001 3,37±0,33 2,66±0,43
МОС75, л/с 1,65±0,13 1,08±0,10 р<0,001 1,45±0,22 1,03±0,18 р<0,05
МОС25-75, л/с 4,00±0,28 2,61±0,21 р<0,001 4,01±0,49 2,49±0,35 р<0,01

Примечание: здесь и далее р - достоверность различий показателя в сравнении с началом исследования (парный t-тест).

Преимущественным уровнем обструкции дыхательных путей у астматиков были бронхи среднего и мелкого калибра, о чем свидетельствовало выраженное снижение максимальных скоростей конечной части форсированного выдоха. В обеих группах явно прослеживалось появление необратимого компонента обструкции, связанное со структурной перестройкой стенки дыхательных путей.

По данным литературы, до 50% больных бронхиальной астмой имеют ограничение воздушного потока, что в долгосрочной перспективе сопровождается формированием ХОБЛ (E.L. van Rensen et al., 2005; S. Guerra et al., 2008).

Несмотря на это, среднегодовая убыль интегрального показателя бронхиальной проходимости - ОФВ1 - в целом не превышала физиологическую (0,030 л) и составила у больных хроническим бронхитом 0,031±0,007 л, бронхиальной астмой -0,036±0,021 л (р>0,05), что подчеркивало компенсированное состояние значительной части наших пациентов в отличие от проспективных исследований, проведенных P. Lange et al. (1998), которые отметили у астматиков дополнительное снижение в ОФВ1 16 мл/год за 15-летний период наблюдения.

В то же время появление обструкции дыхательных путей, обусловленное органическими изменениями в стенке бронхов, приводило у части больных к уменьшению ответа на провокационные стимулы. Если в начале наблюдения максимальное снижение ОФВ1 после холодовой провокации у больных с формировавшейся бронхиальной астмой носило выраженный характер -20,7±4,88% (у больных хроническим бронхитом -7,8±2,75%), то по истечении срока наблюдения имелась явная регрессия признака: -12,1±2,72 и -4,4±1,31% соответственно (рис. 34).

gipdp_34.jpg
Рис. 34. Динамика реактивности дыхательных путей при естественном развитии заболевания.

Следует заметить, что повторно не всем пациентам удалось провести пробу изокапнической гипервентиляции холодным воздухом (ИГХВ), что не могло не сказаться на результатах. Исключение было сделано в 13% случаев, когда тяжесть основного заболевания не позволила выполнить предполагаемое исследование, у 10% появились противопоказания со стороны сердечно-сосудистой системы, тогда как со стороны дыхательной системы больные были полностью компенсированы, а среднегодовая убыль ОФВ1 не превышала физиологической нормы.

У этих пациентов мы ограничились изучением бронходилататорной реакции дыхательных путей, оценивая обратимость обструкции. Тем не менее при оценке индивидуальной вариабельности значений каждого больного нами обнаружена интересная тенденция: если у 21% больных холодовая гиперреактивность дыхательных путей с течением времени угасала, то 4% пациентов, напротив, начали чрезмерно реагировать на холод.

Исчезновение либо снижение реакции дыхательных путей на воздействие холода не только свидетельствовало о специфичности данного феномена и особенностях патофизиологических механизмов, лежащих в его основе, но и о том, что реактивность в целом является динамическим процессом, подвержена различным флюктуациям, в том числе и сезонным.

Подтверждением тому служили проведенные ранее исследования годичной и до 5 лет протяженности динамики холодовой гиперреактивности дыхательных путей, которая могла появиться либо исчезнуть в процессе наблюдения за больными под воздействием лечения либо триггерных факторов (А.Г. Приходько, 2006; Y. Jammes et al., 2002; J.M. Perelman et al., 2007).

По мере развития патологического процесса существенно снижается пластичность системы внешнего дыхания - одна из важных составляющих функционирования системы; формируется эластическая деструкция паренхимы, что уменьшает упругую отдачу легкого. Как показали D.S. Postma, H.A.M. Kerstjens (1998), происходящее вследствие воспалительных изменений ремоделирование стенки дыхательных путей вносит существенный вклад в их механические свойства, формируя необратимый компонент обструкции.

Конкретным проявлением этого служит регрессия реакции на бронхолитический препарат у части пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями органов дыхания (E.L. van Rensen et al., 2005). Возможно, это происходит за счет избыточной продукции фактора трансформации роста TGF-в1, который способен менять низкоуровневую регуляцию в2-адренорецепторов у больных хронической обструктивной болезнью легких и способствовать снижению реакции на в2-агонисты (P.J. Barnes, 2004).

В процессе формирования обструктивного синдрома дыхательная система в меньшей степени начинает реагировать на естественные внешнесредовые воздействия, а ее функциональные характеристики становятся зависимыми от тяжести органических и патофизиологических изменений, связанных с основным патологическим процессом. Более наглядно это проявляется у больных с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей, у которых с годами реакция на холод уменьшилась практически в 2,5 раза (рис. 34).


Оценивая долговременную динамику измененной реактивности дыхательных путей у лиц с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей, следует подчеркнуть, что в некоторых случаях достаточно трудно было провести фенотипирование больных с целью дифференциальной диагностики хронического бронхита и бронхиальной астмы.

С определенной долей уверенности можно только утверждать, что часть больных на протяжении прошедших лет сохранила достаточно стабильную картину заболевания, другие - с течением времени имели выраженное ухудшение состояния.

Положив в основу темпы прогрессирования обструкции дыхательных путей, мы выделили в конце наблюдения две группы больных: в первую вошли пациенты со среднегодовой убылью ОФВ1, не превышавшей 50 мл в год (в среднем 0,037±0,008 л), во вторую - со среднегодовым падением ОФВ1, равным или больше этого значения (в среднем 0,075±0,017 л; р<0,05).

Несмотря на столь разительные изменения, ранее они не отличались в реагировании на холодовую бронхопровокацию по степени падения ОФВ1 (-11,6±3,12 и -11,0±3,70%, р>0,05), в ответе на бронхолитик по степени прироста ОФВ1 (10,0±1,55 и 10,7±2,69%, р>0,05), а показатели вентиляционной функции легких у больных во 2-й группе были намного выше, чем в 1-й (рис. 35-36).

gipdp_35.jpg
Рис. 35. Динамика функции внешнего дыхания у больных в зависимости от темпов среднегодового падения ОФВ1.

gipdp_36.jpg
Рис. 36. Изменение реактивности дыхательных путей у больных в зависимости от темпов среднегодового падения ОФВ1.

Нарастание бронхиальной обструкции, произошедшее у больных 2-й группы за годы наблюдения, сопровождалось существенным снижением всех скоростных параметров, с более выраженными изменениями на периферическом уровне, это приводило к прогрессирующему нарушению распределения вентиляции - одному из важнейших факторов дыхательной недостаточности и, как следствие, патологическому изменению легочной гемодинамики. Следует подчеркнуть, что существуют сложные взаимоотношения между структурой и функцией легких.

С одной стороны, структурные изменения всегда прогрессируют, коррелируя с тяжестью болезни. Длительное нарушение функции и увеличение массы гладких мышц дыхательных путей, гипертрофия слизистых желез напрямую усиливают тяжесть заболевания, необратимо снижая функцию легкого у больных с хронической обструкцией.

С другой стороны, некоторые структурные изменения, включая матричное депонирование в стенке дыхательных путей, не всегда вредно, так как может фактически защитить последние от полного экспираторного закрытия, уменьшая их подвижность (B.E.McParland et al., 2003; T.R.Bai et al., 2005).

В то же время у больных с прогрессирующим течением заболевания сохранялась высокая лабильность гладкой мускулатуры бронхов. Реакция к холодному воздуху за годы у них не претерпевала существенных изменений, кроме того, был найден двукратный прирост показателей ответа на симпатомиметик при исследовании обратимого компонента обструкции.

Дисфункция рецепторного аппарата

Наряду с процессами ремоделирования бронхиальной стенки, имелась выраженная дисфункция рецепторного аппарата, еще больше увеличивающая степень обструктивных нарушений. На фоне происходящих процессов формировалась гетерогенность гладкомышечного ответа, связанная с неоднородностью констрикторной реакции вследствие воспаления.

В настоящее время доказано, что у астматиков тяжесть состояния также может быть обусловлена периферической обструкцией дыхательных путей, увеличением воздухонаполненности легких (D.A. Kaminsky et al., 2000; A.C. Henderson et al., 2003; C.G. Irvin and J.H.T. Bates, 2009), что, безусловно, объединяет их с ХОБЛ в один патофизиологический механизм, связанный фенотипом. Концептуально наши представления отражены в диаграмме, в которой представлено условное фенотипирование больных в динамике заболевания (рис. 37).

gipdp_37.jpg
Рис. 37. Схематичное фенотипирование больных на основе долговременного наблюдения.

Наряду с классическим течением болезни, характерным для основной части больных, идентифицированы пациенты, у которых холодовая гиперреактивность дыхательных путей появлялась или исчезала в динамике наблюдения, и лица, у которых на этом фоне произошел манифест бронхиальной астмы.

В отдельную субпопуляцию выделен фенотип больных с похожими легочными симптомами и общими клиническими проявлениями болезни - такими как прогрессирующая обструкция дыхательных путей и сохраняющаяся высокая реактивность бронхов, не дифференцируемых по нозологической принадлежности.

Вероятнее всего, у этих больных имелся дефект функционирования дыхательной системы на уровне генов. Описано посредничество последних как в воспалении, ремоделировании дыхательных путей, так и в чрезмерной чувствительности бронхов к различным стимулам (H. Bilolikar et al., 2005; E.J. Morcillo, J. Cortijo, 2006; H.M. Boezen, 2009; D.S. Postma, G.H. Koppelman, 2009).

Обширные исследования по оценке генов, которые детерминируют развитие заболевания, находясь во взаимосвязи между собой либо под влиянием различных экологических стимулов, позволили выделить ряд генетически уязвимых мест, общих для обоих заболеваний. Так, например, был изучен геномный спектр в семьях астматиков и больных ХОБЛ.

Оказалось, что полиморфизм по крайней мере в одном гене на 2q хромосоме важен в раннем начале заболевания и детерминировании степени легочной обструкции, измеренной как отношение ОФВ1/ФЖЕЛ, который найден в обеих группах (J. Xu et al., 2000; E.K. Silverman et al., 2002). L. Joos et al. (2003) выполнены первые исследования, оценившие степень взаимосвязи полиморфизма в ADRB2 с высокой реактивностью к метахолину либо реакцией к бронхолитику и быстротой снижения легочной функции.

Если роль полиморфизмов гена р2-адренорецептора в формировании астмы доказана, то при хронической обструктивной болезни легких этот вопрос остается открытым (Н.В. Васьковский и соавт., 2006; A.A. Litonjua, 2006; J. Bragger et al., 2006). A.E. Hegab et al. (2004) найден ADRB2 + 79 C/G полиморфизм и гаплотипы, которые могут быть вовлечены в патогенез ХОБЛ. Последние исследования A. Sadeghnejad et al. (2009) показали, что из 25 исследованных одиночных полиморфизмов нуклеотида в ADAM33 гене 5 связаны с ХОБЛ и легочной функцией у длительно курящих людей.

Ряд исследователей картировали гены бронхиальной гиперреактивности и восприимчивости к атопии в определенной области на хромосоме 5q31-q33, которая содержит кластер провоспалительных цитокинов, наиболее важных в иммунорегуляции и формировании гиперреактивности бронхов, включая IL-13 и IL-4. Было установлено, что полиморфизмы в гене IL-13 вносят вклад в комплексную регуляцию фенотипов, связанных не только с атопией и астмой, но и с хронической обструктивной болезнью легких.

Подход к определению генетической восприимчивости заключался в поиске общего гена-кандидата, в основу которого было положено единое функциональное назначение либо хромосомное местоположение. Найдены общие промоторные полиморфизмы (-1111) и (-1055) в гене IL-13 при обоих заболеваниях (G. Grunig et al., 1998; Z. Zhu et al., 1998; T.C. van der Pouw Kraan et al., 2003; D.A. Meyers et al., 2004).

Кроме того, установлено, что чрезмерная экспрессия IL-13 в эксперименте на взрослых крысах приводит к развитию эмфиземы. Обсуждается роль CCR5- и эстроген-1-рецепторных полиморфизмов в гиперреактивности дыхательных путей и быстром ежегодном снижении легочной функции, особенно у женщин (J.K.L. Walker et al., 2006; A. Dijkstra et al., 2006).

Единственная доказанная генетическая причина раннего возникновения ХОБЛ - дефицит а1-антитрипсина - в настоящее время также подвергается сомнению. A.G. Palma-Carlos, M.L. Palma-Carlos (2007) показали влияние низких уровней а1-антитрипсина на быстрое прогрессирование снижения легочной функции, увеличение частоты обострений, формирование гиперреактивности не только у больных ХОБЛ, но и при астме.

Гиперреактивность дыхательных путей и курение теперь объединены в общий эпидемиологический признак, провоцирующий развитие обоих заболеваний. Доказано, что лица с врожденной гиперреактивностью дыхательных путей более восприимчивы к экологическим стимулам. S.G. Pillai et al. (2009) идентифицированы два одиночных полиморфизма нуклеотида в рецепторном локусе (CHRNA 3/5) а-никотинацетилхолина у больных хронической обструктивной болезнью легких, ранее ассоциировавшиеся с возникновением никотиновой зависимости.

Безусловно, наши знания все еще далеки от полного понимания существующей проблемы. Бронхиальная астма и ХОБЛ - это сложные мультифакторные болезни, в некоторых случаях мало различимые и наследственно предопределенные.

Особый интерес для исследователей представляют гены, взаимодействующие с факторами окружающей среды, поскольку только при определенных условиях, при воздействии конкретных триггеров определенные генетические факторы могут проявиться, провоцируя начало болезни либо приводя к утяжелению процесса.

В данной связи выделение новых экологически обусловленных фенотипов, - например, связанных с холодом - представляет не только академический интерес, но и имеет важное значение для поиска путей коррекции синдрома.

Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Колосов В.П.
Похожие статьи
показать еще
 
Категории