Раздел медицины:
Торакальная хирургия

Клинико-функционалъные аспекты холодовой реактивности дыхательных путей

2266 0
Изучение особенностей реакции дыхательных путей к холодовому воздействию на протяжении 20 лет позволяет нам утверждать, что существует специфическая холодовая реактивность дыхательных путей, которая проявляется совокупностью респираторных симптомов, возникающих при вдыхании холодного воздуха.

Клинико-физиологическое обследование здоровых людей и больных разными формами хронических болезней органов дыхания на ранней стадии заболевания (хронический необструктивный бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма и хроническая патология верхних дыхательных путей) выявило разительные отличия не только в клинических проявлениях данного синдрома, но и в путях его реализации.

Многообразие ощущений к воздействию холодного воздуха, которое описывают и больные хроническими болезнями органов дыхания, и здоровые люди, а также полученные нами многочисленные коррелятивные связи убеждают, что в основе развития реакции могут лежать различные патофизиологические механизмы.

Субъективная реакция на холод в зимнее время года

В целом субъективная реакция на холод в зимнее время года отмечена у 61% больных хроническим необструктивным бронхитом, 73% больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и 50% больных бронхиальной астмой, что существенно превышало ее частоту у здоровых (26%), а также у больных с патологией верхних дыхательных путей (44%).

Такую же высокую распространенность ассоциированных с действием холода симптомов нашли и T. Harju et al. (2009), исследовав популяцию людей, длительно проживающих на Севере.

Характерно, что больные хроническим бронхитом имели более разнообразные клинические проявления со стороны дыхательных путей при холодовом воздействии и чаще обращали внимание на свое состояние (табл. 12).

Таблица 12. Субъективные ощущения при воздействии холодного воздуха (частота встречаемости признака представлена в абсолютных значениях)

Симптомы

Здоровые

(n=35)

ПВДП

(n=14)

ХНБ

(n=149)

ХОБЛ

(n=78)

БА

(n=95)

Общая реакция на холод 9 14 91 57 47
1. Затруднение дыхания - - 23 25 43
Кашель: - 4 58 51 14
2. сухой - 4 29 16
с мокротой - - 5 22
приступообразный - - 24 13 14
3. Одышка - - 11 10 10
4. Чувство дискомфорта при ды­хании, боль в грудной клетке - - 10 11 4
5. Заложенность носа 1 4 27 17 22
6.

Слизистые выделения из носа,

слезотечение

8 10 37 10 3
7. Чихание - - 4 - 1
8.

Першение, боль и ощущение

комка в горле

5 3 1
9. Головная боль - 4 - 1
При переходе в теплое помещение - - 25 20 29
1. Приступообразный кашель - - 22 15 9
2. Затруднение дыхания - - 3 9 21
3. Боль в грудной клетке, першение в горле 1 1

Реакция открытых участков тела (покраснение, отечность, чувство распирания, зуда и жжения)

- - 6 14 7

Примечание: ПВДП - патология верхних дыхательных путей; ХНБ - хронический необструктивный бронхит; ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких; БА - бронхиальная астма.

Ощущения больных бронхиальной астмой в основном сводились к общему затруднению дыхания, различному по восприятию и интенсивности. У некоторых из них затруднение дыхания наступало не сразу, а после физической нагрузки и/или длительного пребывания на открытом воздухе.

Примерно у 8% астматиков при вдыхании холодного воздуха мгновенно возникал приступ удушья, который они вынуждены были купировать приемом ингаляционных бронхолитиков, в 3% случаев отмечалась реакция в виде кашля и тяжести за грудиной при контакте с холодной водой.

Представляется важным, что 19% больных бронхиальной астмой основным симптомом своего заболевания считали затруднение дыхания в ответ на действие холодного воздуха. Кроме того, у части больных хроническим бронхитом и у половины больных бронхиальной астмой дискомфорт при дыхании сохранялся при переходе в теплое помещение.

Следует отметить, что 20% больных от общего числа обследованных во время пребывания на холоде переставали дышать носом и переходили на дыхание ртом. В некоторых случаях (8%) реакция на холод носила общий характер: в дополнение к респираторным симптомам больными отмечены изменения на коже лица и рук в виде отечности, появления красных пятен, жжения, зуда, крапивницы после пребывания на улице в холодное время года либо после соприкосновения с холодной водой.

Один из больных хроническим необструктивным бронхитом описывал анафилактическую реакцию по типу отека Квинке после длительного контакта с холодом.

Клинические проявления раздражения дыхательных путей, выявленные нами у пациентов в условиях лаборатории при дыхании в режиме изокапнической гипервентиляции холодным воздухом, в основном повторяли ощущения, полученные при анамнестическом тестировании.

После 3-минутной холодовой бронхопровокации (температура вдыхаемого воздуха -20°С) у больных возникали: различный по интенсивности кашель, затруднение дыхания, ощущение диспноэ, которое они описывали больше как тяжесть в грудной клетке и/или дискомфорт, одышка при дыхании (рис. 7).

gipdp_07.jpg
Рис. 7. Субъективная реакция больных на вдыхание холодного воздуха в натурных (н) и в лабораторных (л) условиях при изокапнической гипервентиляции холодным воздухом (частота встречаемости симптомов - в %).

Наблюдалось увеличение числа больных с бронхиальной астмой, реагирующих клиническими симптомами на изокапническую гипервентиляцию холодным воздухом (ИГХВ) (рис. 8).

gipdp_08.jpg
Рис. 8. Частота встречаемости клинической реакции на вдыхание холодного воздуха в натурных и лабораторных условиях (% от числа больных в группах).

Реакция сопровождалась различным по интенсивности затруднением дыхания: в 24% случаев описываемом ими как легкое, в 39% - как умеренное, в 20% -как тяжелое, в 17% - как очень тяжелое (шкала Borg, 1976).

Важно отметить, что у части из них степень бронхиальной обструкции после вдыхания холодного воздуха была намного существеннее, чем характеризовали свои ощущения пациенты. Особенностью этих больных являлось и то, что более чем в 4% случаев имелось бессимптомное течение бронхоспастической реакции, выявляемой только по изменению функциональных параметров в острой бронхопровокационной пробе.

После пробы ИГХВ нами зарегистрирована реакция и со стороны кожного покрова, однако она обнаружена в меньшем числе случаев, чем описывали больные при анкетировании. Скорее всего это было связано с поступлением холодного воздуха непосредственно в дыхательные пути во время пробы изокапнической гипервентиляции холодным воздухом и отсутствием прямого воздействия на кожу.

Однако после 6-минутной аппликации льда (1,5x1,5x1,0 см) на область предплечья в 25% случаев от общего числа обследованных выявлена холодовая аллергия. У большинства реакция характеризовалась зудом, ощущением ломоты, покраснением, незначительной припухлостью по размеру кубика льда; лишь у 5% больных она была выраженной: диаметр гиперемии и возвышения с волдырем в центре превышал размер кубика в 2-2,5 раза.

В 8% случаев у больных бронхиальной астмой реакция к холодному воздуху носила системный характер, имелось сочетание холодовой гиперреактивности дыхательных путей, накожной холодовой аллергии и повышенного уровня общего IgE.

По данным пробы ИГХВ, измененная реакция дыхательных путей к холодному воздуху в наших исследованиях появлялась значительно чаще, чем свидетельствуют литературные данные (табл. 13), очевидно, за счет применения уточненных функционально-диагностических критериев, разработанных нами и приведенных ранее.

Таблица 13. Распространенность измененной реакции бронхов к холодному воздуху
у взрослых

Исследователи Год Нозологическая форма Распространенность признака, %
В.И. Трофимов и соавт. 1985 Хронические неспецифи­ческие заболевания легких 20-30
Т.М. Синицина и соавт. 1991 Хронические неспецифи­ческие заболевания легких 20-30
П.П. Горбенко 1991 Предбронхит Предастма 26 49
M.E. Arnup et al. 1983 ХОБЛ 23
Е.Н. Ramsdale et al. 1984 ХОБЛ 11,1
H.O. Koskela et al. 1996 ХОБЛ 35
H.O. Koskela et al. 2003 Атопическая бронхиальная астма 24

При их использовании частота выявления реакции к холоду, превышающая допустимые пределы воспроизводимости у здоровых людей, ограничивалась 23%. Среди больных гиперреактивность дыхательных путей к холодному воздуху достигала при бронхиальной астме 87%, при хроническом необструктивном бронхите - 24% и при ХОБЛ - 45%.

Поскольку в клинической практике существенное значение имеет определение степени выраженности патофизиологических реакций, приводим разброс средних значений основных параметров вентиляционной функции легких после холодовой бронхопровокации (табл. 14-16). Обращает на себя внимание однонаправленный сдвиг среднегрупповых показателей. Как и следовало ожидать, у больных бронхиальной астмой реакция на воздействие холодного воздуха значительно превышала полученную в остальных группах.

Таблица 14. Изменение параметров «поток-объем» форсированного выдоха (ПОФВ) после изокапнической гипервентиляции холодным воздухом у больных хроническим необструктивным бронхитом (% от исходных значений)

Показатель Через 1 мин. Через 5 мин. Через 30 мин.
АПОС -4,2±1,81* -5,3±1,69** -3,9±2,41
АФЖЕЛ -2,6±1,03* -2,6±0,83** -1,6±0,89
АОФВ1 -3,8±1,22** -5,0±1,23*** -3,4±1,53*
АОФВ1/ЖЕЛ -1,0±0,91 -2,8±1,04* -0,9±1,22
АМОС50 -2,5±2,43 -4,2±2,20 1,1±3,23
АМОС75 -4,2±2,87 -5,1±4,53 -3,9±3,40

Примечание: здесь и в следующей таблице звездочкой отмечено статистически достоверное падение показателя после изокапнической гипервентиляции холодным воздухом по отношению к исходным значениям (парный критерий t) * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001.

Таблица 15. Изменение параметров ПОФВ после изокапнической гипервентиляции холодным воздухом у больных ХОБЛ (% от исходных значений)

Показатель Через 1 мин. Через 5 мин. Через 30 мин.
АПОС -6,6±3,06* -5,8±3,30 -4,7±3,43
АФЖЕЛ -4,0±1,37** -3,5±1,42* -2,0±1,42
АОФВ1 -4,4±1,52** -5,8±1,92** -2,3±1,96
АОФВ1/ЖЕЛ 0,1±1,56 -0,46±1,49 -0,4±2,43
АМОС50 -2,7±3,98 -4,0±3,49 -0,1±4,74
АМОС75 -1,6±7,32 -2,6±6,59 -2,2±8,31

Таблица 16. Изменения параметров ПОФВ после изокапнической гипервентиляции холодным воздухом у больных бронхиальной астмой (% от исходных значений)

Показатель Через 1 мин. Через 5 мин.

р1

р2

АФЖЕЛ -7,3±0,91*** р<0,001

-8,2±1,17**

р<0,001

<0,001 <0,001 <0,05 <0,05

АОФВ1

-14,1±1,43***

р<0,001

-15,5±1,96***

р<0,001

<0,001 <0,001 <0,001 <0,001

АОФВ1/ЖЕЛ

-7,9±1,24***

р<0,001

-9,6±1,38***

р<0,001

<0,001 <0,001 <0,001 <0,001
АПОС ***33,1±4,41-р<0,001

-17,2±1,97***

р<0,001

<0,001 <0,001 <0,05 <0,01
АМОС50 -22,8±2,32*** р<0,001 -26,3±3,17*** р<0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001
АМОС75 -27,1±3,43*** р<0,001 -26,8±5,18** р<0,001 <0,001 <0,01 <0,01 <0,01

Примечание: звездочкой отмечена достоверность различий с группой здоровых (* - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001); р - достоверность падения показателя после ИГХВ по отношению к исходным значениям (парный критерий t); р1 - достоверность различий с больными хроническим необструктивным бронхитом, р2 - достоверность различий с больными ХОБЛ (в числителе через 1 мин, в знаменателе - через 5 мин.).

Следует сказать, что и у здоровых лиц, и в группах больных величина бронхообструктивной реакции в ответ на провокацию холодным воздухом зависела от продолжительности пребывания его в дыхательных путях. Скорее всего, у здоровых людей данная реакция чаще носит рефлекторный характер и подобна той, которая возникает при длительной адаптации к холоду.

Как показали О.В. Гришин, Н.В. Устюжанинова (2006), один из механизмов адаптации человека к холоду заключается в рефлекторном изменении динамики дыхательного цикла и ограничении легочной вентиляции.

Несмотря на однонаправленный сдвиг показателей в целом по группе после холодовой провокации, у больных хроническим бронхитом и ХОБЛ существовал большой разброс индивидуальных значений как в сторону ухудшения, так и в сторону улучшения параметров бронхиальной проходимости. Особый интерес представляет факт выявления у этих больных парадоксального улучшения проходимости дыхательных путей в ответ на холодовое воздействие, превышавшего порог воспроизводимости и связанного, вероятно, со стойкой вазоконстрикцией бронхиальных сосудов за счет изменений в регуляции бронхиального кровотока (рис. 9).

gipdp_09.jpg
Рис. 9. Реакция дыхательных путей на холодовую бронхопровокацию, выявленная по изменению ОФВ1 (% от числа больных в группах).

Последняя в свою очередь способствует уменьшению кровенаполнения и отека стенки бронхов, а следовательно, увеличению площади их поперечного сечения и проходимости.На основании дискриминантного анализа установлено, что холодовая гиперреактивность у больных ХОБЛ зависит от исходной проходимости дыхательных путей (по критерию мгновенной объемной скорости выдоха на уровне 50% форсированной жизненной емкости легких (МОС50)) и от их кондиционирующей способности (по критерию разности температур выдыхаемого воздуха в начале и конце изокапнической гипервентиляции холодным воздухом - ДТ°выд).


На основании полученных данных выведено дискриминантное уравнение:

Д = 56,07 х МОС50 - 28,31 х АТ°выд.

Значения дискриминантной функции менее -16,12 позволяют надежно диагностировать холодовую гиперреактивность дыхательных путей.

Если из общей совокупности больных ХОБЛ выделить группу лиц с верифицированными изменениями холодовой реактивности дыхательных путей и сравнить полученные у них кривые динамики температуры выдыхаемого воздуха в ходе изокапнической гипервентиляции с аналогичными кривыми больных с неизмененной реактивностью, то можно обнаружить, что они заметно отличаются друг от друга (рис. 10).

gipdp_10.jpg
Рис. 10. Динамика температуры выдыхаемого воздуха при холодовой гипервентиляции у больных ХОБЛ.

Холодовая гиперреактивность

Начиная с 3-й минуты гипервентиляции, отмечается расхождение кривых, свидетельствующее об истощении резервных возможностей кондиционирования воздуха у больных ХОБЛ с измененной реактивностью дыхательных путей вне зависимости от направленности этих изменений.

Следует отметить, что у больных ХОБЛ, у которых отмечаются положительные бронходилатационные пробы на ингаляцию антихолинергического препарата или в-адреномиметика, свидетельствующие о лабильности бронхомоторного тонуса, чаще наблюдается и положительная реакция на холодный воздух.

Вместе с тем измененная холодовая реактивность у этих больных встречается значительно реже, чем положительная реакция на ингаляцию бронхолитиков. Совпадение между бронходилатационной реакцией на беротек и бронхоконстрикторной реакцией на холод получено у 19% больных.

Только у 11% больных реакция на холодный воздух сочеталась с реакцией на бронхопровокационную пробу с ингаляцией 0,1% раствора ацетилхолина хлорида. Всего у 7% больных отмечено совпадение по трем пробам одновременно. Таким образом, не все больные с измененной неспецифической реактивностью бронхов имеют холодовую гиперреактивность.

Полученные данные свидетельствуют, что холодовая гиперреактивность - своеобразный патофизиологический феномен. Исследовав реакцию дыхательных путей к холодовому стимулу у больных различными хроническими болезнями органов дыхания, следует говорить о специфичности существующих механизмов ее развития.

Особая роль термочувствительных нервных рецепторов, обнаруженных в носовой полости (В.Д. Глебовский, А.В. Баев, 1984), а позднее в гортани (G. Sant'Ambrogio et al., 1985), подтверждает рефлекторный характер данного феномена, носящего функцию модулятора физиологических респираторных реакций.

В то же время существуют и ненервные механизмы трансдукции холодового стимула в дыхательных путях, опосредуемые холод- и ментолчувствительными рецепторами TRPM8 в клетках бронхиального эпителия человека (A.S. Sabnis et al., 2008). Поэтому более правильным было бы говорить о существующей специфической гиперчувствительной реакции дыхательных путей, реализующейся различными путями.

С учетом поверхностного расположения рецепторов сенсорных нейронов и связи их с внутренней ветвью верхнегортанного нерва, воздействие холодного воздуха, приводя к снижению температуры в просвете дыхательных путей вследствие нарушения кондиционирующей способности либо других причин, может сопровождаться их раздражением с последующей бронхоконстрикцией.

Нами была получена зависимость реакции дыхательных путей у больных хроническим необструктивным бронхитом от градиента температур в начале холодовой провокации (r=-0,39; р<0,05), что подтверждает роль нарушений респираторного теплообмена в возникновении этой реакции.

Попутно отметим, что в группах больных хроническим бронхитом патология верхних дыхательных путей увеличивала реакцию к холодовому стимулу, что не отмечалось при астме. Максимальное падение объема фоpсиpованного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) после холодовой бронхопровокации у больных хроническим необструктивным бронхитом с наличием сопутствующей патологии составило -4,8±0,71%, без таковой -1,5±1,11% (р<0,01); у больных ХОБЛ -7,5±1,65% и -1,6±1,74% (р<0,05); у больных бронхиальной астмой -20,6±2,08% и -19,2±2,59% (р>0,05) соответственно.

E.R. McFadden et al. (1986) показали, что выраженность холодовой бронхоконстрикции зависит не только от степени охлаждения, но также от быстроты и величины обратного согревания слизистой дыхательных путей.

В ходе наблюдения больных бронхиальной астмой было высказано предположение, что охлаждение респираторного тракта может вызвать первоначальную констрикцию бронхиальных сосудов, а в дальнейшем - реактивную гиперемию и отек при согревании во время восстановления, изменяющих тем самым проходимость дыхательных путей. J. Regnard et al. (1989) измерили конечную температуру выдыхаемого воздуха при гипервентиляции и во время восстановления после нее. Они отметили, что гиперемия у больных бронхиальной астмой в ответ на охлаждение значительно выше, чем у здоровых.

Ряд авторов в эксперименте наблюдали вазодилатацию и сокращение гладких мышц трахеи и бронхов в ответ на охлаждение (R.O. Salonen et al., 1991; T.E. Pisarri, G.G. Giesbrecht, 1997). На важной роли бронхиальных и легочных сосудов в формировании бронхоконстрикторной реакции мы остановимся позднее.

В то же время следует заметить, что в проведенном нами исследовании у астматиков имелось существенное падение параметров бронхиальной проходимости сразу после прекращения гипервентиляции, тогда как у больных хроническим бронхитом реакция к холодному воздуху нарастала к 5-й минуте восстановительного периода. Скорее всего у последних реактивная гиперемия могла быть одним из важных факторов бронхоспастической реакции.

Против реактивной гиперемии и отека как основы обструкции дыхательных путей при бронхиальной астме свидетельствует высокая скорость восстановления бронхиальной проходимости в ответ на ингалируемый бронходилататор после холодовой провокации.

Результаты исследования показали, что 58% больных с выявленным холодовым бронхоспазмом, большей частью страдающих бронхиальной астмой, ответили существенным приростом на ингаляцию бронхолитика после пробы изокапнической гипервентиляции холодным воздухом, что указывает на спазм гладкой мускулатуры как основную причину сужения дыхательных путей.

Однако треть от общего числа больных с выявленным холодовым бронхоспазмом слабо отвечала на ингаляцию фенотерола после пробы ИГХВ и медленно поддавалась лечению другими бронхолитическими препаратами, что не исключает других механизмов обструкции.

Существует мнение, что не столько охлаждение, сколько высушивание слизистой дыхательных путей может влиять на чувствительные нервные окончания холодовых рецепторов, приводя к гиперосмолярности респираторного эпителия.

Гиперосмолярность может являться более мощным раздражающим стимулом, чем респираторные теплопотери, способствуя нарушениям в мембранно-рецепторном комплексе клеток-мишеней, прежде всего в тучных клетках, приводя к высвобождению гистамина и других биологически активных веществ (П.П. Горбенко и соавт., 1996; C.M. Smith, S.D. Anderson, 1989; T.S. Hallstrand et al., 2005).

Дегидратация дыхательных путей способна тормозить движение ресничек и перемещение слизи, тем самым, увеличивая вязкость секрета. Кроме того, высушивание слизистой оболочки дыхательных путей приводит к физическому искривлению нервных окончаний, находящихся в подслизистом слое, а гиперосмотическое состояние, изменяя перемещение воды в соединениях между эпителиальными клетками, способствует патологическому раздражению нервных рецепторов, тесно прилегающих к этим соединениям.

Экспериментальным путем показано, что гиперосмолярность нижних дыхательных путей может вызвать расширение бронхиальных сосудов посредством холинергической и адренергической регуляции, а также неизвестных местных механизмов (M.P. Zimmerman, T.E. Pisarri, 2000). Однако в ряде работ концепция гиперосмолярности слизистой как основного механизма гиперреактивности при термическом воздействии на дыхательные пути астматиков подвергается сомнению (E.R. McFadden et al., 1999; C. Kotaru et al., 2003).

Не следует забывать, что воспалительный процесс, неизменно присутствующий в бронхах больных, приводит к нарушению механизмов защиты слизистой оболочки. Увеличивается количество бронхиальной слизи, изменяются ее реологические свойства, нарушается мукоцилиарный клиренс, снижается фагоцитарная активность альвеолярных макрофагов, возникают структурные изменения в эпителии, его метаплазия, потеря эпителиальными клетками ресничек.

Изменения в мукоцилиарном клиренсе при изокапнической гипервентиляции сухим воздухом наблюдали E. Daviskas et al. (1995). Как показали I. Yushi, Т. Kazuhiro (1994), механическое удаление поверхностного слоя эпителия в 3-5 раз увеличивает реактивность гладкой мускулатуры бронхов к различным стимулам.

Полученная нами прямая связь между мукоцилиарным клиренсом и динамикой параметров бронхиальной проходимости дыхательных путей после холодовой бронхопровокации у больных хроническим бронхитом (r=0,71; р<0,05) и обратная у больных бронхиальной астмой (r=-0,55; р<0,05) свидетельствует о важности данного механизма для больных хроническим бронхитом, тогда как для астматиков эти изменения менее значимы, но роль их будет возрастать по мере присоединения бактериально-вирусной инфекции.

Ранее существовало мнение, что нарушение эпителиального слоя, вызванное холодовым повреждением, может стимулировать ирритантные рецепторы блуждающего нерва и рецепторы гладкой мускулатуры бронхов, находящиеся в подэпителиальном слое, повышая их активность (А.В.Прокопишина, 1986).

Было доказано угнетение реакции бронхов на холодный воздух у больных бронхиальной астмой при ингаляции атропина и ипратропия бромида (D.Sheppard et al., 1982; A.Poppius et al., 1986). При этом существенная роль отводилась дисфункции адренергического звена: повышению а- и снижению в-адренорецепторной чувствительности.

Л.В. Капилевич и соавт. (1995) обнаружили, что эпителий воздухоносных путей способен модулировать сократительные реакции гладких мышц, продуцируя эпителиальный релаксирующий фактор. Выработка последнего является кальцийзависимым процессом и регулируется при участии кальмодулина и протеинкиназы С.

Мишенью действия фактора является цитоплазматическая фракция гуанилатциклазы. В реализации его эффекта принимает участие циклический АМФ. В эксперименте установлено прямое водействие температуры на мембранный потенциал покоя, активность Na+-K+-АТФазы и, соответственно, на контрактильные свойства гладкой мускулатуры дыхательных путей (J. Tamaoki et al., 1997).

Особое место отводится нарушениям в кальциевом гомеостазе. N. Chand et al. (1986) показали, что холодовое воздействие через фактор активации тромбоцитов увеличивает проницаемость мембран для Са2+. Предполагается участие рианодин-рецепторных каналов в регуляции внутриклеточного кальция и других механизмов, включая управляемые напряжением и рецептор-управляемые мембранные каналы, а также резервно-функционирующие кальциевые входы (SOCE).

Выход кальция из SOCE, обусловленный истощением его во внутриклеточном депо, способен осуществляться посредством вторичных мессенжерных систем. В этом контексте каналы транзиторного рецепторного потенциала (TRP) играют важную роль в притоке и переполнении депо Са2+ саркоплазма-тического ретикулюма.

TRP-каналы являются членами подсемейства неселективных катионных каналов, чувствительных к различным агонистам, в том числе и физическим. Помимо этого, было доказано, что TRP-каналы чувствительны к С-зависимой фосфолипазе, а их изоформы TRPC3 могут взаимодействовать с кальцийрегуляторными протеинами, которые ассоциируются с передачей сигналов GPCR (двойные G протеиновые рецепторы), включая рецепторы для IP3 (протеинкиназы) и рианодина (D.E. Clapham et al., 2001; J.A. Jude et al., 2008). Активированные TRP-каналы имеют перекрестную связь с другими вторичными посредниками, - например, CD38/cADPR сигнальными путями.

Описаны капсаициновые рецепторы сенсорных нейронов дыхательных путей, рецепторы, детектирующие тепло, они близки по своей структуре к капсаицину, входящему в состав перца и обусловливающему его «горячий» вкус. Капсаицин - ванилоидное соединение, которое стимулирует ноцицептивные C-волокна, в том числе в дыхательных путях. Эти рецепторы также представляют собой неселективные катионные каналы, которые структурно связаны с членами семейства ионными каналами TRP.

Последние становятся активными при чрезмерном изменении температуры и функционируют как датчики, способные реагировать на болезненные тепловые стимулы. Более 10 лет назад найден один из первых рецепторов для капсаицина - TRPV1 (transient receptor potential vanilloid-1).

Эндогенными стимуляторами для TRPV1 служат интенсивное тепло, ацидоз, определенные эндоканнабиноиды (например, анандамид), метаболиты арахидоновой кислоты. Хотя TRPV1 был отнесен к ионотропным рецепторам, для некоторых ванилоидов - таких как капсаицин, этот ионный канал пропускает и другие сигналы, связанные с активацией метаботропных GPCRs.

В легких на вагусных приводящих C-волокнах TRPV1 может также быть активизирован разновидностями реактивного кислорода, но является ли это прямым эффектом или вторичным процессом в результате выброса других стимуляторов TRPV1, пока неизвестно.

В настоящее время известно о 6 термочувствительных ионных каналах, найденных у млекопитающих. Все они принадлежат к суперсемейству TRP и включают TRPV1 (VR1), TRPV2 (VRL-1), TRPV3, TRPV4, TRPM8 (CMR1 - холодовой и ментоловый рецептор 1) и TRPA1 (ANKTM1). Эти каналы начинают активизироваться при различных тепловых порогах (более 43 °С для TRPV1; более 52°С - TRPV2; примерно 34-38°С - TRPV3; примерно 27-35°С - TRPV4, примерно 25-28°С - TRPM8 и менее 17°С - TRPA1) и выражены в первичных сенсорных нейронах, как и в других тканях.

Предположительно, TRPV1, TRPV2, TRPM8 и TRPA1 выступают как периферические тепловые рецепторы, чувствительные к боли, поскольку их пороги активации лежат в пределах вредного диапазона температур (M. Tominaga, M.J. Caterina, 2004; St.M. Pierre et al., 2009). Белок TRPM8 одновременно служит рецептором холода и ментола (что объясняет соответствующий эффект этого химического соединения и продуктов, включающих его в свой состав).

Ментол активизирует сенсорные нервы (F.B. Sant'Ambrogio et al., 1991; G. Reid et al., 2002), приводящие к ощущению холода, и обусловливает обезболивающий эффект низких температур. Согласно последним данным TRPM8 является многомодальным рецептором, так как его активностью управляет диапазон разнообразных химических и физических стимулов, в том числе колебание внутриклеточного рН, что может представлять непредвиденные трудности в различных механизмах трансдукции сигнала, изменяя порог чувствительности (D.A. Andersson et al., 2004; A. Malkia et al., 2007).

Кроме того, существуют дополнительные эндогенные факторы, которые также вносят свой вклад в пластичность реакции терморецепторов - изменение плотности каналов TRPM8, их модуляция уровнем внутриклеточного Са2+ (G. Reid et al., 2002; T. Rohacs et al., 2005), состояние фосфорилирования TRPM8 (L.S. Premkumar et al., 2005; J. Huang et al., 2006), переменная экспрессия калиевых каналов, действующих как температурно-зависимое торможение возбудимости (F. Viana et al., 2002).

Позднее было показано, что холод - опосредованная активация NH2-терминальносокра1ненного варианта TRPM8 - в эпителиоцитах легкого существенно увеличивает экспрессию IL-6 и IL-8 мРНК, двух цитокинов, известных регуляторов воспаления и реактивности дыхательных путей при разных заболеваниях (A.S. Sabnis et al., 2008). Несмотря на то, что рецептор TRPM8 - главный кандидат, реагирующий на повреждающий холодовой стимул, экспрессия TRPM8 происходит не во всех чувствительных к холоду периферических нейронах.

Обнаружен новый канал TRP (ANKTM1, или TRPA1), существующий в популяции ганглионарных нейронов задних корешков спинного мозга, который в отсутствие TRPM8 активизируется холодом (G.M. Story et al., 2003). Какое место может быть отведено ему в механизме формирования холодовой гиперреактивности дыхательных путей - еще предстоит выяснить.

В последнее время широко обсуждается роль оксида азота как важного фактора, принимающего участие в формировании обструкции дыхательных путей у больных бронхиальной астмой, вызванной термическим стимулом (C. Kotaru et al., 2001).

Было найдено увеличение уровня выдыхаемого оксида азота у больных ХОБЛ с октября по декабрь (A. Bhowmik et al., 2005), а также по мере прогрессирования степени тяжести заболевания (В.С. Задионченко и соавт., 2006; C. Brindicci et al., 2005). Являясь одним из основных участников эндотелиальной регуляции, он способен оказывать и слабое бронхорасширяющее действие.

Показано, что блокада индуцибeльной NO-синтазы после ингаляции №-монометил-L-аргинина уменьшает обструктивную реакцию дыхательных путей к холодному воздуху (C. Kotaru et al., 2001). В эксперименте на животных описан бронхолитический эффект введения экзогенного NO после холодового бронхоспазма, опосредованного кинином (S. Yoshihara et al., 1998).

Однако вопросы о том, что лежит в основе запуска активной продукции NO эпителиальными клетками под действием термического стимула и каков механизм запуска реакции, до сих пор требуют безусловного внимания, отражая системный характер связей.

Отчасти повышение уровня NO в выдыхаемом астматиками воздухе связывают с активацией индуцибeльной формы NO-синтазы (iNOS) воспалительными цитокинами (P. Paredi et al., 2002). Это примечательно, поскольку NO играет важную роль в регулировании сосудистого тонуса и увеличении кровотока, в том числе и бронхиального.

Предполагается участие цитокинов (IL-4, IL-5, IL-8 и IL-10) в формировании бронхоспастической реакции (S. Hashimoto et al., 2000; M.S. Davis et al., 2005), вызванной холодовым воздействием у больных астмой. О роли некоторых из них будем говорить далее.

Безусловно, мы только частично коснулись последовательности механизмов, запускающих и формирующих холодовой бронхоспазм. На самом деле процессы, происходящие в респираторном тракте, гораздо сложнее и разнообразнее. Реакция дыхательных путей на холодный воздух может существовать как изолированно, так и проявляться в сочетании с другими триггерами.

Возможна ли суммация получаемых эффектов с утяжелением состояния либо у пациентов наступает рефрактерный период так называемой патологической адаптации? Наряду с этим, существенное значение имеют внутренние факторы, связанные с половыми различиями, ростом и развитием легкого, множественным полиморфизмом генов, доставшихся в наследство больному и т.д., о чем не следует забывать.

Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Колосов В.П.
Похожие статьи
показать еще
 
Категории