Раздел медицины:
Онкология

Методы химиотерапии при раке легкого

4868 0
Рак легкого — острейшая проблема современной онкологии.

По заболеваемости он занимает 1-е место среди других злокачественных опухолей у мужчин в России, а по смертности — 1-е место среди мужчин и женщин как в России, так и в мире.

В России в 2008 г. раком легкого заболело 56 767 человек (24% всех злокачественных опухолей), умерло 52 787 человек (35,1 % среди других злокачественных опухолей).

Таким образом, каждый четвертый больной среди общего числа вновь зарегистрированных онкологических больных и каждый третий, умирающий от этих болезней, — это больные раком легкого. От рака легкого ежегодно умирает больше больных, чем от рака простаты, молочной железы и толстой кишки вместе взятых.

Согласно морфологической классификации ВОЗ, выделяют четыре основные группы рака легкого: плоскоклеточный рак (ПКР) (40% больных), аденокарцинома (40-50%), мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) (15-20%), крупноклеточный рак (5-10%) (табл. 9.4).

Таблица 9.4. Международная гистологическая классификация рака легкого

him_t9.4.jpg

Эти группы составляют около 90% всех случаев опухолей легкого. Остальные 10% охватывают редко встречающиеся смешанные формы, саркомы, меланомы, мезотелиомы легкого и др.

Ниже представлено распределение рака легкого по стадиям и TNM (табл. 9.5).

Таблица 9.5. Стадии рака легкого, классификация IASLC, 2009

him_t9.5.jpg

Лечение

Основным методом лечения рака легкого является хирургический. Однако радикальную операцию удается выполнить только у 10-20% всех заболевших. 5-летняя выживаемость при всех формах рака легкого составляет 20-25%.

Лучевую терапию обычно проводят больным без отдаленных метастазов, которым не показано хирургическое лечение. 5-летняя выживаемость больных, получавших только лучевую терапию, не превышает 10%.

Химиотерапию (XT) выполняют больным, не подлежащим операции (метастазы в лимфоузлах средостения, периферических лимфоузлах и других органах) (стадии IIIb и IV).

По чувствительности к XT все морфологические формы рака легкого делят на МРЛ, высокочувствительный к химиотерапии и немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) рак (плоскоклеточный, аденокарцинома, крупноклеточный), обладающий меньшей чувствительностью к XT.

В табл. 9.6 представлена активность отдельных химиопрепаратов при НМРЛ и мелкоклеточном раке легкого.

Таблица 9.6. Активность отдельных групп химиопрепаратов при раке легкого

him_t9.6.jpg

При НМРЛ наибольшей активностью обладают таксаны (доцетаксел и паклитаксел), производные платины, гемцитабин, винорелбин, пеметрексед, топоизомеразы I (иринотекан и топотекан), циклофосфамид и другие препараты.

В то же время при МРЛ активность отдельных цитостатиков в 2-3 раза больше, чем при немелкоклеточном раке легкого. Среди активных препаратов при МРЛ следует отметить те же таксаны (паклитаксел и доцетаксел), ифосфамид, производные платины (цисплатин, карбоплатин), нимустин (ACNU), иринотекан, топотекан, этопозид, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин.
Именно из этих препаратов составлены различные схемы комбинированной химиотерапии при раке легкого.

Немелкоклеточный рак легкого

К моменту установления диагноза более 75 % всех больных раком легкого имеют местнораспространенный или метастатический процесс. По данным ВОЗ, на разных этапах лечения до 80 % больных раком легкого нуждаются в XT.

Место XT в лечении НМРЛ:

• Лечение больных с распространенным процессом (III-IV стадия)
• В качестве индукционной (предоперационной) терапии.
• В качестве адъювантной (послеоперационной) химиотерапии
• В комбинации с лучевой терапией при неоперабельных формах.

Лечение больных с распространенным процессом III-IV ст.

Эффективность различных схем комбинированной химиотерапии НМРЛ колеблется от 30 до 60%. Наиболее активны комбинации, содержащие производные платины. Ниже приводятся платиновые и неплатиновые схемы комбинированной XT немелкоклеточного рака легкого.

Платиновые схемы:

• Таксол + цисплатин;
• Таксол + карбоплатин;
• Таксотер + цисплатин;
• Гемзар + цисплатин;
• Гемзар + карбоплатин;
• Алимта + цисплатин;
• Навельбин + цисплатин;
• Этопозид + цисплатин.

Неплатиновые схемы:

• Гемзар + Навельбин;
• Гемзар + Таксол;
• Гемзар + Таксотер;
• Гемзар + Алимта;
• Таксол + Навельбин;
• Таксотер + Навельбин.

Платиновые схемы обладают одинаковой эффективностью, при этом схемы с паклитакселом (Таксолом) чаще используются в США, а схемы с Гемзаром — в Европе.

В табл. 9.7 представлены современные стандартные режимы химиотерапии НМРЛ.

Таблица 9.7. Активные режимы химиотерапии НМРЛ

him_t9.7.jpg

Использование платиновых режимов улучшило эффективность XT диссеминированных и местнораспространенных форм немелкоклеточного рака легкого до 30-40%, медиану выживаемости — до 6,5 мес, 1-летнюю выживаемость — до 25%, а применение в 1990-е годы новых цитостатиков (пеметрексед, таксаны, гемцитабин, винорелбин, топотекан) увеличило эти показатели до 40-60%, 8-9 мес. и 40-45% соответственно.

Современными стандартами химиотерапии НМРЛ считаются режимы, которые включают комбинацию гемцитабина, паклитаксела, доцетаксела, винорелбина, этопозида или алимты с цисплатином или карбоплатином.

Двухкомпонентные платиносодержащие режимы химиотерапии НМРЛ увеличивают продолжительность и качество жизни больных по сравнению с наилучшей симптоматической терапией.

Плати носодержащие схемы доминируют, но цисплатин постепенно заменяется карбоплатином. Цисплатин обладает минимальной гематологической токсичностью, удобен в комбинациях с другими цитостатиками и лучевой терапией, потенцируя ее эффективность. В то же время карбоплатин обладает минимальной нефротоксичностью и очень удобен для амбулатоного лечения и паллиативной терапии.

Платиновые и неплатиновые схемы комбинированной химиотерапии обладают сходной эффективностью. В то же время платиновые режимы дают более высокую 1-летнюю выживаемость и более высокий процент объективных эффектов, но увеличивают число анемий, нейтропении, нефро- и нейротоксичности.

Неплатиновые схемы с новыми препаратами могут быть использованы в случаях, когда препараты платины не показаны.

Введение в схему терапии третьего препарата может увеличить объективный эффект ценой дополнительной токсичности, но не увеличивает выживаемость.

Выбор той или иной равноэффективной схемы зависит от предпочтений врача и больного, профиля токсичности и стоимости лечения.

В настоящее время все большее значение для выбора схемы XT имеют подвиды НМРЛ. Так, при ПКР преимущество имеет схема гемцитабин + цисплатин, или винорелбин + цисплатин, или доцетаксел + цисплатин. Для аденокарциномы и бронхоальвеолярного рака преимущество имеют схемы пеметрексед + цисплатин или паклитаксел + карбоплатин с бевацизумабом или без него.

Вторая линия химиотерапии немелкоклеточного рака легкого обладает недостаточной эффективностью, и в этом направлении ведутся интенсивные научные исследования. В настоящее время для второй линии химиотерапии НМРЛ Международной ассоциацией по изучению рака легкого и Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) рекомендованы пеметрексед (Алимта), доцетаксел (Таксотер), эрлотиниб (Тарцева).

Для второй линии XT могут быть использованы также этопозид, винорелбин, паклитаксел, гемцитабин в монотерапии, а также в комбинации с платиновыми и другими производными, если они не применялись в первой линии лечения. В настоящее время нет данных о преимуществах комбинированной XT по сравнению с монотерапией указанными препаратами для второй линии лечения НМРЛ. Использование второй линии химиотерапии приводит к улучшению качества жизни и увеличению выживаемости.

Третья линия химиотерапии

При прогрессировании болезни после второй линии XT больным в удовлетворительном состоянии может быть рекомендовано лечение эрлотинибом или гефитинибом. Это не исключает возможности использования для третьей или четвертой линии других цитостатиков, которые больной ранее не получал (этопозид, винорелбин, паклитаксел, неплатиновые комбинации).

Однако больные, получающие третью, или четвертую линии XT, редко достигают объективного улучшения, которое обычно бывает очень коротким при значительной токсичности. Для этих больных единственно правильным методом лечения является симптоматическая терапия.

Длительность химиотерапии немелкоклеточного рака легкого

На основании анализа публикаций о длительности лечения больных НМРЛ ASCO (2009) дает следующие рекомендации:
1. При проведении первой линии химиотерапии должна быть прекращена в случаях прогрессирования болезни или при циклов неэффективности лечения после 4 циклов.
2. Лечение может быть прекращено после 6 циклов даже у больных, у которых отмечен эффект.
3. При более длительном лечении увеличивается токсичность без какой-либо пользы для больного.

Индукционная (неоадъювантная, предоперационная) и адъювантная химиотерапия НМРЛ

Обоснованием индукционной (предоперационной) XT служит:

1. плохая выживаемость после только хирургического лечения даже при ранних стадиях немелкоклеточного рака легкого;
2. высокие цифры объективного эффекта при использовании новых платиносодержащих комбинаций;
3. локорегионарный циторедуктивный эффект до операции с воздействием на медиастинальные лимфоузлы при III стадии;
4. возможности раннего воздействия на отдаленные метастазы;
5. лучшая переносимость по сравнению с послеоперационным применением XT.

Активность различных индукционных режимов XT при НМРЛ стадии IIIA/N2 (гемцитабин + цисплатин, паклитаксел + карбоплатин, доцетаксел + цисплатин, этопозид + цисплатин и др.) равна 42-65%, при этому 5-7% больных отмечается патоморфологически доказанная полная ремиссия, а радикальную операцию удается выполнить у 75-85% пациентов.

Индукционная химиотерапия описанными выше режимами проводится, как правило, 3 циклами с интервалом 3 нед. Однако в последние годы появились работы, в которых показано, что проведение предоперационной XT не увеличивало выживаемость после радикальных операций у больных со стадией НМРЛ.

По данным последних публикаций 2010 г., у больных с морфологически доказанной IIIA-N2 стадией немелкоклеточного рака легкого преимущество имеет химиолучевая терапия по сравнению с операцией. Пациентам с выявленной после операции pN2 должна быть предложена адъювантная XT и, возможно, послеоперационная лучевая терапия.

Индукционная XT перед химиолучевой терапией может быть использована с целью снижения объема опухоли, но не рекомендуется больным, у которых объем опухоли сразу позволяет провести лучевую терапию.

Проведение адъювантной химиотерапии при НМРЛ в течение длительного времени не оправдывало надежд. Большие рандомизированные исследования показали максимально 5%-е увеличение выживаемости. Однако в последнее время вновь возрос интерес к изучению целесообразности проведения адъювантной XT с использованием новых противоопухолевых препаратов и появились первые сообщения об увеличении выживаемости больных НМРЛ, получавших новые рациональные современные режимы комбинированной XT.

По данным Американского общества клинической онкологии (VIII-2007), адъювантная XT на основе цисплатина может быть рекомендована при IIА, IIВ и IIIA стадиях немелкоклеточного рака легкого.


При стадиях IA и IB адъювантная химиотерапия не показала преимуществ в увеличении выживаемости по сравнению с одной операцией и поэтому при этих стадиях не рекомендуется. Адъювантная лучевая терапия, по данным рандомизированных исследований, показала даже ухудшение выживаемости, хотя имеются данные об уменьшении частоты местных рецидивов. Адъювантная лучевая терапия может быть умеренно эффективной при НМРЛ стадии IIIA/N2.

Химиолучевая терапия при местнораспространенном НМРЛ

Лучевая терапия в течение многих лет была стандартом лечения больных немелкоклеточным раком легкого стадии IIIA или IIIВ. Однако медиана выживаемости у больных неоперабельным НМРЛ после лучевой терапии составляет около 10 мес, а 5-летняя выживаемость — около 5%. С целью улучшить эти результаты разработаны различные платиносодержащие режимы комбинированной XT, включение которых в 80-е годы прошлого века в комбинации с лучевой терапией в суммарной очаговая дозе (СОД) 60-65 Гр позволило увеличить медиану выживаемости, 1- и 2-летнюю выживаемость почти в 2 раза.

В настоящее время в США и странах Западной Европы одновременная химиолучевая терапия заменила одну лучевую терапию при местнораспространенном НМРЛ и стала стандартным методом лечения у больных с III стадией. 5-летняя выживаемость при одновременной химиолучевой терапии равняется 16% по сравнению с 9% при последовательной терапии.

На сегодняшний день нет четких данных о более высокой частоте пульмонитов и стриктур пищевода при одновременной химиолучевой терапии немелкоклеточного рака легкого. В схемах XT используются платиносодержащие схемы: этопозид + цисплатин, паклитаксел + цисплатин и др.

Таргетная терапия в последние годы активно применяется при НМРЛ. В настоящее время могут быть рекомендованы три препарата: ингибиторы EGFR — эрлотиниб, гефитиниб и ингибитор VEGF — бевацизумаб.

Эрлотиниб (Тарцева) — применяют по 150 мг внутрь длительно, до прогрессирования болезни.
Гефитиниб (Иресса) — применяют по 250 мг внутрь длительно, также до прогрессирования заболевания.
Бевацизумаб (Авастин) — применяют по 5 мг/кг 1 раз в 2 нед.

В комбинации паклитаксел + карбоплатин + бевацизумаб было достигнуто увеличение количества объективных эффектов и медианы выживаемости по сравнению со схемой без бевацизумаба.

Цетуксимаб (Эрбитукс) — применяют по 400 мг/м2 в/в капельно в течение 120 мин, затем для поддерживающей терапии — по 250 мг/м2 1 раз в неделю.

Все 4 препарата показаны больным для получения эффекта или для остановки прогрессирования болезни. Отмечено также, что эрлотиниб и гефитиниб обладают большей активностью при аденокарциноме, бронхоальвеолярном раке и у женщин.

Ингибиторы тирозинкиназы EGFR (эрлотиниб, гефитиниб) эффективны у больных НМРЛ с мутированным EGFR, почему определение этого биомаркера имеет практическое значение для выбора оптимального терапевтического режима.

Мелкоклеточный рак легкого

Мелкоклеточный рак легкого — особая форма, которая выявляется у 15-20% больных раком легкого, характеризуется быстрым ростом, ранним метастазированием, высокой чувствительностью к лучевой и химиотерапии. Для МРЛ характерны делеция хромосомы Зр, мутации гена р53, экспрессия в-2, активация теломеразы и немутантного c-Kit у 75-90% пациентов.

При МРЛ наблюдаются и другие молекулярные нарушения: экспрессия VEGF, потеря гетерозиготности хромосом 9р и 10qy большинства пациентов. Аномалии KRAS и р16 при МРЛ редки по сравнению с немелкоклеточным раком легкого.

При диагностике МРЛ особое значение имеет оценка распространенности процесса, определяющая выбор терапевтической тактики. После морфологического подтверждения диагноза (бронхоскопия с биопсией, трансторакальная пункция, биопсия метастатических узлов) проводится компьютерная томография (КТ) грудной клетки и брюшной полости, а также КТ или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга (с контрастированием) и сканирование костей.

В последнее время появились сообщения о том, что позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) позволяет дополнительно уточнить стадию процесса.

При МРЛ, как и при других формах рака легкого, используется стадирование по международной системе TNM, однако большинство больных мелкоклеточным раком легкого в момент установления диагноза уже имеют III-IV стадию заболевания, поэтому до настоящего времени не потеряла своего значения классификация, согласно которой различают больных с локализованным и распространенным МРЛ.

При локализованном МРЛ опухолевое поражение ограничено одним гемитораксом с вовлечением в процесс регионарных и контралатеральных лимфоузлов корня средостения и ипсилатеральных надключичных лимфоузлов, когда технически возможно облучение с использованием одного поля.
Распространенным мелкоклеточным раком легкого считается процесс, выходящий за пределы локализованного. Ипсилатеральные легочные метастазы и наличие опухолевого плеврита указывают на распространенный МРЛ.

Стадия процесса, определяющая терапевтические возможности, служит основным прогностическим фактором при МРЛ.

Прогностические факторы:

• степень распространенности процесса. У больных с локализованным процессом (не выходящим за пределы грудной клетки) достигаются лучшие результаты при химиолучевой терапии: объективный эффект — у 80-100% больных, полная ремиссия — у 50-70%, медиана выживаемости — 18-24 мес, 5-летняя выживаемость и выздоровление — 10-15% пациентов;
• достижение полной регрессии первичной опухоли и метастазов. Лишь достижение полной ремиссии приводит к существенному увеличению длительности жизни и возможности полного выздоровления;
• общее состояние пациента. Больные, начинающие лечение в хорошем состоянии, имеют лучшие результаты лечения и большую выживаемость, чем больные в тяжелом состоянии, истощенные, с выраженными симптомами болезни, гематологическими и биохимическими изменениями.

Лечение

Хирургическое лечение показано только при ранних стадиях мелкоклеточного рака легкого (T1-2N0-1). Оно должно дополняться послеоперационной XT (4 курса). 5-летняя выживаемость у этой группы больных составляет 39-40 %. Однако хирургическое лечение возможно и в случаях с морфологически не уточненным предоперационным диагнозом, с наличием смешанной гистологической формы (с мелкоклеточным и немелкоклеточным компонентами). При других, более поздних стадиях МРЛ хирургическое лечение не показано даже после успешной индукционной химиотерапии.

Лучевая терапия приводит к регрессии опухоли у 60-80% больных, однако она в самостоятельном виде не увеличивает продолжительность жизни из-за появления отдаленных метастазов, требующих дополнительной XT.

Основным методом лечения МРЛ является комбинированная химиотерапия с платиносодержащими схемами, при этом цисплатин постепенно вытесняется карбоплатином. В табл. 9.8 представлены схемы и режимы современной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого. Следует отметить, что в последние годы первой линией XT стала схема ЕР, которая сменила широко используемую ранее схему CAV.

Таблица 9.8. Режимы комбинированной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого

him_t9.8.jpg

Эффективность современной терапии при локализованном МРЛ колеблется от 65 до 90%, с полной регрессией опухоли у 45-75% больных и медианой выживаемости 18-24 мес. Больные, начавшие лечение в хорошем общем состоянии (PS 0-1 балл) и ответившие на индукционную терапию, имеют шансы на 5-летнюю безрецидивную выживаемость.

Больным, у которых достигнута полная ремиссия, рекомендуется профилактическое облучение мозга в СОД 30 Гр в связи с высоким риском (до 70%) метастазирования в мозг.

В последние годы показана также польза профилактического облучения мозга у больных МРЛ с выраженной частичной ремиссией после проведенной XT. Медиана выживаемости больных с локализованным мелкоклеточным раком легкого при использовании комбинаций химио- и лучевой терапии в оптимальном режиме составляет 18-24 мес, а 5-летняя выживаемость — 25%.

Лечение больных с распространенным МРЛ

Благодаря использованию новых методов диагностики (КТ, МРТ, ПЭТ) число больных с распространенным МРЛ, по данным зарубежных авторов, за последние годы снизилось с 75 до 60%. У больных с распространенным мелкоклеточным раком легкого основным методом лечения считается комбинированная химиотерапия в тех же режимах, а облучение проводится только по специальным показаниям.

Общая эффективность XT составляет 70%, но полная регрессия достигается лишь в 3-20% случаев. В то же время выживаемость больных при достижении полной регрессии опухоли достоверно выше, чем у пролеченных с частичным эффектом, и приближается к таковой у больных с локализованным МРЛ.

При метастазах МРЛ в костном мозге, метастатическом плеврите, метастазах в отдаленных лимфоузлах методом выбора служит комбинированная XT. При метастатическом поражении лимфоузлов средостения с синдромом сдавления верхней полой вены целесообразно применять комбинированное лечение (XT в сочетании с лучевой терапией).

При метастатическом поражении костей, головного мозга, надпочечников методом выбора остается лучевая терапия. При метастазах в головном мозге лучевая терапия в СОД 30 Гр позволяет получить клинический эффект у 70% больных, причем у 1/2 из них регистрируется полная регрессия опухоли по данным КТ и МРТ.

Показана также эффективность различных схем комбинированной химиотерапии при метастазах мелкоклеточного рака легкого в мозге. Так, схемы ACNU + ЕР, иринотекан + цисплатин и другие позволяют получить объективное улучшение у 40-60% пациентов и полную регрессию — у 50%.

Терапевтическая тактика при рецидивном МРЛ

Несмотря на высокую чувствительность к химио- и лучевой терапии, МРЛ, как правило, рецидивирует, и в таких случаях выбор терапевтической тактики (XT второй линии) зависит от ответа на первую линию терапии, интервала времени, прошедшего после ее окончания, и от характера распространения опухоли (локализация метастазов).

Принято различать больных с чувствительным рецидивом мелкоклеточного рака легкого, имевших полный или частичный эффект от первой линии XT и прогрессирование опухолевого процесса не ранее 3 мес. после окончания индукционной терапии, и больных с рефрактерным рецидивом, прогрессировавших в процессе индукционной терапии или менее чем через 3 мес. после ее окончания.

Прогноз для больных с рецидивом МРЛ крайне неблагоприятен, и нет оснований рассчитывать на их излечение. Особенно неблагоприятен он для больных при рефрактерном рецидиве МРЛ: медиана выживаемости после обнаружения рецидива не превышает 3-4 мес.

При чувствительном рецидиве рекомендуется повторное применение терапевтического режима, который был эффективен при индукционной терапии.

Для больных с рефрактерным рецидивом целесообразно применение противоопухолевых препаратов или их комбинаций, не использовавшихся в процессе индукционной терапии. В качестве второй линии XT могут применяться такие препараты, как топотекан, паклитаксел, гемцитабин, этопозид, ифосфамид, в монотерапии для остановки прогрессирования болезни и стабилизации процесса.

Таргетная терапия мелкоклеточного рака легкого

Для МРЛ в настоящее время еще не определен молекулярный патогенез. Хотя многие варианты таргетной терапии были изучены при МРЛ, однако большинство исследований было проведено у «нетаргетной популяции».

В этом плане неэффективными при мелкоклеточном раке легкого оказались интерфероны, ингибиторы матрикс-металлопротеиназы, иматиниб, гефитиниб, облимерсен, темсиролимус, вандетамид, бортезомиб, талидомид. Другие препараты находятся в стадии изучения по фазе (бевацизумаб, ингибиторы тирозинкиназы ZD6474 и BAY-43-9006).

М.Б. Бычков
Похожие статьи
показать еще
 
Категории