Раздел медицины:
Онкология

Колониестимулирующие факторы в онкологии

6553 0
Колониестимулирующие факторы (КСФ) — это цитокины, необходимые для прогрессии клеток от полипотентной стволовой до зрелых дифференцированных клеток крови, обладающих также способностью влиять на функцию последних.

К ним относятся гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), стимулирующий продукцию нейтрофилов, гранулоцитарно-макрофагальный КСФ (ГМ-КСФ), стимулирующий продукцию гранулоцитов и макрофагов, макрофагальный КСФ (М-КСФ), стимулирующий продукцию моноцитов, интерлейкин (ИЛ)-3 и ИЛ-11, обладающие способностью влиять на клетки-предшественники белой, красной крови и мегакариоцитов, эритропоэтин (ЭПО), влияющий на клетки-предшественники эритроцитов и мегакариоцитов, тромбопоэтин, стимулирующий развитие мегакариоцитов, а также фактор роста стволовых клеток, способный стимулировать рост стволовых кроветворных клеток, и лиганд, стимулирующий рост ранних предшественников в костном мозге и периферической крови.

Эти колониестимулирующие факторы теперь получают методами биотехнологии.

В настоящее время в клинической практике широко используются Г-КСФ, ГМ-КСФ, ЭПО и ИЛ-11.

Применение колониестимулирующих факторов способствует проведению полноценных режимов противоопухолевой химиотерапии; у больных отмечается значительно более короткий период нейтропении, менее выраженная тромбоцитопения и меньшее количество инфекционных осложнений. Кроме того, появляется возможность проведения более интенсивной химиотерапии, т.к. применение КСФ позволяет уменьшить интервал между курсами лечения.

Колониестимулирующие факторы используются при трансплантации костного мозга; в результате при аутологичной трансплантации длительность нейтропении IV степени сокращалась с 20 до 13 дней. При аллогенной трансплантации использование КСФ рекомендуется для стимуляции приживления нейтрофилов, особенно у больных с высоким риском отторжения трансплантатов.

Особое значение имеет использование колониестимулирующих факторов для мобилизации стволовых клеток периферической крови; Г-КСФ и ГМ-КСФ уже на 4-5-й день введения способствуют их максимальному выбросу.

Таблица 5.1. Сравнительная характеристика эффектов гранулоцитарного и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующих факторов

him_t5.1.jpg

Эритропоэтины позволяют снизить потребность в гемотрансфузиях у больных, у которых противоопухолевая химиотерапия осложнена анемией.

В табл. 5.1 представлена сравнительная характеристика эффектов Г-КСФ и ГМ-КСФ.

Сравнительные клинические исследования Г-КСФ и ГМ-КСФ (филграстима и сарграмостима) показали несколько более выраженные побочные эффекты ГМ-КСФ, однако четких доказательств преимущества одного препарата перед другим получено не было.

Г-КСФ и ГМ-КСФ широко используются в клинике для борьбы с нейтропенией, а также для предупреждения миелосупрессии при интенсификации терапии; тем не менее следует учитывать, что они значительно удорожают лечение.

Применение этих препаратов позволяет уменьшить число опасных для жизни инфекционных осложнений, которые развиваются у больных с нейтропенией.

По современным представлениям, применение Г-КСФ и ГМ-КСФ показано:

• для уменьшения возможности развития нейтропении при проведении первого цикла химиотерапии, если риск этого осложнения выше или равен 20% (первичная профилактика);
• при проведении повторных циклов химиотерапии, если предыдущий цикл осложнился фебрильной нейтропенией (ФН), а снижение дозы цитостатиков нежелательно, т.к. может ухудшить результаты химиотерапии (вторичная профилактика);
• при высокодозной химиотерапии под защитой трансплантацией стволовых клеток периферической крови или аутотрансплантацией костного мозга;
• при лечении развившейся ФН, обычно при угрожающей жизни инфекции или при необходимости длительной терапии антибиотиками и противогрибковыми препаратами.

Особым показанием к применению колониестимулирующих факторов при проведении стандартной химиотерапии служит снижение резервов костномозгового кроветворения вследствие ранее проведенной химио- или лучевой терапии, наличие ВИЧ (СПИДа), проведение химиотерапии на фоне активной инфекции.

Колониестимулирующие факторы вводят не ранее чем через 24 ч после цитостатиков, но не одновременно с ними.

Использование КСФ противопоказано во время облучения органов грудной клетки в связи с риском осложнений.

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

Клиническое применение получили три препарата Г-КСФ: филграстим (Нейпоген, Лейкостим, Грасальва, Граноген), ленограстим (Граноцит), пэгфилграстим (Неуластим).

Филграстим

Филграстим (Filgrastim) (Нейпоген) представляет собой негликозилированный рекомбинантный человеческий метиониловый Г-КСФ. Это высокоочищенный белок, состоящий из 175 аминокислот, который регулирует продукцию нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга.

Показания: сокращение продолжительности нейтропении и уменьшение ее выраженности у больных, получающих цитостатики по поводу злокачественных немиелоидных опухолевых заболеваний.

Дозы и режимы: 0,5 млн ЕД (5 мкг) на 1 кг массы тела 1 раз в сутки парентерально. У больных, получающих интенсивную химиотерапию с аутотрансплантацией костного мозга, филграстим применяют в дозе 2 млн ЕД (20 мкг)/кг в сутки непрерывным п/к вливанием или 3 млн ЕД (30 мкг)/кг в сутки непрерывным в/в вливанием.

Суточная доза у таких больных корректируется в зависимости от числа нейтрофилов в периферической крови и может доходить до 70 млн ЕД/кг. Филграстим вводится как п/к, так и в/в, причем первую дозу следует вводить не ранее чем через 24 ч после введения цитостатиков. Как правило, через 1-2 дня после начала применения препарата наблюдается преходящее увеличение количества нейтрофилов, однако лечение следует продолжить, пока показатели крови стабильно не нормализуются (обычно 7-14 дней).

Филграстим можно разводить 5% раствором глюкозы, однако если он разводится до концентрации менее 1,5 млн ЕД (15 мкг) на 1 мл, то к раствору надо прибавлять сывороточный глобулин человека. Нельзя разводить препарат до конечной концентрации менее 0,2 млн ЕД (2 мкг)/мл. Нельзя разводить его солевыми растворами.

Побочное действие: боль в мышцах и костях, дизурия, преходящее понижение артериального давления (АД), обратимое умеренное повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) и уровня сывороточной мочевой кислоты, лейкоцитоз 100 х 109/л и выше у небольшого числа больных.

Ленограстим

Ленограстим (Lenograstim) (Граноцит) — рекомбинантный человеческий гликозилированный Г-КСФ, высокоочищенный рекомбинантный протеин, регулирующий механизм пролиферации дифференцировки и активности клеток крови нейтрофильного ряда, увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови и повышает их способность к фагоцитозу и миграции.

Показания: профилактика и лечение нейтропении у больных, получающих миелосупрессивную цитостатическую терапию по поводу немиелоидных злокачественных опухолей, при трансплантации костного мозга и периферических стволовых клеток, а также у больных с врожденными и приобретенными аплазиями костного мозга и ВИЧ-инфекцией.

Дозы и режимы: 150 мкг (19,2 млн ME) на 1 м2 в сутки. При химиотерапии применяют через сутки после окончания курса лечения и вводят п/к (разводят содержимое флакона прилагаемой водой для инъекций) ежедневно до достижения стабильного уровня нейтрофилов в периферической крови.

При трансплантации костного мозга вводят в/в в течение 30 мин ежедневно до стабильной нормализации содержания количества нейтрофилов в периферической крови. Для в/в инфузий содержимое флакона разводят вначале прилагаемой водой для инъекций, а затем 0,9% раствором натрия хлорида (дозу 13,4 млн ME не более чем в 50 мл, дозу 33,6 млн ME не более чем в 140 мл).

Побочное действие: мышечная и костная боль, лейкоцитоз, тромбоцитопения, боль в месте введения.

Пэгфилграстим

Пэгфилграстим (Pegfilgrastim) (Неуластим) — рекомбинантный пегилированный Г-КСФ (филграстим), конъюгированный с полиэтиленгликолем, что увеличивает период его полувыведения с 3,5 до 15-30 ч после однократного п/к введения. Способствует росту и дифференцировке стволовых клеток миелоидного ряда. Может улучшать выживаемость и функцию гранулоцитов.

Показания: профилактика гранулоцитопении и связанных с нею инфекций у больных с немиелоидными опухолевыми заболеваниями и высоким риском развития этих осложнений в результате химиотерапии.

Дозы и режимы: п/к в дозе 6 мг однократно, обычно на 2-е сутки после введения противоопухолевого препарата с повторением после каждого 21- или 28-дневного цикла химиотерапии. Вводится не позже 14 дней и не ранее чем через 24 ч после каждого цикла химиотерапии.

Использование пэгфилграстима у больных с заболеваниями миелоидного кроветворения требует осторожности, т.к. может способствовать росту лейкозных клеток.

У детей рекомендовано не использовать стандартную дозу 6 мг, а применять индивидуальную дозу, так же как и у взрослых с массой тела менее 45 кг.

Побочное действие:
лейкоцитоз с появлением незрелых форм лейкоцитов в периферической крови, обострение ранее существовавших кожных заболеваний, возможно развитие пиодермии, боль в мышцах и костях, спленомегалия, повышение активности ЛДГ, аллергические реакции, возможно развитие легочного дистресс-синдрома.

Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор

ГМ-КСФ — белок, состоящий из 127 аминокислот. Молекулярная масса варьирует от 14 до 35 кДа в зависимости от степени гликозилирования. Продуцируется моноцитами/макрофагами, эндотелиальными и тучными клетками, фибробластами, Т- и В-лимфоцитами. Стимулирует пролиферацию и дифференцировку ранних миелоидных клеток-предшественников, гранулоцитов и моноцитов, усиливает цитотоксическую и гранулоцитарную активность гранулоцитов и эозинофилов, усиливает продукцию тромбоцитов и ряда цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, фактора некроза опухоли (ФНО)).

Молграмостим

Молграмостим (Moigramostlm) (Лейкомакс) — рекомбинантный человеческий ГМ-КСФ, представляет собой водорастворимый негликозилированный белок, содержащий изолейцин в положении 100. Обладает способностью стимулировать пролиферацию и активацию гранулоцитов и моноцитов/макрофагов.

Показания: применяется у больных, получающих миелосупрессивную противоопухолевую химиотерапию, особенно в случае интенсификации лечения для уменьшения степени нейтропении и снижения риска инфекционных осложнений, а также у больных с другими состояниями недостаточности костного мозга (миелодиспластический синдром (МДС), апластическая анемия), при пересадках аутологичного или сингенного костного мозга для ускорения восстановления миелоидного кроветворения, при лейкопениях, вызванных инфекциями (включая ВИЧ).


Дозы и режимы: п/к 5-10 мкг/кг массы тела в день ежедневно в течение 7-10 дней. Лечение начинают не ранее чем через 24 ч после введения цитостатиков. Исходная доза обычно 5 мкг/кг/сут. При трансплантации костного мозга суточная доза 10 мкг/кг в/в, при инфекциях — 1-3 мкг/кг/сут п/к.

Перед использованием молграмостим разводят, добавляя во флакон 1 мл растворителя (бактери-остатическая или стерильная вода для инъекций), полученный раствор вводят п/к. При в/в введении раствор молграмостима, полученный как описано выше, разводят дополнительно нормальным физиологическим раствором или 5% раствором глюкозы так, чтобы получить концентрацию не менее 7 мкг/мл. Необходимо следовать специальной инструкции по применению, чтобы избежать потери препарата в результате адсорбции на компонентах систем для вливания.

Побочное действие: наиболее часто отмечаются подъем температуры тела, тошнота, одышка, диарея, высыпания, судороги, реакции в месте инъекции (при п/к введении), рвота, чувство усталости, анорексия, мышечно-скелетная боль и астенические явления.

Сарграмостим

Сарграмостим (Sargramostim) (Лейкин) — ГМ-КСФ, представляет собой гликозилированный белок, способствующий росту и дифференцировке клеток-предшественников миелоидного ряда, улучшающий выживаемость и функцию гранулоцитов, эозинофилов, моноцитов и макрофагов. Вызывает освобождение вторичных цитокинов (ИЛ-1 и ФНО).

Показания: восстановление количества нейтрофилов после индукционной терапии острого миелолейкоза, миелоидного кроветворения после трансплантации костного мозга или стволовых клеток, мобилизация стволовых клеток периферической крови, а также в случаях гранулоцитопении при МДС, апластической анемии и гранулоцитопении, осложняющей СПИД и его терапию, при нейтропении на фоне химиотерапии солидных опухолей.

Дозы и режимы: при индукционной терапии острого миелолейкоза — 250 мкг/м2/сут 4-часовая в/в инфузия через 4 дня после завершения индукционной терапии до восстановления количества нейтрофилов, но не более 42 дней. Мобилизация стволовых клеток в периферической крови — 250 мкг/м2/сут 24-часовая в/в инфузия или п/к 1 раз в сутки.

Трансплантация стволовых клеток периферической крови — 250 мкг/м2/сут 24-часовая в/в инфузия или п/к 1 раз в сутки сразу после инфузии стволовых клеток. Трансплантация костного мозга — 250 мкг/м2/сут 2-часовая в/в инфузия через 2-4 ч после трансплантации. Безуспешная трансплантация костного мозга или ее отсрочка — 250 мкг/м2/ сут 2-часовая в/в инфузия на протяжении 14 дней. Нейтропения на фоне химиотерапии солидных опухолей — 250 мкг/м2/сут п/к не ранее чем через 24 ч после завершения химиотерапии. При апластической анемии, МДС, СПИДе — 150-100 мкг/м2 п/к или в/м ежедневно. Противопоказан при высоком содержании бластов (> 10%) в крови или костном мозге.

Побочное действие: тахикардия, одышка и тошнота нередко возникают после первого введения, возможно обострение дерматологических заболеваний, сыпь, боль в костях, в спине, гриппоподобный синдром, при высоких дозах иногда задержка жидкости, перикардит, тромбы. В России сарграмостим не зарегистрирован.

Опрелвекин

Опрелвекин (Oprelvekin) (ИЛ-11, Ньюмега) — фактор роста мегакариоцитов, входит в группу КСФ. Стимулирует пролиферацию предшественников мегакариоцитов и способствует их созреванию, увеличивая тем самым количество тромбоцитов при тромбоцитопении, осложняющей использование цитостатиков.

Показания: предупреждение тяжелой тромбоцитопении, осложняющей химиотерапию немиелоидных опухолевых заболеваний.

Дозы и режимы: 50 мкг/кг п/к 1 раз в сутки ежедневно, начиная с 6-24 ч после окончания курса химиотерапии до восстановления количества тромбоцитов до 50 000/мкл (не рекомендовано применять более 21 дня). Следующий курс химиотерапии начинают не ранее чем через 2 дня после окончания введения опрелвекина. Особая осторожность нужна у больных с предсердной аритмией или сердечной недостаточностью.

Побочное действие: аритмия (мерцание) возможны фибрилляция предсердий, задержка жидкости, отеки, аллергические реакции, конъюнктивальная инъекция, нарушение зрения, отек зрительного нерва, головокружение, нарушение сна.

Эритропоэтин (Erythropoietin)

Анемия — один из наиболее частых симптомов, сопровождающих развитие злокачественных опухолевых процессов, служит независимым фактором неблагоприятного прогноза выживаемости больных.

Анемия наблюдается у 40% больных немиелоидными злокачественными опухолями: легкая — в 30% случаев,умеренная —- в 9% и тяжелая — в 1 %. Общая частота анемии во время противоопухолевого лечения (химио- или лучевой терапии) составляет 54% (легкая — 39%, умеренная — 14%, тяжелая — 1 %). Чаще всего анемия осложняет терапию производными платины.

Рекомендации ESMO (Европейское общество медицинской онкологии) определяют анемию как снижение концентрации гемоглобина (Нb), числа эритроцитов или гематокрита ниже нормального уровня. В зависимости от концентрации гемоглобина выделяют анемию легкой (Нb 10-11,9 г/дл), умеренной (Нb 8,0-9,9 г/дл) и тяжелой степени (Нb < 8 г/дл).

Эритропоэтин — гликопротеид, состоящий из 193 аминокислот, с молекулярной массой 34 кДа. Синтезируется клетками почек, в небольших количествах — купферовскими клетками печени. ЭПО действует на ранних стадиях гемопоэза и способствует пролиферации и созреванию клеток-предшественников эритроидного ряда.

В клинической практике используется эпоэтин — рекомбинантный человеческий ЭПО, способствующий образованию эритроцитов из стволовых клеток. В онкологической практике применяется при анемиях, осложняющих химиотерапию немиелоидных злокачественных новообразований, в частности при длительном применении производных платины, а также при анемиях, осложняющих течение опухолевого заболевания, и у ВИЧ-инфицированных больных, получающих лечение зидовудином.

Характерной особенностью эритропоэтина является его медленное действие, поэтому оценивать его эффективность можно не ранее чем через 4-8 нед. с момента начала лечения.

Выпускается в виде эпоэтина-а и эпоэтина-в.

Эпоэтин-а (Эпрекс, Эпокрин, Эритростим, Эпоген, Эпокрит) применяется п/к или в/в в начальной дозе 150 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю с возможной эскалацией дозы до 200 МЕ/кг 3 раза в неделю. Выпускается во флаконах и шприц-ампулах, содержащих от 1000 до 10000 ЭПО-а.

Эпоэтин-в (Рекормон, Эпостим) вводится п/к или в/в в дозе 450 МЕ/кг в неделю (недельная доза делится на 3-7 введений). Выпускается во флаконах, содержащих 1000, 2000 и 5000МЕ лиофилизированного ЭПО-в.

Дарбэпоэтин-а (Аранесп) — рекомбинантный гликопротеид, по биологическим свойствам сходный с эндогенным эритропоэтином. В отличие от эндогенных и рекомбинантных ЭПО содержит не 3, а 5 N-связанных углеводных цепей, почему обладает более длительным периодом полувыведения.

Показание: симптоматическая анемия у взрослых онкологических больных с немиелоидными злокачественными опухолями, получающих противоопухолевую химиотерапию.

Дозы и режимы: вводится п/к или в/в. Начальная доза препарата 500 мкг (6,75 мкг/кг) 1 раз в 3 нед. либо по 2,25 мкг/кг 1 раз в неделю. Целевой уровень гемоглобина составляет от 10 до 12 г/л. После достижения целевого уровня гемоглобина дозировку уменьшают на 25-30% для адъювантного контроля анемии с использованием минимальных доз препарата. Возможно титрование дозы между 500, 300 и 150 мкг. Применение дарбэпоэтина прекращают после завершения химиотерапии.

Побочное действие: возможны аллергические реакции вплоть до развития анафилаксии, одышка, сыпь, крапивница, тромбоэмболии, повышение АД, диарея, изредка — тошнота и рвота. Применение препаратов, стимулирующих эритропоэз (ЭСП) — эпоэтины и дарбэпоэтин, позволяет уменьшить анемию без использования гемотрансфузий, однако требует осторожности. Метаанализ 57 рандомизированных исследований показал, что применение ЭСП может ухудшать отдаленные результаты лечения онкологических больных, что, возможно, связано со стимуляцией опухолевого роста.

Соответственно проводятся дополнительные исследования и внесены изменения в рекомендации по применению стимуляторов эритропоэза, которые в принципе сводятся к тому, что эти препараты в минимальных дозах целесообразно применять только при анемиях, вызванных химиотерапией, и не следует использовать у больных, которые химиотерапию не получают.

Приводим последние рекомендации ESMO по применению эритропоэза (2009).

Назначение ЭСП показано для лечения симптомной анемии, индуцированной химиотерапией, у взрослых пациентов, страдающих немиелоидными злокачественными опухолями.

Целью применения служит предупреждение гемотрансфузий, связанных с ними осложнений и возможность улучшения качества жизни за счет повышения уровня гемоглобина:

• Больным, получающим химиотерапию, показано назначение эритропоэза при уровне Нb < 10 г/дл в целях повышения его концентрации не более 12 г/дл или предупреждения дальнейшего его снижения.
• Больным, получающим химиотерапию, при уровне Нb 10-12 г/дл ЭСП могут быть назначены при наличии симптомов анемии или для предупреждения дальнейшего снижения концентрации гемоглобина. Однако это выходит за рамки инструкций по использованию эритропоэза.

• Больным, не получающим химиотерапию, ЭСП не показаны поскольку не исключена возможность повышения риска смерти в случае попытки повысить содержание Нb > 12 г/дл.
• Больным, получающим терапию с возможностью излечения, эритропоэзы должны назначаться с осторожностью.

• При повышении концентрации Нb < 1 г/дл по сравнению с исходной после 4 нед. применения ЭСП вводимая доза должна быть увеличена. Если после дополнительных 4 нед. применения эритропоэза уровень гемоглобина повышается более чем на 1 г/дл, вводимая доза может быть оставлена такой же или редуцирована на 25-50%.
• В случае эффективного лечения ЭСП их применение должно быть прекращено
через 4 нед. после прекращения химиотерапии.

• При повышении концентрации Нb < 1 г/дл по сравнению с исходной после 8-9 нед. применения терапии эритропоэза считается неэффективной и должна быть прекращена.
• При приросте Нb > 2 г/дл за 4 нед. или уровне Нb > 12 г/дл вводимая доза должна быть редуцирована на 25-50%.
• При Нb > 12 г/дл введение ЭСП необходимо прекратить, дождаться снижения Нb < 12 г/дл, после чего возобновить введение эритропоэза в дозе, сниженной на 25 % по сравнению с предыдущей.

Концентрация гемоглобина не должна превышать 12 г/дл на фоне лечения ЭСП!

Н. И. Переводчикова
Похожие статьи
показать еще
 
Категории