Раздел медицины:
Онкология

Химиотерапия злокачественных опухолей женских половых органов

3737 0

Злокачественные опухоли яичников

Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и Международной ассоциацией акушеров и гинекологов (FIGO) принята единая морфологическая классификация злокачественных опухолей яичников, выделяющая эпителиальные опухоли, опухоли стромы полового тяжа и герминогенные опухоли.

Большинство злокачественных опухолей (80-90%) — эпителиальные.

Среди них серозная цистаденокарцинома — 42%, муцинозная цистаденокарцинома — 12%, эндометриоидная карцинома — 15%, недифференцированная карцинома — 17 %, светлоклеточная карцинома — 6%.

В основных типах выделены пограничные (потенциально низкой злокачественности) опухоли. Они составляют около 15 % эпителиальных опухолей. Помимо морфологического типа опухоли, важнейшим независимым прогностическим фактором эффективности лечения и выживаемости больных служит степень клеточной дифференцировки эпителиальных опухолей, определяющая степень ее злокачественности. Используется система гистологической оценки по Бродерсу, причем прогностически более благоприятна I степень дифференцировки и наименее благоприятна — III (G1 — высокодифференцированная, G2 — средняя, G3 — низкодифференцированная).

Из всех опухолей стромального происхождения, включающих гранулезо-, текаколлагенпродуцирующие, а также Сертоли/Лейдиго-стромальные клетки или их эмбриональные предшественники, наиболее часто встречается гранулезоклеточная опухоль.

Герминогенные опухоли составляют менее 5% всех злокачественных опухолей яичников, но имеют важное значение, т.к. возникают у молодых девушек и женщин и требуют особого лечения, отличного от других опухолей яичников. Наиболее частыми среди этих опухолей являются дисгерминома, похожая на семиному яичек (опухоль эндодермального генеза), и эмбриональный рак, при котором отмечается повышение уровня опухолевых маркеров (сывороточного хорионического гонадотропина (ХГ) и а-фетопротеина).

Пограничные опухоли, или опухоли со слабым потенциалом малигнизации, составляют примерно 15 % всех эпителиальных опухолей яичников.

Необходимо обязательное морфологическое подтверждение диагноза подобной опухоли, поскольку ее прогноз и лечение абсолютно отличаются от других злокачественных новообразований.
Обзор 22 исследований (953 больных) со средним периодом наблюдения 7 лет показал выживаемость 92% при распространенном процессе с исключением случаев инвазивных имплантатов опухоли.

Метод лечения пограничных опухолей — операция, объем которой определяется стадией процесса, возрастом больной и ее желанием сохранить репродуктивную функцию. Больным с распространенным процессом выполняют радикальные операции в объеме экстирпации или надвлагалищной ампутации матки с придатками, удаление большого сальника и всех опухолевых узлов в виде так называемой агрессивной циторедукции.

Больным с остаточными пограничными опухолями химио- и лучевая терапия не проводятся, т. к. в многочисленных исследованиях (в т. ч. и в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН) не показано ее значение. Больные без остаточных опухолей, не получающие адъювантного лечения, имеют такие же или лучшие результаты выживаемости при сравнении с лечебной группой.

В случаях быстрого роста остаточных опухолей и их повторного удаления некоторые авторы используют мелфалан или цисплатин.

Рак яичников

Рак яичников — одна из наиболее частых злокачественных гинекологических опухолей, занимает 5-е место в смертности от ракау женщин. 50 % всех случаев заболевания приходится на возраст старше 65 лет. 5-летняя выживаемость значительно улучшается с течением времени: с 36% в середине 1970-х годов до 45% в 2002 г. Приблизительно 5-10% рака яичников — семейное заболевание в трех наиболее частых вариантах: только рак яичников, рак яичников и рак молочной железы, рак яичников и рак толстой кишки.

В первую очередь прослеживается наследственность у родственников первой степени (мать, дочь, сестра). Меньший риску женщин второй степени родства (бабушка, тетя). При генетических исследованиях обнаруживаются мутации BRCA1 в локусе 17q21. Ген BRCA2, также отвечающий за возникновение семейного рака яичников и рака молочной железы (РМЖ), расположен на хромосоме 13q12.

У женщин с повышенным риском заболевания старше 35 лет, имеющих детей, может рассматриваться вопрос о профилактической овариэктомии, однако ее значимость до сих пор окончательно не установлена. Описаны случаи заболевания после профилактической операции, начинающиеся с перитонеальных опухолевых разрастаний, подобных раку яичников.

Особенность рака яичников — распространение в брюшную полость путем имплантации клеток и локальная инвазия в мочевой пузырь и кишечник. Частота поражения лимфоузлов составляет 24% при I стадии, 50% — при II, 74% — при III и 73% — при IV стадии. Тазовые лимфоузлы вовлекаются так же часто, как и парааортальные. Опухоль путем трансдиафрагмального распространения может блокировать диафрагмальный лимфоотток, что служит причиной асцита и плеврита.

Наиболее информативные факторы прогноза при раке яичников включают следующие (табл. 9.23).

Таблица 9.23. Основные факторы прогноза при раке яичников

him_t9.23.jpg
Примечание.«+» — благоприятный;«-»— неблагоприятный, «±» — промежуточный

Для больных с I стадией наиболее важна степень морфологической дифференцировки опухоли. Проточный цитометрический анализ ДНК при I и IIА стадиях может выявить группу повышенного риска.

После оптимальных операций при III стадии медиана выживаемости составляет 52-63 мес.

В табл. 9.24 приводится классификация рака яичников по FIGO.

Таблица 9.24. Классификация рака яичников (FIGO)

him_t9.24.jpg

Выживаемость больных напрямую зависит от стадии процесса (табл. 9.25).

Таблица 9.25. Выживаемость больных соответственно стадиям FIGO

him_t9.25.jpg

Для диагностики и контроля за эффективностью лечения при эпителиальных опухолях используют такие опухолевые маркеры, как раковоэмбриональный антиген (РЭА) и опухолево-специфический антиген СА-125. Имеется высокая корреляция уровня СА-125 через месяц после 3-го курса химиотерапии (XT) при III и IV стадиях и выживаемости. В случаях нормализации этого маркера в процессе лечения повторное его повышение определяет активацию процесса, хотя и не означает необходимость незамедлительного лечения.

Повышенный уровень СА-125 указывает на высокую вероятность рака яичников, в то же время отрицательный ответ не исключает наличие остаточной опухоли. Уровень СА-125 может быть повышен как при других злокачественных опухолях, так и при разных заболеваниях половых органов, например при эндометриозе.

Методы лечения зависят от стадии процесса. Ключевым моментом в лечении является операция. В отличие от других опухолей женских половых органов, стадия процесса при ракеяичниковустанавливается после хирургического вмешательства. Несмотря на то что лишь незначительное число больных может быть излечено одной операцией, успех терапии определяется объемом первоначального вмешательства. Возможность достижения в последующем полной ремиссии, подтвержденной морфологически, зависит от размера остаточных опухолей.

Радикальной операцией при раке яичников считается двусторонняя овариосальпингэктомия с экстирпацией матки и удалением большого сальника. У молодых женщин, настаивающих на сохранении репродуктивной функции, при I стадии и I степени злокачественности (G1) возможна односторонняя овариэктомия.

Во время операции для уточнения стадии и морфологического варианта берут биоптат из латеральных каналов, тазовой брюшины и диафрагмы, связки, подвешивающей яичник, парааортальных, общих подвздошных, наружных и внутренних подвздошных лимфоузлов, серозы прямой кишки и мочевого пузыря.

Проведенные исследования не показали улучшения отдаленных результатов с помощью неоадъювантной XT. В настоящее время агрессивная оперативная тактика в качестве начальной терапии считается предпочтительной для наилучшей выживаемости. Однако в случае сомнительного успеха операции у больных с потенциальными осложнениями и сопутствующими заболеваниями возможна неоадъювантная XT.

Тактика лечения

Стадия I

Больным с опухолями в IA-IB стадии с высокой или средней степенью дифференцировки (т.е. I-II степенью злокачественности, G1-G2) после операции не требуется дополнительного лечения.

При III степени злокачественности (G3) 1С стадии высока вероятность рецидива (до 20 %), что требует дополнительных методов лечения.

Возможны системная химиотерапия, внутрибрюшинное (в/б) введение радиоактивного фосфора 32Р или облучение брюшной полости и малого таза. Однако введение 32Р оказалось более токсичным при одинаковой эффективности при сравнении с проведением 6 курсов цисплатина.

Стадия II

После хирургического лечения проводится адъювантная XT по схеме ТС.

Стадия III

Экстирпация или надвлагалищная ампутация матки с придатками с резекцией большого сальника и удалением всех или большинства опухолей. При отсутствии видимых опухолей проводят множественные биопсии и смывы из брюшной полости.

Дальнейшее лечение включает следующее:

1. При минимальных остаточных опухолях (< 2 см) системная XT: ТС — паклитаксел (Таксол) + карбоплатин или цисплатин (TP), либо CP — циклофосфамид + цисплатин, либо СС — циклофосфамид + карбоплатин.

Возможно тотальное облучение брюшной полости и малого таза (только в случае, если нет макроскопических проявлений болезни в брюшной полости и имеются минимальные остаточные опухоли менее 0,5 см в диаметре в полости малого таза) либо в/б введение 32Р (только, если остаточные опухоли менее 1 см) или коллоидного радиоактивного золота.

2. При макроскопических остаточных опухолях более 2 см в диаметре в полости таза проводят комбинированную химиотерапию в режиме ТС, TP, CP или СС.

Эффективность XT оценивается клинически, радиологически и по уровню маркера. Все большее значение для подтверждения полной ремиссии приобретает позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ).

Исследовательские программы продемонстрировали статистически значимое улучшение безрецидивной выживаемости у больных с минимальными остаточными опухолями, которым цисплатин вводили в/б, а паклитаксел — в/б и в/в, по сравнению с теми, кто получал лишь в/в режим цисплатина с паклитакселом. Эти данные открывают перспективы для внутрибрюшинной ХТ у больных с минимальными остаточными опухолями.

Стадии III и IV. Операции в полном объеме и циторедуктивные для удаления наибольшего объема опухолевых масс, после которых проводят комбинированную XT.

Рекомендуемые терапевтические режимы: ТС или TP: паклитаксел (Таксол) + карбоплатин или цисплатин; СС: циклофосфамид + карбоплатин; CP: циклофосфамид + цисплатин.

Терапевтические подходы при III и IV стадиях рака яичников одинаковые, несмотря на то что прогноз для больных с IV стадией хуже. У больных с IV стадией основным проявлением, как правило, являются большие опухоли в брюшной полости и циторедуктивная операция, если возможна, должна проводиться с целью возможного максимального уменьшения объема опухолевых масс.

Объем остаточных опухолей — прогностический фактор, существенно влияющий на выживаемость. Медиана выживаемости у больных после оптимальной циторедуктивной операции составляет 39 мес, а после субоптимальной циторедукции — только 17 мес. В случае технической невозможности выполнения операции лечение может быть начато с химиотерапией, чтобы после 3 курсов повторно оценить возможность циторедуктивной операции. Значение повторных циторедуктивных операций не доказано.

Рекомендовавшиеся ранее повторные обзорные лапаротомии («second-look») у больных с клинически подтвержденной полной ремиссией не имеют терапевтического значения и в настоящее время не используются.

Химиотерапия

Платиновые производные составляют основу комбинаций первой линии XT распространенного рака яичников. Стандартной считается доза цисплатина 75 мг/м2 и карбоплатина AUC-6,0~7,5.

Цисплатин и карбоплатин эквивалентны по эффективности при раке яичников. Лишь в отдельных исследованиях показано преимущество карбоплатина (AUC 7,5) + паклитаксела (175 мг/м2) 3-часовая инфузия по сравнению с цисплатином (75 мг/м2) + паклитаксел (135 мг/м2) 24-часовая инфузия.

Альтернативой режиму с паклитакселом служит схема с доцетакселом и карбоплатином, показавшая одинаковую эффективность в сравнительном исследовании при большей гематологической и меньшей нейротоксичности. Выживаемость к 2 годам наблюдения остается одинаковой. Наилучшим для первоначальной XT с учетом эффективности, токсичности и качества жизни пациента считается режим ТС (паклитаксел и карбоплатин). Цисплатин ассоциируется с большей нейро-, нефро-, ото- и гастроинтестинальной токсичностью, но меньшей миелосупрессией, чем карбоплатин.

Несмотря на отдельные данные об эквивалентной эффективности режимов ТС, САР и монотерапии карбоплатином (ICON-3), большинство авторов считают предпочтительной схему ТС.

Доцетаксел может заменить паклитаксел в случаях, требующих уменьшения нейротоксичности. Добавление третьего агента к таким комбинациям не оправдано.

Стартовый режим: паклитаксел 175 мг/м2 3-часовая инфузия и карбоплатин AUC 6,0-7,5 (высокая доза для больных в хорошем общем состоянии) каждые 3 нед., всего 6 циклов. Химиотерапия должна быть начата спустя 4-6 нед. после операции.

Внутрибрюшинная XT в сравнительном исследовании продемонстрировала значительное улучшение медианы выживаемости без прогрессирования (29,8 vs 18,3 мес.) и общей выживаемости (65,6 vs 49,7 мес).

Этот вид лечения может обсуждаться для больных с минимальными остаточными опухолями, т.к. именно для этой категории пациенток он имеет преимущество: медиана выживаемости при минимальных опухолях равна 66 мес, а при больших остаточных опухолях — 26 мес.

Предпочтительным изученным режимом является следующий: паклитаксел 135 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия в 1-й день. Последовательно цисплатин 100 мг/м2 в/б во 2-й день и паклитаксел 60 мг/м2 в/б в 8-й день. Всего проводится шесть 21-дневных курсов лечения.

Этот подход должен быть детально обсужден с пациенткой, т.к. сопряжен с более значительной токсичностью, чем внутривенная XT. В дополнение к катетер-ассоциированным осложнениям (инфекция, выпадение, закупорка) она может сопровождаться III-IV степенью усталости, нейтро- и тромбоцитопении, а также гастроинтестинальной токсичностью, болью в животе, метаболическими нарушениями, нейропатией. Проводить внутрибрюшинную терапию следует только в клиниках, имеющих соответствующий опыт.

Новые препараты, такие как гемцитабин (Гемзар), оксалиплатин, топотекан, и трехкомпонентные режимы, включающие эпирубицин (Фарморубицин) и альтретамин, продолжают изучаться и показывают обнадеживающие результаты.

Поддерживающая и консолидирующая химиотерапия, так же как и высокодозная XT, не оправдана в связи с отсутствием данных об улучшении общей выживаемости.

Рецидивы рака яичников. Вторая линия химиотерапии

Наиболее важными факторами прогноза рецидива рака яичников служат клиническая стадия и размер остаточных опухолей (табл. 9.26).

Таблица 9.26. Факторы прогноза рецидива рака яичников

him_t9.26.jpg

Имеет значение и возраст больных: 5-летняя выживаемость у женщин моложе и старше 40 лет соотносится как 65 и 20%. Другие отрицательные факторы включают светлоклеточную или муцинозную гистологию, низкую дифференцировку, плохое общее состояние, неплатиновые режимы первой линии XT, наличие асцита. В целом частота рецидивов составляет 62 %.

Выбор второй линии химиотерапии основывается на чувствительности опухоли к первой линии XT.

Выделяют:

• платино-чувствительные опухоли — первая линия с производными платины эффективна, безрецидивный интервал составляет более 6 мес.;
• платино-резистентные — безрецидивный интервал составляет менее 6 мес.;
• рефрактерные случаи — больные прогрессируют в процессе первой линии XT.

Рецидивы рака яичников могут клинически манифестировать появлением новых симптомов или радиографическими находками по данным компьютерной томографии (КТ), а также ростом уровня СА-125, который может предшествовать другим симптомам за 6 мес. и более.

Для женщин с бессимптомными рецидивами вопрос о целесообразности немедленного начала лечения должен быть тщательно продуман и обсужден.


Цель — паллиативное лечение с длительными ремиссиями, поскольку излечение в данной ситуации маловероятно. Немедленное начало лечения оправдано для больных с симптомами болезни, а также при наличии маленького объема опухоли, лучше отвечающего на химиотерапию. Наибольшая эффективность вероятнау больных с платино-чувствительным рецидивом и безрецидивным интервалом 12-24 мес. и более. Она составляет до 60% с медианой выживаемости до 2-4 лет. Эти больные подлежат незамедлительному началу лечения.

Для больных же с платино-резистентным рецидивом и коротким безрецидивным промежутком времени лечение может быть отсрочено до определенного момента (появление симптомов и др.), а только рост маркера СА-125 требует дальнейшего наблюдения.

Для платино-чувствительных рецидивов методом выбора является возобновление платиносодержащих режимов, в первую очередь ТС или ТР. Исключение составляет светлоклеточная аденокарцинома (мезонефроидная), которая относительно резистентна к этим режимам.

Другими режимами могут быть: липосомный доксорубицин + карбоплатин или карбоплатин + гемцитабин. Последний режим предпочтителен для больных с остаточной нейротоксичностью после первой линии XT.

Комбинированная XT продемонстрировала лучшие результаты по сравнению с монотерапией одним из платиновых производных. Успех зависит от продолжительности безрецидивного интервала: если он 5-12 мес. — эффект 27%, с патоморфологической полной ремиссией (пПР) — 5 %, 13-24 мес. — 33 % и пПР — 11 %, более 24 мес. — 51% и пПР- 22%.

Платино-резистентные рецидивы

Паклитаксел должен быть использован, если он не применялся в первой линии химиотерапии.

Препаратом выбора для платино- и таксано-резистентных рецидивов служит липосомный доксорубицин (Доксил — в США, Келикс — в Европе). Пероральный этопозид, топотекан, гемцитабин, винорелбин, 5-фторурацил (5-ФУ) с лейковорином и ифосфамид обладают определенной эффективностью. Альтретамин (Гексален) и оксалиплатин также могут быть использованы.

Тамоксифен дает 9,6% объективных эффектов.

Для второй линии XT более эффективны еженедельные режимы паклитаксела и карбоплатина или же доцетаксела и карбоплатина.

Активным и относительно хорошо переносимым режимом является комбинация гемцитабина 650 мг/м2 в 1-й и 8-й дни и липосомного доксорубицина 30 мг/м2 в 1-й день. Гемцитабин может быть использован в комбинации с цисплатином и оксалипла-тином.

Топотекан используют в разных дозовых режимах: стандартный 5-дневный по 1,5 мг/м2/сут (нейтропения IV степени составляет 70-80% и требует снижения дозы до 1 мг/м2/сут). Для снижения гематологической токсичности топотекан может быть дополнен амифостином.

Еженедельный режим топотекана 4 мг/м2 в 1,8 и 15-й дни 28-дневного цикла менее токсичен. На практике 15-й день введения зачастую должен быть пропущен. Изучается 24-часовая инфузия 8,5 мг/м2 каждые 3 нед., а также пероральная форма топотекана 2,3 мг/м2 ежедневно 5 дней каждые 3 нед. Миелосупрессия при этом ниже. Имеются литературные данные об эффективности иринотекана у платино-резистентных или рефрактерных больных (250-300 мг/м2 90-минутная инфузия каждые 3 нед.).

Эффективность при рефрактерном раке составляет: ифосфамид — 12-20 %, альтретамин (Гексаметилмеламин) — 12-14%, фторурацил с фолинатом кальция (Лейковорин) — 10-17%, этопозид (перорально) — 6-26%, эпирубицин (Фарморубицин) — 16-30%.

Эффективность доцетаксела — 24-41 %, винорелбина — 15%, топотекана — 14-37%, иринотекана (Кампто) — 21%, гемцитабина (Гемзар) — 15-28%, оксалиплатина (Элоксатин) — 29% (46% — при потенциально платино-чувствительных опухолях, 17% — при резистентных), липосомного доксорубицина — 19,7%.

Некоторые исследования продемонстрировали эффективность талидомида и леналидомида как самостоятельно, так и в комбинации с другими агентами.

Перспективным является новый препарат трабектедин (Йонделис), выделенный из морского продукта Ecteinascidia turbinate, а затем производимый синтетическим путем, который характеризуется уникальным механизмом действия.

При платино-чувствительных рецидивах трабектедин 1,3 мг/м2 в виде 3-часовой инфузий каждые 3 нед. вызвал объективный эффекту 43 % больных с медианой до прогрессирования 7,9 мес.

Преимущественной токсичностью были астения, нейтропения и повышение активности аминотрансфераз. Другие исследования подтвердили эффективность 28,3% у режима 1,3 мг/м2 3-часовая инфузия каждые 3 нед. и 29,6 % у режима 1,5 мг/м2 24-часовая инфузия каждые 3 нед.

Эффективность, согласно 3 исследованиям II фазы, составила 34% с медианой до прогрессирования 5,8 мес. у больных с платино-чувствительными опухолями и 8% и 2,1 мес. — с платино-резистентными. Комбинированный режим трабектедина с доксорубицином считается перспективным в качестве второй линии XT рецидивов рака яичников.

Бевацизумаб (Авастин) в дозе 15 мг/кг в/в каждые 3 нед. показал обнадеживающие результаты. Он может применяться в комбинации с паклитакселом (3-недельный или еженедельный режим) или с эндоксаном (50 мг/сут внутрь длительно под контролем за показателями крови). Следует иметь в виду побочные эффекты бевацизумаба, особенно опасность перфорации кишки при ее вовлечении в процесс или же после облучения брюшной полости.

Режимы терапии

Монохимиотерапия

Паклитаксел (Таксол) — 175-250 мг/м2 ± гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) 3-часовая в/в инфузия 1 раз в 3 нед. с премедикацией кортикостероидами, антигистаминными препаратами и блокаторами Н2-рецепторов: 20 мг дексаметазона внутрь или в/м за 12 и 6 ч, 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина и 50 мг димедрола (дифенилгидралин гидрохлорид) в/в струйно за 30-60 мин до введения. Необходимо использование специальных инфузионных систем, не содержащих поливинилхлорид (ПВХ).

Паклитаксел 70-80 мг/м2 в растворе 0,9% натрия хлорида или 5% глюкозы до концентрации 0,3-1,2 мг/мл в/в 60-минутная инфузия еженедельно в течение 6 нед. или в 1, 8 и 15-й дни каждые 28 дней. Премедикация: дексаметазон 20 мг в/в струйно за 30 мин, димедрол 50 мг в/в за 30 мин и ранитидин 50 мг в/в в 20-100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% глюкозы за 30 мин до введения паклитаксела.

Доцетаксел — 75-100 мг/м2 1-часовая в/в инфузия 1 раз в 3 нед. с пре- и постмедикацией кортикостероидами: 32 мг метилпреднизолона или 8 мг дексаметазона внутрь за 13, 7 и 1 ч до введения и затем 2 раза в сутки в течение 3-4 дней.

Цисплатин — 75-100 мг/м2 в/в капельно с гипергидратацией и форсированным диурезом каждые 3 нед.

Карбоплатин — 400-450 мг/м2 в/в капельно 1 раз в 4 нед. Учитывая значительное различие AUC и клиренса креатинина у больных с нормальной и нарушенной почечной функцией, рекомендуется расчет дозы по формуле Калверта.

Доксорубицин липосомный (Доксил, Келикс) — 40-50 мг/м2 в/в инфузия в 250 мл 5% глюкозы для дозы до 90 мг и в 500 мл — для дозы более 90 мг каждые 3-4 нед. Начальная скорость введения 1 мг/мин в течение 10-15 мин. При отсутствии реакций скорость увеличивают и вся доза может быть введена за 60 мин.

Альтретамин (Гексаметилмеламин, Гексален) — 6-8 мг/кг внутрь ежедневно в течение 21-28 дней, или 65 мг/м2 внутрь 4 раза в сутки после еды и на ночь ежедневно в течение 14 дней 28-дневного цикла (общая доза на цикл — 3640 мг/м2), или 65 мг/м2 внутрь 4 раза в сутки после еды и на ночь ежедневно в течение 21 дня 28-дневного цикла (общая доза на цикл — 5460 мг/м2).

Оксалиплатин — 135 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия каждые 3 нед., разводить в 5% растворе глюкозы.

Винорелбин (Навельбин) — 25-30 мг/м2 в/в еженедельно в течение 8-10 нед.

Гемцитабин (Гемзар) — 800-1250 мг/м2 в/в в 1, 8 и 15-й дни 28-дневного цикла.

Топотекан —1,5 мг/м2/сут в/в 30-минутная инфузия в течение 5 дней, или 2,3 мг/м2/сут внутрь в течение 5 дней, или 2,25-4 мг/м2 30-минутная инфузия в 50-250 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% глюкозы в 1,8 и 15-й дни 28-дневного цикла.

Иринотекан — 250-350 мг/м2 30-минутная в/в инфузия 1 раз в 3 нед.; в случае диареи дозу снижают до не более 250 мг/м2.

Эпирубицин (Фарморубицин) — 75-100 мг/м2 в/в 1 раз в 3 нед.

Этопозид (Вепезид, Ластед) — 50 мг/сут внутрь в течение 21 дня каждые 4 нед. (общая доза на цикл — 1050 мг).

5-ФУ + ЛВ: лейковорин — 500 мг/м2 в 25-100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% глюкозы в/в 30-минутная инфузия ежедневно в 1-5-й день 21-дневного цикла. Через 1 ч 5-ФУ — 375 мг/м2 в/в струйно за 3-5 мин ежедневно в 1-5-й день 21-дневного цикла.

Трабектедин (Йонделис) — 1,3 мг/м2 3-часовая инфузия или 1,5 мг/м2 24-часовая инфузия каждые 3 нед.

Комбинированная химиотерапия ТС

Паклитаксел (Таксол) — 175 мг/м2 3-часовая в/в инфузия с премедикацией.
Карбоплатин — AUC 5,0-7,5 в/в. Повторение цикла каждые 3 нед.

TP

Паклитаксел (Таксол) — 175 мг/м2 3-часовая в/в инфузия с премедикацией
Цисплатин — 75 мг/м2 в/в капельно с гидратацией. Повторение цикла каждые 3 нед.
Паклитаксел (Таксол) — 135 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия в 1-й день. Цисплатин — 75 мг/м2 в/в во 2-й день.

DC

Доцетаксел (Таксотер) — 75 мг/м2 в 1-й день с пре- и постмедикацией.
Карбоплатин — AUC 6 в/в или цисплатин — 75 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла через 3 нед.

CP

Цисплатин — 75 мг/м2 в 1-й день или 20 мг/м2/сут в течение 5 дней.
Циклофосфамид — 600-750 мг/м2 в 1-й день. Повторение цикла через 3 нед.

СС

Циклофосфамид — 600 мг/м2 в/в в 1-й день.
Карбоплатин — AUC 5-6 в/в в 1-й день. Повторение цикла через 3-4 нед.

САР

Цисплатин — 75 мг/м2 в/в в 1-й день.
Доксорубицин — 40-50 мг/м2 в/в в 1-й день.
Циклофосфамид — 600 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла через 3 нед.

IP

Ифосфамид — 3000-4000 мг/м2 в/в (+ месна) в 1-й день или 1500 мг/м2 в/в в 1-5-й день (+ месна).
Цисплатин — 60 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 4 нед.

GP

Гемцитабин (Гемзар) — 1000 мг/м2 в/в в 1,8 и 15-й дни.
Цисплатин — 75 мг/м2 в 1-й или 8-й день. Повторение цикла через 2 нед.
Гемцитабин — 750 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Цисплатин — 30 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Повторение цикла каждые 21 день.
Гемцитабин — 650 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни.
Липосомный доксорубицин — 30 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 21 день.

VP

Винорелбин (Навельбин) — 25 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни.
Цисплатин — 75 мг/м2 в/в в 1-й или 8-й дни. Повторение цикла каждые 21 день.
Липосомный доксорубицин (Доксил, Келикс) — 30 мг/м2 90-минутная инфузия, затем Трабектедин —1,1 мг/м2 3-часовая инфузия. Повторение цикла каждые 3 нед.

При лечении экссудативных плевритов и асцитов эффективны производные платины, а также следующие препараты, вводимые внутрибрюшинно или внутриплеврально после эвакуации экссудата: тиотепа — 20-40 мг, фторурацил — 0,75-1 г (или их комбинация), блеомицин — 30-60 мг, митоксантрон — 25-50 мг. В/б можно ввести и большую дозу тиотепы — 60-100 мг. Эффективно в/б введение цисплатина (100-200 мг в 200-1000 мл физиологического раствора с в/в гидратацией) или карбоплатина (600-750 мг), а также ИФН-а2 по 5-50 млн ЕД.

Стромальные и герминогенные опухоли яичников

Эти опухоли составляют от 5 до 10% всех злокачественных опухолей яичников.

Они могут быть разделены на три группы:

1) содержащие овариальные стромальные компоненты (гранулезоклеточная, Сер-толи/Лейдиго-клеточные опухоли);
2) происходящие из герминогенных клеточных элементов (злокачественная тератома, эмбриональный рак, опухоль эндодермального синуса (желточного мешка) и дисгерминома);
3) хориокарцинома.

Стромальные опухоли яичников связаны с повышенной секрецией эстрогенов и сопутствующим раком эндометрия у 7,8% больных. 43% опухолей бывают текаклеточными, 24% — гранулезоклеточными и 33% — смешанными тека- и гранулезоклеточными. Наихудший прогноз при гранулезоклеточных опухолях с метастазами. В случае остаточных опухолей после операции используют лучевую терапию в дозе 50-60 Гр на область малого таза. При распространенных метастазах применяют алкилирующие агенты, доксорубицин, комбинацию PVB и комбинации, используемые при раке яичников.

Опыт лечения Сертоли/Лейдиго-клеточных опухолей невелик в связи с их редкостью. Описана эффективность комбинаций VAC (винкристин, дактиномицин, циклофосфамид) и САР (циклофосфамид + доксорубицин + цисплатин).

При злокачественных смешанных опухолях яичников размер опухоли и гистологическое строение служат основными факторами, определяющими прогноз. Прогноз, как правило, бывает плохим при больших опухолях, в которых более У3 составляют элементы опухоли эндодермального синуса, хориокарциномы или незрелой тератомы III степени злокачественности.

При герминогенных опухолях, которые чаще всего встречаются в юном и подростковом возрасте, операцией выбора при поражении одного яичника служит односторонняя овариосальпингэктомия и биопсия второго яичника. При двустороннем поражении проводится пангистерэктомия.

Многие опухоли продуцируют белки и ферменты, которые могут быть определены в сыворотке в качестве маркеров опухоли: альфафетопротеина (АФП), хорионического гонадотропина (ХГ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ).

5-летняя выживаемость зависит от стадии: при стадии 1С — 100%, стадии II — 85%, стадии III — 79%, стадии IV — 71 %.

При дисгерминомах менее 10 см в диаметре без нарушения капсулы и прорастания в другие органы и без асцита 10-летняя выживаемость после консервативных операций составила 88,6% в одной серии исследований; при этом многие женщины имели по одной и более нормальной беременности, закончившейся родами после односторонней овариосальпингэктомии. Даже в случае нерадикальных операций после последующей химиотерапии по схеме ВЕР или PVB возможны хорошие отдаленные результаты.

Платиносодержащие режимы значительно улучшили прогноз.

Все больные, за исключением тех, кто имеет I стадию и I степень злокачественности (G1) незрелой тератомы и стадию IA дисгерминомы, нуждаются в послеоперационной XT.

Больным после операций с неполным удалением опухолей (циторедуктивные) также проводится 3-4 курса XT по схеме ВЕР или PVB (табл. 9.27).

Таблица 9.27. Рекомендации по лечению овариальных герминогенных опухолей

him_t9.27.jpg

У больных, имеющих множественные внебрюшинные поражения или же не подлежащих оперативному лечению по общему состоянию, на I этапе лечения проводится химиотерапия. Больные, не ответившие на схему ВЕР, получают в качестве второй линии XT по схеме VAC или VIP. Вопрос о последующей операции решается после тщательного обследования и контроля уровня маркеров.

Комбинированная XT включает набор препаратов и схем лечения, используемых при герминогенных опухолях яичка. С целью уменьшения легочной токсичности блеомицина для юных пациенток предложена некоторая модификация режимов лечения по схемам PVB и ВЕР.

Может ли карбоплатин заменить цисплатин в используемых комбинациях? Карбоплатин ассоциируется с меньшей ото- и нейротоксичностью. При многих опухолях, однако не при всех, карбоплатин может заменить цисплатин, не снижая эффективности. Однако это не относится к герминогенным опухолям яичка. При овариальных герминогенных опухолях карбоплатин может быть заменой цисплатину.

При лечении детей с экстракраниальными герминогенными опухолями 5-летняя выживаемость и безрецидивная выживаемость составили 91 и 88% соответственно при использовании комбинации карбоплатина, этопозида и блеомицина.

Режимы терапии

Схемы первой линии химиотерапии

ВЕР

Блеомицин — 30 мг в/в или в/м 1 раз в неделю в течение 12 нед.
Этопозид (VP-16) — 100 мг/м2 в/в капельно ежедневно в 1-5-й день.
Цисплатин — 20 мг/м2 в/в капельно ежедневно в 1-5-й день. Повторение циклов каждые 3 нед.

PVB или УВС

Винбластин — 3 мг/м2 в/в в 1-й и 2-й дни.
Блеомицин — 15 мг/м2 (максимально 20 мг) непрерывная в/в 24-часовая инфузия ежедневно в 1-3-й день.
Цисплатин — 20 мг/м2 в/в капельно в 4-8-й день. Повторение циклов каждые 3 нед.

VPIC

Этопозид (Вепезид) — 100 мг/м2 в/в капельно в 1-3-й дни.
Ифосфамид — 1500 мг/м2 в/в капельно ежедневно в 1-5-й день с месной в стандартном режиме.
Цисплатин — 20 мг/м2 в/в капельно ежедневно в 1-5-й день. Повторение циклов каждые 3 нед.

VI

Этопозид (Вепезид) — 100 мг/м2 в/в капельно в 1-3-й день.
Ифосфамид — 1500 мг/м2 в/в капельно ежедневно в 1-5-й день с месной в стандартном режиме.

VelP

Винбластин — 0,11 мг/м2/сут в/в в 1-й и 2-й дни.
Ифосфамид — 1200 мг/м2/сут в/в в 1-5-й день.
Цисплатин — 25 мг/м2/сут в/в в 1-5-й день.

TIP

Паклитаксел (Таксол) — 250 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия в 1-й день
Ифосфамид — 1500 мг/м2/сут в/в во 2-6-й день.
Цисплатин — 20 мг/м2/сут в/в во 2-6-й день.
Карбоплатин — 600 мг/м2 в/в во 2-й день.
Этопозид — 1 20 мг/м2 в/в в 1-3-й день.
Блеомицин — 15 мг/м2 в/в в 3-й день. Повторение циклов каждые 3-4 нед.

Схемы второй линии химиотерапии

VAC (винкристин, дактиномицин, циклофосфамид)

Для незрелых тератом II и III степени злокачественности лучшей считается схема VAC или подобная комбинация с винбластином: Винбластин — 3 мг/м2 в/в в 1-й и 2-й дни. Дактиномицин — 0,5 мг/м2 в/в в 1-3-й день. Циклофосфамид — 800 мг/м2 в/в в 3-й день.

В.А. Горбунова
Похожие статьи
показать еще
 
Категории