Раздел медицины:
Онкология

Химиотерапия злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта

1607 0

Рак пищевода

Заболеваемость раком пищевода в России в последние годы имеет тенденцию к снижению как у мужчин, так и у женщин.

В 2001 г. выявлено 7478 больных, а в 2005 г. — 7084. В США в 2006 г. выявлено 14 550 вновь заболевших.

Мужчины болеют чаще женщин.

Факторами риска у мужчин являются табакокурение и злоупотребление алкоголем. Наиболее частая локализация — нижний грудной и абдоминальный отделы пищевода. По гистологическому строению в большинстве случаев рак пищевода плоскоклеточный, значительно реже встречается аденокарцинома.

В последние годы в США вырос процент больных, страдающих железистым раком: в 60-е годы XX в. их было 10%, в 1996 г. — 50%, в 2004 г. — 75%. Эта гистологическая форма выявляется преимущественно у белых мужчин среднего возраста и не связана с табакокурением и злоупотреблением алкоголем. Железистый рак часто возникает на фоне синдрома Баррета — метаплазии эпителия, которая может быть связана с рефлюкс-эзофагитом, поражая нижнюю треть пищевода. Фактором риска является ожирение.

Классификация рака пищевода но системе TNM

Первичная опухоль (Т)

ТХ — недостаточно данных для оценки первичной опухоли.
Т0 — первичная опухоль не определяется.
Tis — рак in situ.
Т1 — опухоль инфильтрирует собственную пластинку слизистой оболочки и подслизистую основу.
Т2 — опухоль инфильтрирует мышечный слой.
Т3 — опухоль инфильтрирует адвентицию.
Т4 — опухоль распространяется на соседние органы и ткани.

Регионарные лимфоузлы (N)

NX — недостаточно данных для оценки регионарных лимфоузлов.
N0 — метастазов в регионарных лимфоузлах нет.
N1 — метастазы в регионарных лимфоузлах.

Отдаленные метастазы (М)

MX — недостаточно данных для выявления отдаленных метастазов.
М0 — отдаленных метастазов нет.
M1 — имеются отдаленные метастазы.

Опухоли нижнегрудного отдела пищевода

М1а — метастазы в чревных лимфоузлах.
M1b — другие отдаленные метастазы.

Опухоли среднегрудного отдела пищевода

M1а — в классификации не определены.
M1b — метастазы в нерегионарных лимфоузлах и/или другие отдаленные метастазы.

Опухоли верхнегрудного отдела пищевода

М1а — метастазы в верхнешейных лимфоузлах.
M1b — другие отдаленные метастазы.

5-летняя выживаемость при раке пищевода колеблется от 5 до 30%, что связано с распространенностью процесса в момент диагностики (табл. 9.10).

Таблица 9.10. Группировка рака пищевода по стадиям (2002) и 5-летняя выживаемость

him_t9.10.jpg

Возможности хирургического лечения обусловлены общим состоянием больного, стадией заболевания и локализацией процесса — операция практически выполняется лишь при поражении нижней и средней трети пищевода. Очень важно правильно оценить степень местного распространения опухоли, т.е. ее инвазию. Для этого используется эндоскопическое ультразвуковое исследование (УЗИ). Прогноз заболевания связан с расположением опухоли, вовлечением лимфоузлов, наличием пенетрации.

Рак пищевода является чувствительной к химиотерапии (XT) опухолью. Эффективность монотерапии такими препаратами, как цисплатин, карбоплатин, фторурацил, блеомицин, митомицин, эпирубицин (Фарморубицин), виндезин, этопозид, паклитаксел, доцетаксел, иринотекан, составляет 15-30%.

Наиболее активны цисплатин, паклитаксел, фторурацил. В основном, к этим цитостатикам, за исключением паклитаксела, чувствителен плоскоклеточный рак (ПКР) пищевода. Паклитаксел одинаково эффективен при железистом и плоскоклеточном раке. Установлена активность при ПКР таргетного препарата гефитиниб — тирозинкиназного ингибитора EGFR.

Последние 10 лет активно изучается комбинированная XT, которая более эффективна, чем монорежимы, как по частоте, так и по длительности ремиссий. При ПКР пищевода стандартной является комбинация цисплатина с 5-ФУ, при аденокарциноме — паклитаксел с цисплатином. Комбинация цисплатина с 5-ФУ и паклитакселом эффективна при обеих гистологических формах.

Изучаются комбинации, включающие иринотекан, доцетаксел, гемцитабин, капецитабин. Эффективность лекарственных комбинаций на основе цисплатина около 45 %.

В настоящее время установлено, что ПХТ (фторурацил + цисплатин) в сочетании с лучевой терапией (50 Гр) улучшает выживаемость больных, давая до 20% морфологически доказанных полных регрессий опухоли по сравнению с 5% при применении только химиотерапии. При местнораспространенном раке пищевода сочетание ПХТ с лучевой терапией дает шанс на выполнение радикальной операции у больных, леченных с эффектом, что ведет к улучшению отдаленных результатов: 5-летняя выживаемость после лучевой терапии составляет 0-10%, а после химиолучевого лечения увеличивается до 27%.

Метаанализ 9 рандомизированных исследований показал, что 3-летняя выживаемость больных, получивших неоадъювантное химиолучевое лечение, а затем прооперированных, достоверно выше по сравнению с группой пациентов, подвергшихся только операции.

Режимы терапии

Монохимиотерапия

Цисплатин — 20 мг/м2 в/в в 1-5-й день каждые 3 нед. или 80 мг/м2 в/в 1 раз в 3 нед.
Блеомицин или блеомицетин — 10-15 мг/м2 в/в 2 раза в неделю до суммарной дозы 200-300 мг.
Доксорубицин (Адриамицин) — 40 мг/м2 в/в 2 дня подряд каждые 3 нед.
Эпирубицин (Фарморубицин) — 30 мг/м2 в/в 3 дня подряд каждые 3 нед.
Фторурацил — 600 мг/м2 в/в еженедельно или 500 мг/м2 в/в в 1-5-й день каждые 5 нед.

Метотрексат — 40 мг/м2 в/в еженедельно, длительно.
Винорелбин — 25 мг/м2 в/в капельно еженедельно, длительно.
Митомицин — 20 мг/м2 в/в 1 раз в 4-6 нед.
Метотрексат, блеомицин, винорелбин и митомицин в монорежиме чаще используют как вторую линию терапии.

Комбинированная химиотерапия

1. Цисплатин — 75-100 мг/м2 в/в в 1-й день. Фторурацил — 1000 мг/м2/сут длительная в/в инфузия в 1-5-й день. Повторение цикла каждые 28 дней.

2. Паклитаксел — 175 мг/м2 в/в 3-часовая инфузия в 1-й день. Цисплатин — 75 мг/м2 в/в капельно в 1-й день. Повторение цикла каждые 3 нед.

3. Карбоплатин — AUC 5 в/в капельно в 1-й день. Паклитаксел — 150 мг/м2 в/в 3-часовая инфузия в 1-й день. Повторение цикла каждые 3 нед.

4. Паклитаксел — 175 мг/м2 в/в 3-часовая инфузия в 1-й день. Цисплатин — 20 мг/м2 в/в капельно в 1-5-й день. Фторурацил — 750 мг/м2/сут длительная в/в инфузия в 1-5-й день. Повторение цикла каждые 28 дней.

5. Цисплатин — 25-30 мг/м2 в/в капельно в 1,8, 15 и 22-й дни. Иринотекан — 50-65 мг/м2 в/в 30-минутная инфузия в 1,8, 15 и 22-й дни. Повторение цикла через 3 нед.

Комбинированная химиолучевая терапия

Лучевая терапия — 1,8-2 Гр в сутки в 1-5-й день еженедельно до суммарной очаговой дозы (СОД) 50 Гр. Фторурацил — 1 г/м2/сут в/в 96-часовая инфузия в 1, 5,9 и 13-ю недели. Цисплатин — 75 мг/м2 в/в капельно в 1-й день каждого цикла (1, 5, 9 и 13-й недели).

Анальный рак

Анальный рак составляет 1-3% всех новообразований толстой кишки и чаще встречается у женщин. В последние годы растет заболеваемость у мужчин, особенно у гомосексуалистов. По гистологическому строению это преимущественно ПКР, реже встречается клоакогенный (базалиоидный переходноклеточный) рак, очень редко — аденокарцинома, исходящая из анальных желез. Две первые формы ассоциируются с папилломавирусной инфекцией. Группировка анального рака по стадиям приведена в табл. 9.14.

Таблица 9.14. Группировка анального рака по стадиям

him_t9.14.jpg

Анальный рак излечим, его биологической особенностью является чувствительность к химио- и лучевой терапии. 5-летняя выживаемость больных с I-II-III стадией колеблется от 57 до 67 %. К факторам неблагоприятного прогноза относятся метастазы в лимфоузлах, изъязвление кожи и мужской пол. Аденокарцинома анального канала лечится по тем же схемам, что и аденокарцинома прямой кишки.

Современные сфинктеросохраняющие подходы ограничивают хирургическое вмешательство эксцизией малых опухолей перианальной области или области края ануса, не вовлекающих в процесс сфинктер. Ранее широко применявшаяся брюшно-промежностная резекция используется для остаточных и рецидивных опухолей после химио- и/или лучевого лечения.

XT в сочетании с лучевой терапией позволяет излечить 75-80% больных анальным раком.

При местном процессе проводится лучевая терапия в объеме 45 Гр (25 фракций в течение 5 нед.) с одновременной инфузией фторурацила в дозе 1000 мг/м2/сут в 1-4-й и 29-32-й дни и введением 10 мг/м2 митомицина в/в в 1-й и 29-й дни.


Если после лечения имеется морфологически доказанная остаточная опухоль, дополнительно дается 9 Гр (в виде 5 фракций) с одновременным введением 1 000 мг/м2 фторурацила в 1-4-й день и 100 мг/м2 цисплатина в/в в течение 2 дней. У больных с остаточной опухолью после наружного облучения может быть эффективна внутритканевая лучевая терапия.

В случае повторно морфологически подтвержденного наличия остаточной опухоли выполняется брюшно-промежностная резекция.

Больным с IV стадией заболевания проводится комбинированная химиотерапия на основе препаратов платины или монохимиотерапия при опухоли, чувствительной к 5-ФУ, митомицину, иринотекану, блеомицину, метотрексату, доксорубицину. Однако полные ремиссии в этом случае единичны, а длительность их короткая.

Режимы терапии

Митомицин — 10 мг/м2 в/в 2 раза каждые 4 нед., затем каждые 10 нед.
Доксорубицин — 30 мг/м2 в/в 2 раза каждые 4 нед., затем каждые 5 нед.
Цисплатин — 60 мг/м2 в/в 2 раза каждые 4 нед., затем каждые 5 нед.

Рак желчного пузыря

В 2006 г. в России зарегистрировано 3065 случаев рака желчного пузыря. Эта опухоль чаще встречается у пожилых женщин в Центральной и Восточной Европе, в Израиле, а также у американских индейцев. К предрасполагающим факторам относятся желчнокаменная болезнь, аномалии строения желчных протоков, ожирение. По гистологическому строению рак желчного пузыря в 90% случаев представлен аденокарциномой. ПКР и железисто-плоскоклеточный рак редки.

Рак желчного пузыря относится к быстро прогрессирующим опухолям, часто врастает в соседние органы и дает метастазы в регионарных лимфоузлах, печени и т.д. Общая 5-летняя выживаемость больных этим видом рака низкая — около 5 %, а медиана выживаемости колеблется от 3 до 8 мес.

Однако, если первичная опухоль не выходит за пределы слизистой оболочки и подслизистой основы и больному выполняется радикальная операция в объеме расширенной холецистэктомии, 5-летняя выживаемость составляет 64%, а 44% пациентов живут 10 лети более. При распространенном процессе проводится паллиативное медикаментозное лечение. Опухоль чувствительна к фторурацилу, капецитабину, гемцитабину.

Режимы терапии

1. Фторурацил — 500 мг/м2 в/в струйно в 1 -5-й день каждые 4 нед. или 500-600 мг/м2 еженедельно в течение 5-6 нед.

2. Гемцитабин (Гемзар) — 1000 мг/м2 в/в 30 мин в 1,8 и 15-й дни. Фторурацил — 600 мг/м2 в/в струйно после фолината кальция (Лейковорин) в 1, 8 и 15-й дни. Фолинат кальция (Лейковорин) — 25 мг/м2 в/в струйно в 1,8 и 15-й дни. Повторение цикла через 2 нед.

3. Оксалиплатин — 100 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия во 2-й день. Гемцитабин (Гемзар) — 1000 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла через 2 нед.

4. Митомицин — 8 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 4 нед. Капецитабин — 1000 мг/м2 внутрь в 2 приема ежедневно в 1-14-й день. Повторение цикла каждые 4 нед.

5. Гемцитабин — 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Цисплатин — 70 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 21 день.

Неэпителиальные злокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта

Злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) неэпителиальной природы представляют собой разнообразную и редко встречающуюся группу опухолей. С учетом гистогенеза выделяют следующие виды злокачественных неэпителиальных опухолей: опухоли кроветворной и лимфоидной ткани, опухоли мышечной ткани — лейомиосаркомы, фиброзной ткани — фибросаркомы, жировой ткани — липосаркомы, нервной ткани — неврилеммомы и нейрофибросаркомы, сосудистой ткани — гемангиосаркомы и лимфангиосаркомы.

Основная часть злокачественных неэпителиальных опухолей представлена злокачественными НХЛ, которые составляют до 70% (60-82%, по данным разных авторов). Значительно реже (около 5%) встречаются злокачественные новообразования мышечной и сосудистой природы, еще реже развиваются фибросаркомы, липосаркомы, неврогенные опухоли, лимфома Ходжкина.

Частота поражения различных отделов пищеварительного тракта первичными саркомами неодинакова: НХЛ наиболее часто выявляются в желудке (53%), вовлечение кишечника отмечается реже (тонкая кишка — 27%, толстая кишка — 15% с преимущественной локализацией в слепой и прямой кишке); саркомы другого гистогенеза наиболее часто поражают тонкую кишку (60-65% всех злокачественных опухолей этой локализации), в то время как в желудке и толстой кишке встречаются лишь в 1-5% случаев.

Лечебная тактика при злокачественных неэпителиальных новообразованиях пищеварительного тракта зависит от гистогенеза опухоли.

Основным методом лечения неэпителиальных опухолей ЖКТ, не относящихся к лимфомам, считается хирургический. Эффективность традиционной XT низка: она колеблется от 8 до 18% и выражается в основном в достижении кратковременных частичных ремиссий.

Особым видом неэпителиальных опухолей ЖКТ являются стромальные гастроинтестинальные опухоли (GIST), высокочувствительные к иматинибу.

Лечение первичных изолированных неходжкинских лимфом ЖКТ

Первичное изолированное поражение любого отдела пищеварительной трубки должно быть подтверждено полным обследованием больного, а диагноз основывается на морфоиммунологическом исследовании биоптата опухоли.

В настоящее время установилось мнение о том, что лечение следует начинать с неоадъювантной химиотерапии: при агрессивных НХЛ - в режиме R-CHOP-21, R-CHOP-14, EPOCH-R; при индолентных — R-COP, CVP, R-CVP, FND, хлорамбуцил (Лейкеран) ± ритуксимаб. При эффективности 2-3 курсов, установленной при динамическом эндоскопическом исследовании, лечение должно быть продолжено до достижения полной ремиссии; при отсутствии эффекта выполняется оперативное вмешательство.

После радикальной операции необходимо проведение адъювантной XT, вид которой определяется морфоиммунологическим вариантом НХЛ: при агрессивных лимфомах (В-диффузная крупноклеточная лимфома, лимфома зоны мантии) предпочтительно использование режимов с антрациклинами (4 цикла при благоприятном прогнозе, 6 — в случае инвазии всей стенки органа с прорастанием серозы и наличием вторичных изменений в регионарных лимфоузлах); при индолентных НХЛ — 4-6 стандартных режимов СОР, CVP с учетом факторов прогноза. Целесообразно добавление к любой из схем ПХТ ритуксимаба (в первый день цикла в дозе 375 мг/м2).

Показанием к началу терапии с хирургического вмешательстваявляется наличие угрожающих жизни осложнений (кровотечение, перфорация, кишечная непроходимость).

Лечение паллиативно оперированных больных, рецидивов и исходно III и IV стадий НХЛ с вторичным поражением пищеварительной трубки осуществляется в соответствии с общими принципами терапии этого типа опухолей.

При первичной MALT (мукозо-ассоциированной) лимфоме желудка мелкоклеточного строения, часто сочетающейся с инфицированием Helicobacter pylori, эффективной противоопухолевой терапией в определенных случаях является антихелико-бактерная антибиотикотерапия. Однако следует помнить, что, принимая решение об использовании антихеликобактерной терапии, нужно быть уверенным в правильности определения морфологического варианта — мелкоклеточный подвариант MALT-лимфомы и I стадии болезни. Эффект антихеликобактерной терапии реализуется после эрадикации Н. pylori в среднем через 5,5 мес. и равен 87,5 %. Полученные полные ремиссии, подтвержденные всеми диагностическими методами, продолжительны — 51 мес. (медиана).

Рецидивы редки (7,1 %) и возникают преимущественно в течение первого года. Признаки трансформации MALT в агрессивную лимфому требуют сочетания противоопухолевой XT с антихеликобактерными антибиотиками: R-CHOP, R-CHOP + VP-16 (EPOCH + R) в сочетании с одним 2-недельным курсом антихеликобактерной терапии (амоксицилин — по 1000 мг 2 раза в сутки, кларитромицин — по 500 мг 2 раза в сутки, омепразол — 20 мг/сут).

Первичное поражение ЖКТ при лимфоме Ходжкина встречается крайне редко (< 1 %). Некоторые исследователи прибегают к применению облучения в послеоперационный периоду радикально оперированных больных (дистанционная гамма-терапия на весь живот в СОД 30-36 Гр), однако это не является альтернативой лекарственной терапии. Поражение ЖКТ при генерализованном процессе требует системного медикаментозного лечения.

Сунитиниб (Сутент) применяют в дозе 50 мг/сут перорально ежедневно в течение 4 нед., затем следует 2-недельный перерыв с возобновлением терапии.

Л.В. Манзюк, И.В. Поддубная
Похожие статьи
показать еще
 
Категории