Раздел медицины:
Онкология

Химиотерапия волосатоклеточного лейкоза и макроглобулинемии Вальденстрема

1702 0

Волосатоклеточный лейкоз

Волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ) — опухолевое лимфопролиферативное заболевание, морфологическим субстратом которого являются клетки с иммунофенотипом зрелых В-лимфоцитов и своеобразной морфологией.

Они имеют размер малого лимфоцита или несколько больший, овальное ядро, часто с выемкой, нередко с нуклеолами, обильную серо-голубую цитоплазму с тонкими ворсинчатыми отростками, от которых болезнь и получила свое название.

При иммунологическом исследовании лейкозных клеток определяется экспрессия антигенов зрелых В-лимфоцитов — CD19, CD20, CD22.

Характерный иммунологический признак ВКЛ — сильная экспрессия CD25, CD11с и CD103. Как правило, патологические клетки не экспрессируют CD5, CD10 и CD23. Подтверждает диагноз обнаружение в патологических клетках при цитохимическом исследовании тартрат-резистентной кислой фосфатазы. Специфические цитогенетические аномалии не обнаружены. Количество патологических клеток в крови, а иногда и в костном мозге может быть небольшим. Для установления диагноза их должно быть не менее 10%.

Типичная картина крови при волосатоклеточном лейкозе — одно-, двух- или чаще трехростковая цитопения с характерной моноцитопенией. В патогенезе цитопении основная роль принадлежит гиперспленизму. Каких-либо особенностей в биохимических анализах крови обычно нет. В 50-75 % случаев обнаруживается повышенная экспрессия циклина D1.

Костномозговой пунктат, нередко получаемый с трудом из-за сопутствующего фиброза, может быть гипо-, нормо- или гиперклеточным с диффузной инфильтрацией патологическими клетками, но их количество при подсчете миелограммы может быть небольшим. Для подтверждения диагноза необходимо исследовать трепанобиоптат костного мозга, в котором нередко видны кластеры патологических клеток и, как правило, ретикулиновый фиброз. При морфологическом исследовании обнаруживается инфильтрация патологическими клетками красной пульпы селезенки.

Волосатоклеточный лейкоз — редкий вариант лейкоза, на его долю приходится не более 2% всех лейкозов. Ежегодная заболеваемость волосатоклеточным лейкозом составляет 1 случай на 150 000 населения. Заболевают чаще всего в среднем и пожилом возрасте, средний возраст — 55 лет. Мужчины заболевают в 5 раз чаще женщин.

Характерным клиническим признаком является спленомегалия без лимфаденопатии. Пальпируемые лимфоузлы обнаруживаются не более чему 10% больных. При выраженной спленомегалии может быть увеличена и печень. Прогрессирование заболевания может сопровождаться увеличением лимфоузлов брюшной полости, а иногда и инфильтрацией брюшины патологическими клетками с развитием асцита.

Примерно у 20% больных ВКЛ отмечаются аутоиммунные осложнения, которые проявляются не аутоиммунной анемией или тромбоцитопенией, а кожными васкулитами, узловатой эритемой, артралгией или артритами.

Существует так называемый вариантный ВКЛ, который характеризуется высоким лейкоцитозом (часто 50-100 х 109/л) с большим количеством (60-95%) лейкозных клеток в крови и выраженной сплено- и гепатомегалией. Морфологическая картина костного мозга и селезенки такая же, как при классическом волосатоклеточном лейкозе, патологические клетки в крови часто напоминают пролимфоциты. В большинстве случаев патологические клетки при этом варианте не экспрессируют CD25, а иногда и CD103, нередко в них не обнаруживается и тартрат-резистентной кислой фосфатазы. Отличается от обычного ВКЛ более быстрым прогрессированием и плохим ответом на терапию.

Течение волосатоклеточного лейкоза медленное и на начальном этапе бессимптомное. При первом обращении к врачу обычны жалобы на слабость, обусловленную анемией, но у 85-90% уже имеются развернутые клинические и лабораторные признаки заболевания. Нередко диагноз устанавливается при обращении по поводу инфекций, частота которых при ВКЛ повышена и обусловлена нейтро- и моноцитопенией.

Продолжительность жизни при ВКЛ без лечения колеблется в очень широких пределах — от 1 до 30 лет, в среднем до современной терапии она составляла 5 лет. Основной причиной смерти больных чаще всего оказываются инфекции.

Химиотерапия

В настоящее время препаратом выбора в терапии волосатоклеточного лейкоза является пуриновый аналог кладрибин (Леустатин, 2-хлордезоксиаденозин, 2-CdA). В России выпускается Верокладрибин фирмы «Верофарм». Кладрибин вводится в/в 0,1 мг/кг в сутки путем непрерывной инфузии в течение 7 дней подряд или 0,1-0,14 мг/кг 2-часовой в/в инфузией 5 дней подряд.

В результате единственного курса терапии кладрибином ремиссии удается получить у 95-100% больных, в т.ч. у 75-90% — полные, с равной частотой у ранее не леченных больных, больных с рецидивом после другого лечения и у рефрактерных ко всей предыдущей терапии. Продолжительность полученных ремиссий без поддерживающего лечения в среднем составляет 5-6 лет при полной ремиссии и 3-3,5 года — при частичной. Повторные курсы терапии кладрибином при рецидиве ВКЛ оказываются столь же эффективными.

Более медленно эффект достигается при лечении другим пуриновым аналогом — пентостатином (2-дезоксикоформицин). Препарат вводится в/в, для лечения ВКЛ оптимальная доза 4 мг/м2 1 раз в 2 нед. В зависимости от клинических проявлений и длительности болезни требуется от 4 до 10 введений препарата, после чего для консолидации полученной ремиссии делают еще 2 дополнительные инфузий.

Общая эффективность как у ранее не леченных, так и у леченных составляет 95-100%, полные ремиссии удается получить у 65-90% больных. Продолжительность ремиссий без поддерживающего лечения в среднем составляет 5 лет и более. Длительные многоцентровые исследования показали, что 5-летняя выживаемость при лечении пентостатином составляет 90-92%, причем 85-90% больных живут без рецидива в течение 5 лет, 75 % — 6-8 лет.

Некоторые авторы отмечают особенно высокие результаты в тех случаях, когда было проведено лечение интерфероном (ИФН)-а, а непосредственно вслед за этим — кладрибином: получено 80% полных и 20% частичных ремиссий, 9-летняя общая выживаемость составила 90%, безрецидивная — 70%.

Лечение пуриновыми аналогами переносится хорошо, но оба препарата вызывают миелосупрессию, которая опасна возможным развитием инфекций. Поскольку основной путь выведения пуриновых аналогов — почки, каждый раз перед применением пуриновых аналогов необходимо исследовать клиренс креатинина. В полных дозах препараты назначают при клиренсе выше 70 мл/мин. При клиренсе ниже 70, но выше 30 мл/мин доза препарата должна быть снижена вдвое, при клиренсе менее 30 мл/мин пуриновые аналоги применяться не должны.

В настоящее время рекомендуется всем больным начинать лечение с 2-3-месячного введения интерферона 3 млн ME в/м ежедневно, что в большинстве случаев приводит к нормализации картины крови и, кроме того, уменьшает частоту инфекций при цитопении после лечения пуриновыми аналогами. После курса лечения интерфероном назначают пуриновые аналоги. При таких недлительных курсах единственным побочным действием интерферона бывает подъем температуры тела, сопровождающийся ознобом и болью в мышцах и суставах после первых 1-3 введений.

Спленэктомия, которая была основным средством терапии до появления интерферона и пуриновых аналогов, в настоящее время практически не применяется, поскольку у подавляющего числа больных гематологический эффект ликвидации гиперспле-низма после операции сохраняется не более года.

Сопоставление выживаемости больных волосатоклеточным лейкозом при лечении пуриновыми аналогами с темпами смертности соответственно возрасту в общей популяции показывает, что выживаемость больных ВКЛ при современной терапии практически не отличается от популяционной.

Макроглобулинемия Вальденстрема

Макроглобулинемия Вальденстрема — опухолевое клоновое заболевание, морфологическим субстратом которого являются зрелые В-лимфоциты, плазматические клетки и переходные, так называемые лимфоплазмоцитоидные клетки (клетки с обильной базофильной цитоплазмой и ядром лимфоцита), при котором имеется гиперпродукция моноклонового иммуноглобулинам (IgM) и обусловленная этим повышенная вязкость крови. В классификации ВОЗ 2008 г. заболевание обозначается как лимфоплазмоцитарная лимфома с вовлечением костного мозга и моноклоновой IgM-гаммапатией. Патологические клетки имеют мутировавшие гены вариабельного региона тяжелых цепей иммуноглобулинов.


Макроглобулинемия Вальденстрема — редкое заболевание, на его долю приходится около 2 % всех гемобластозов. Заболеваемость составляет 3 случая на 1 млн населения в год, преимущественно белой расы (на представителей других рас приходится только 5% больных). Средний возраст заболевших — 63 года, более 60% больных — мужчины.

Единственный характерный признак в картине крови — повышенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ), почти всегда более 30 мм/ч и часто до высоких значений. Количество лейкоцитов обычно в норме или слегка повышено, но может быть и лейкопения, часто бывает умеренная анемия и небольшой лимфоцитоз. При биохимическом исследовании крови обнаруживается гиперпротеинемия, иммунохимический анализ выявляет снижение уровня IgA и IgG и наличие моноклонового IgM в сыворотке. В моче нередко присутствуют свободные легкие цепи (белок Бенс-Джонса).

В костномозговом пунктате определяется инфильтрация патологическими клетками, при трепанобиопсии видно, что патологические клетки преимущественно инфильтрируют внутритрабекулярные пространства. Специфических цитогенетических изменений не обнаружено, у 50% больных обнаруживается делеция длинного плеча хромосомы 6 (6q-).

Для установления диагноза необходимы и практически всегда достаточны два признака: лимфоплазмоцитарная инфильтрация костного мозга и наличие моноклонового IgM в сыворотке. Подтверждает диагноз характерный иммунофенотип патологических клеток: CD19+, CD20+, CD22+, CD5-, CD10-, CD103-.

Наиболее часты жалобы на слабость, снижение аппетита, ночные поты, небольшие подъемы температуры тела, артралгию, парестезии, ухудшение зрения, головокружения и (особенно) на кровоточивость слизистых оболочек носа, десен, кожные геморрагии, а иногда — кишечные кровотечения. Кровоточивость не связана с тромбоцитопенией и обусловлена повышенной вязкостью крови в связи с большим количеством белка в плазме, имеющего склонность к полимеризации и образованию комплексов с другими белками.

Течение болезни в начале обычно медленное, ухудшение связано с усилением кровоточивости или с развитием амилоидоза. При современной терапии продолжительность жизни обычно составляет 7-10 лет, причинами смерти чаще всего оказываются инфекции в связи со сниженной продукцией нормальных антител.

По IPSS выделяют следующие признаки, на основании которых больные относятся к определенным прогностическим группам: возраст старше 65 лет, уровень в2-микроглобулина более 3 мг/л, уровень моноклонального белка более 70 г/л, уровень гемоглобина менее 11,5 г/дл, тромбоцитов менее 100 х 109/л.

Пациент относится к группе низкого риска при наличии одного признака, кроме возраста, к группе высокого риска — при наличии более двух признаков и в группу промежуточного риска — при наличии двух признаков или возрасте старше 65 лет. Эти группы риска коррелируют с продолжительностью жизни: 5-летняя выживаемость составляет 87 % в группе низкого риска, 62% — в группе промежуточного и 25% — в группе высокого.

Химитерапия

При бессимптомном течении болезни лечение обычно не проводится. Показанием к началу терапии служит появление клинических симптомов или снижение уровня гемоглобина менее 10 г/дл и/или тромбоцитов менее 100 х 109/л. Лечение всегда назначается при высоком уровне моноклонового белка и симптомах, связанных с повышенной вязкостью крови. При симптомах гипервязкости до начала химиотерапии (XT) показаны повторные процедуры плазмафереза.

Эффект достигается, если удается удалить 50% циркулирующего IgM при каждой процедуре. Иногда для ликвидации симптомов гипервязкости достаточно 1-2 процедур. Медикаментозное лечение может проводиться алкилирующими препаратами, например хлорамбуцилом (Лейкеран) 10 мг/сут под контролем показателей крови до получения эффекта сокращения размера лимфоузлов, селезенки и уменьшения лимфоидной инфильтрации костного мозга. Лейкеран для более быстрого эффекта может комбинироваться с преднизолоном 20-30 мг/сут. При получении эффекта назначают поддерживающую терапию лейкераном по 10 мг 1-2 раза в неделю.

Для достижения более быстрого эффекта можно применять комбинированные схемы, например mini-CHOP или VAD.

mini-CHOP

Циклофосфамид — 300 мг/м2 в/в в 1-5-й день.
Винкристин — 1,4 мг/м2 (не более 2 мг) в/в в 1-й день.
Доксорубицин — 25 мг/м2 в/в в 1-й день.
Преднизолон — 40 мг/м2 внутрь в 1-5-й день.

Интервал между курсами 21 день.

VAD

Винкристин — 0,4 мг/м2 в/в непрерывная инфузия в 1-4-й день.
Доксорубицин — 9 мг/м2 в/в непрерывная инфузия в 1-4-й день.
Дексаметазон — 40 мг/сут в 1 прием в 1-4,9-12 и 17-20-й дни.

Повторение цикла каждые 28 дней, считая от 1-го дня предыдущего цикла.

Могут применяться и другие схемы, используемые в терапии хронического лимфолейкоза (ХЛЛ).

Эффективность лейкерана и указанных курсов комбинированной терапии колеблется от 30 до 90% в зависимости от прогностических факторов.

В последние годы стали широко применяться пуриновые аналоги:

Кладрибин — 0,1 мг/кг в/в в течение 2 ч 5 дней подряд, всего 3 цикла с месячным интервалом.
Сообщается о 40-90% частичных ремиссий.
Флударабин — 30 мг/кг в/в или 40 мг/кг внутрь 5 дней подряд, всего 6 циклов с месячным интервалом.

Частота частичных ремиссий, по данным разных публикаций, колеблется от 30 до 100%, их продолжительность — от 6 до 32 мес.

Высокая эффективность обоих препаратов, однако, сочетается с иммуносупрессией, которая может стать причиной развития инфекционных осложнений.

В терапии больных с аутоиммунной нейропатией, анемией или тромбоцитопенией используется ритуксимаб 375 мг/м2/сут 1 раз в неделю в течение 2-4 мес. Отмечена очень высокая частота эффекта.

В последние годы стал применяться талидомид 200 мг/сут в качестве начальной дозы с постепенным увеличением каждые 14 дней до максимальной дозы 600 мг/сут. Эта схема при макроглобулинемии Вальденстрема обладает выраженной гематологической токсичностью, поэтому чаще применяется лечение более низкими дозами: от начальной дозы 50 мг с постепенным увеличением до 200 мг в сутки в сочетании с дексаметазоном 40 мг 1 раз в неделю.

После месячной терапии отмечено 83 % ремиссий, в т.ч. 30% — полные. Отдельные наблюдения хорошего эффекта получены при использовании аналога талидомида — леналидомида. Препарат назначался по 25 мг/сут или по 15 мг 2 раза в сутки.

Имеются немногочисленные данные о применении аутологичной и аллогенной трансплантации для больных от 30 до 60 лет. Смертность, связанная с процедурой, редка, полные и частичные ремиссии достигаются у большинства больных.

М.А. Волкова
Похожие статьи
показать еще
 
Категории