Раздел медицины:
Онкология

Химиотерапия солидных опухолей

2472 0
Злокачественные эпителиальные опухоли кожи подразделяются на базальноклеточный рак (БКР), или базалиому (около 70-75% случаев), и плоскоклеточный рак (ПКР) (25-30%). К редким формам относятся карцинома Меркеля, рак придатков кожи.

Рак кожи

Как базальноклеточный рак, так и ПКР кожи встречаются преимущественно у лиц пожилого возраста. Воздействие солнечного излучения — основной фактор риска, особенно у людей со светлой кожей. Обычно имеются множественные (30-50% случаев) очаги базальноклеточного рака или плоскоклеточного рака.

Другие этиологические факторы: радиоактивное излучение, ожоги, рубцы, воздействие на кожу мышьяка, хроническое воспаление. Больные с хронической иммуносупрессией (при трансплантации органов, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)) имеют повышенный риск заболевания, как и пациенты с генетическими нарушениями, включая пигментную ксеродерму. Очевидно, что заражение вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) может способствовать более агрессивному течению БКР и ПКР.

Диагноз ставят на основании биопсии путем иссечения опухоли или соскоба в зависимости от клинической ситуации.

Система стадирования, используемая для этих опухолей, нетипична, поскольку способность к метастазированию у них низкая. Базальноклеточный рак может иметь как узловую, так и язвенную форму. Метастазирует 0,1% базальноклеточных опухолей. Обычно это наблюдается при длительно существующих опухолях, наиболее часто поражаются лимфоузлы, а также легкие и кости.

Плоскоклеточный рак имеет большую способность к метастазированию (2%). Если он развивается на фоне иммуносупрессии, то протекает более злокачественно и метастазирует в 20-50% случаев. Язвенные формы, низкодифференцированные опухоли имеют явную склонность к метастазированию и худшему прогнозу.

В большинстве случаев метастазы вначале появляются в лимфоузлах (90%) с вероятностью развития отдаленных метастазов в легких и костях в 50% случаев.

Местное лечение

Хирургическое иссечение, электрокоагуляция, лучевая терапия и криодеструкция обладают примерно одинаковой эффективностью и могут быть выбраны в зависимости от индивидуальных и клинических особенностей случая. Хирургическое иссечение для ПКР может быть предпочтительнее при соблюдении принципов абластики.

Это особенно важно, поскольку этот тип рака имеет большую, чем БКР, способность к метастазированию. Для лечения базальноклеточного рака может использоваться любой из предложенных способов, включая криотерапию. Лучевая терапия может быть методом выбора в случае локализации обоих видов опухоли на участках кожи, где хирургическое иссечение может привести к плохому косметическому эффекту.

Использование ежедневных в течение 3-4 нед. аппликаций 30% проспидиновой мази либо эмульсии фторурацила возможно лишь при ограниченном поверхностном поражении и широкого применения не получило.

Лечение метастатических форм рака кожи

Для лечения всех форм диссеминированного рака кожи используются платиносо-держащие режимы химиотерапии (XT). Эффективность составляет около 70%.

1. Цисплатин — 75 мг/м2 в/в капельно в 1-й день. Доксорубицин — 50 мг/м2 в/в капельно в 1-й день. Интервал между курсами 3 нед.

2. Цисплатин — 25 мг/м2 в/в капельно в 1-5-й день. Метотрексат — 15 мг/м2 в/в капельно в 1,8 и 15-й дни. Блеомицин — 15 мг в/в в 1, 3, 5,8, 10 и 12-й дни. Интервал между курсами 3 нед.

3. Этопозид — 100 мг/м2 в/в капельно в 1-3-й день. Цисплатин — 100 мг/м2 в/в капельно в 1-й день. Повторение цикла каждые 3 нед.

Карцинома Меркеля

Карцинома Меркеля — редкая агрессивная злокачественная опухоль кожи, встречается преимущественно у пожилых представителей белой расы. Характеризуется склонностью к местным рецидивам и регионарному метастазированию. Существует несколько названий этой опухоли, которые используются в литературе: трабекулярноклеточная карцинома, нейроэндокринная или первичная мелкоклеточная карцинома кожи, анапластический рак кожи.

Заболеваемость, по данным США (1994 г.), составляет 0,23 случая на 100 000 белого населения и 0,1 на 100 000 афроамериканцев. Болеют чаще мужчины — 0,65 случая на 100 000 населения, вто время каку женщин заболеваемость составляет 0,26 на 100 000 (2001 г.); средний возраст заболевших 68-70 лет. Однако заболевание встречается и в более молодом возрасте у больных с компрометированной иммунной системой.

Опухоль происходит из клеток Меркеля, которые локализуются в базальном слое эпидермиса и волосяных фолликулах. Клетки Меркеля связаны с чувствительными нервными окончаниями в кожных сосочках — механорецепторах кожи. Существует альтернативная гипотеза, согласно которой опухоль развивается из незрелой полипотентной стволовой клетки, приобретающей свойства нейроэндокринной в процессе злокачественной трансформации. Этиология заболевания неизвестна. Главный фактор риска — повышенная инсоляция.

Общепринятой системы стадирования для этой опухоли нет. В целом опухоль характеризуется агрессивным рецидивирующим течением, сходным с мелкоклеточным раком легкого (МРЛ) и меланомой. У большинства больных рецидивы появляются в течение первых 12 мес. от начала лечения. Прогрессирование может развиваться как местно, так и вовлекать регионарные лимфоузлы, позже появляются отдаленные метастазы в легких, печени и костях.

Стандартное лечение — хирургическое удаление первичной опухоли, отступив 2 см от края, затем — диссекция регионарных лимфоузлов. В связи с высоким риском местного рецидива лучевая терапия может быть использована адъювантно на область удаленной первичной опухоли и регионарные зоны.

Адъювантная лучевая терапия рекомендуется больным при наличии хотя бы одного из следующих признаков:

• размер первичной опухоли более 2 см;
• наличие опухолевых клеток по краю резекции;
• инвазия лимфатических сосудов;
• поражение регионарных лимфоузлов;
• иммунокомпрометированные больные.

Облучение регионарных зон по эффективности сопоставимо с лимфодиссекцией и является методом выбора. Роль адъювантной XT не изучена. Комбинация химио- и лучевой терапии дает лучшие результаты у больных с местнораспространенным процессом, особенно у больных с хорошим общим состоянием.

При диссеминированном процессе применяется два основных режима химиотерапии: CAV и ЕР, как при МРЛ. Эффективность составляет около 60%. Общая выживаемость у больных с диссеминированным процессом составляет 22 мес.; 2- и 5-летняя выживаемость — 36 и 17% соответственно.

Режимы терапии первой линии

ЕР

Этопозид — 100 мг/м2 в/в капельно в 1-3-й день.
Цисплатин — 100 мг/м2 в/в капельно в 1-й день. Интервал между курсами 3 нед.

Замена цисплатина на карбоплатин в этой комбинации может улучшить переносимость лечения, особенно у пожилых больных.

CAV

Циклофосфамид — 1000 мг/м2 в/в в 1-й день.
Доксорубицин — 50 мг/м2 в/в в 1-й день.
Винкристин — 1,4 мг/м2 в/в в 1-й день. Интервал между курсами 3 нед.

При прогрессировании опухолевого процесса после первой линии лечения возможно проведение второй линии XT такими препаратами, как топотекан, иринотекан, гемцитабин, таксаны в монорежиме, поскольку они оказались эффективны при нейроэндокринных опухолях разных локализаций.

Мезотелиома плевры

Мезотелиома как злокачественная опухоль была впервые описана в 1870 г. Чаще встречается поражение плевры, чем брюшины, с преобладанием правосторонней локализации. Поданным США, мужчины болеют чаще, чем женщины, в соотношении 6:1.

Мезотелиома может встречаться в любом возрасте, даже у детей 2-4 лет.

В этиологии мезотелиомы основное значение имеет длительность контактов с асбестом и минералом эрионитом. В качестве этиологического фактора называют также обезьяний вирус SV40 и генетическую предрасположенность. Эти факторы могут быть причиной мезотелиомы плевры как каждый в отдельности, так и при их взаимодействии.

По гистологической классификации ВОЗ (1999), злокачественные мезотелиомы делятся на три вида:

1) эпителиальные;
2) саркоматоидные;
3) бифазные.

Наиболее частым является злокачественный саркоматоидный вариант.

Выпот в плевральной полости бываету 60-80% больных, но постепенно рост опухоли может привести к полной облитерации плевральной полости.

Дифференциальный диагноз часто затруднен и проводится между метастазами в плевре рака различных опухолей (рак молочной железы, рак легкого, почки, толстой кишки, яичников и др.) и синовиальной саркомой. Определение мезотелиомы плевры на обычных рентгенограммах невозможно. Магниторезонансная томография (МРТ) и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) в настоящее время становятся стандартом диагностики. Для правильного диагноза желательна торакоскопия с биопсией (рекомендуется взять не менее 10 кусочков ткани). Точный диагноз мезотелиомы плевры может быть поставлен только после иммуногистохимического исследования.

Хирургическое лечение (плеврэктомия/плевропневмонэктомия) проводится редко (7-10% больных). 2-летняя выживаемость после таких операций составляет 10-35%.

Лучевая терапия приводит к уменьшению боли, но не увеличивает длительность жизни. Прогноз при мезотелиоме плевры неблагоприятный, медиана выживаемости 12 мес.


Имеются данные, что адъювантная химиотерапия увеличивает выживаемость больных после плевропневмонэктомии.

Химиотерапия

Мезотелиома плевры — опухоль, слабочувствительноая к химиотерапии, однако с появлением новых цитостатиков и новых схем комбинированной XT объективный эф-фектудается получитьу 20-40% пациентов. В настоящее время имеется несколько активных препаратов (пеметрексед, цисплатин, доксорубицин, митомицин С, гемцитабин, винорелбин, ралтитрексед), которые в монотерапии и в комбинациях показали активность при этой болезни.

В последние годы основной схемой химиотерапии первой линии мезотелиомы плевры стала схема пеметрексед + цисплатин с эффективностью у 41% больных. Также обладают активностью у 30-35% пациентов схемы гемцитабин + цисплатин (карбоплатин) и ралтитрексед + цисплатин.

Прогностические факторы: стадия процесса, гистологический вариант опухоли (эпителиальный имеет лучший прогноз), проведение адъювантной химио- и лучевой терапии.

При наличии выпота используется введение различных цитостатиков внутриплеврально. Ниже приводятся режимы комбинированной XT мезотелиомы.

Пеметрексед (Алимта) — 500 мг/м2 в/в в 1-й день.
Цисплатин — 75 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла через 3 нед.

GP

Гемцитабин (Гемзар) — 1200 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни.
Цисплатин — 75 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла через 3-4 нед.

GC

Гемцитабин (Гемзар) — 1000 мг/м2 в/в в 1,8 и 15-й дни.
Карбоплатин — AUC 5 в/в в 1-й день. Повторение цикла через 4 нед.
Ралтитрексед (Томудекс) — 3 мг/м2 в/в в 1-й день.
Цисплатин — 80 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 3 нед.

GemOX

Гемцитабин (Гемзар) — 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни.
Оксалиплатин — 80 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Повторение цикла через 3 нед.

IPM

Иринотекан — 100 мг/м2 в/в в 1-й и 15-й дни.
Цисплатин — 40 мг/м2 в/в в 1-й и 15-й дни.
Митомицин — 6 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла через 4 нед.

CAD

Циклофосфамид — 500 мг/м2 в/в в 1-й день.
Доксорубицин — 50 мг/м2 в/в в 1-й день.
Дакарбазин — 400 мг/м2 в/в в 1-й и 2-й дни. Повторение цикла через 3-4 нед.

АР

Доксорубицин — 90 мг/м2 в/в в 1-й день.
Цисплатин — 100-120 мг/м2 в/в 2-3-часовая инфузия в 1-й день. Повторение цикла через 3-4 нед.

МУР

Митомицин — 8 мг/м2 в/в в 1-й день.
Винбластин — 6 мг/м2 в/в в 1-й день.
Цисплатин — 50 мг/м2 в/в инфузия в 1-й день. Повторение цикла через 3 нед.

У больных с мезотелиомой плевры отмечается гиперэкспрессия ангиогенного (VEGF), а также эпидермального факторов роста (EGFR). Мезотелиома плевры продуцирует также ряд цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ)-6 и фактор некроза опухолей (ФНО), что имеет прогностическую ценность. Однако, использование ряда ингибиторов EGFR и VEGF не показало их эффективности при данной патологии.

Опухолевые плевриты

Опухолевый (метастатический) плеврит — частое осложнение при раке легкого, раке молочной железы (РМЖ), раке яичников, а также при лимфомах и лейкозах. Так, при раке легкого он встречается у 24-50% больных, при РМЖ — до 48%, при лимфомах — до 26%, а при раке яичников — до 10%. При других злокачественных опухолях опухолевый плеврит выявляется у 1-6% пациентов (рак желудка, толстой кишки, поджелудочной железы, саркомы, меланомы и др.).

Наиболее распространенные причины экссудативных плевритов — метастазы в плевре и лимфоузлах средостения. Плеврит, как правило, свидетельствует о далеко зашедшем опухолевом процессе и является следствием опухолевых высыпаний по плевре.

Диагноз опухолевого плеврального выпота устанавливают при обнаружении злокачественных клеток в плевральной жидкости или в плевре, в большинстве случаев с помощью цитологического исследования плевральной жидкости. Частота обнаружения опухолевых клеток при этом достигает 80-90%. На основании цитологического исследования плевральной жидкости часто удается определить морфологический характер первичной опухоли.

Накопление жидкости в плевральной полости приводит к сдавлению легкого, смещению средостения, что, в свою очередь, вызывает усиление одышки, нарушение дыхательной и сердечной деятельности. Часто плеврит, будучи единственным проявлением опухолевого процесса, может быть причиной смерти больного при отсутствии других метастазов.

Лечение больных с выпотом в плевральную полость заключается прежде всего в эвакуации жидкости, введении внутриплеврально лекарственных средств для прекращения накопления жидкости в плевральной полости и рассасывания экссудата. Это приводит кулучшению состояния больного, уменьшению одышки, боли, легочно-сердечной недостаточности и, тем самым, к удлинению жизни.

Перед решением вопроса о введении внутриплеврально тех или иных лекарственных средств необходимо уточнить локализацию первичного процесса, т.к. при РМЖ, раке яичников, МРЛ, лимфомах системная химиотерапии может привести к ликвидации плеврального выпотау 30-60% пациентов.

В тех случаях, когда системная XT не показана или неэффективна, необходимо внутриплевральное введение лекарственных препаратов (табл. 9.9).

Показанием для плевральных пункций и внутриплеврального введения лекарств служит наличие выпота в плевральной полости выше уровня II-III ребра (счет спереди), выраженной одышки с явлениями легочной или легочно-сердечной недостаточности, при ожидаемой продолжительности жизни более 2 нед. При наличии выпота без клинической симптоматики нет смысла проводить плевральные пункции и вводить те или иные лекарственные средства.

Внутриплевральное введение изотопов использовалось в середине прошлого века, но в настоящее время оставлено.

Ниже приводится методика введения цитостатиков, их разовые и суммарные дозы, а также режим лечения.

Тиотепа (Тиофосфамид) — 30-40 мг 1 раз в 7-14 дней, 3-4 введения, всего 120-160 мг.
Фторурацил — 500-1000 мг 1 раз в 7 дней, 3-4 введения, всего 2000-3000 мг.
Блеомицин — 15-30 мг 1 раз в 7 дней, 4-5 введений, всего 60-150 мг.
Доксорубицин — 30-40 мг 1 раз в 7 дней, 3-4 введения, всего 90-120 мг.
Цисплатин — 50-60 мг 1 раз в 7 дней, 2-3 введения, всего 100-180 мг.
Митоксантрон (Новантрон) — 20-25 мг, 2-3 введения.
Этопозид — 150-200 мг 2 раза в 7 дней, 3-4 введения, всего 600 мг.
Тиотепа (Тиофосфамид) 30-40 мг + фторурацил 500 мг 1 раз в 7 дней, 3 введения.

Таблица 9.9. Эффективность внутриплеврального введения цитостатиков и средств плевродеза при опухолевых плевритах

him_t9.9.jpg

Эффективность внутриплеврального введения отдельных цитостатиков при раке легкого и РМЖ колеблется от 60 до 80%. При этом можно рассчитывать как на специфический противоопухолевый эффект, так и на развитие плевродеза.

Особого внимания заслуживают методы неспецифической терапии с использованием различных склерозирующих средств с целью достичь химического серозита, склеивания плевральных листков и, таким образом, ликвидации выпота в плевральной полости. К этим веществам относятся тальк, хинакрин (акрихин), делагил и тетрациклин (доксициклин). Эффективность введения талька, акрихина, делагила достигает 55-60%, а тетрациклина — 80-90%. Однако в России тетрациклин и доксициклин для парентерального введения не производятся.

Внутриплевральная инсуффляция тальком в дозе 5-10 г проводится путем торакоскопии под общим наркозом. Наиболее популярен плевродез с помощью блеомицина.

Методика плевродеза следующая. Больному под местной анестезией проводят пункцию плевральной полости с введением тонкой силиконовой трубки, по которой с помощью вакуум-отсоса эвакуируют жидкость. После этого трубку зажимают и под рентгеновским контролем убеждаются, что легкое расправилось. В случае, если легкое не расправилось или имеется смещение средостения в сторону плеврального выпота, не следует вводить склерозирующие препараты из-за возможности образования «панцирного легкого».

Поскольку введение склерозирующих веществ может сопровождаться болевыми ощущениями, то в плевру предварительно вводят 50 мл 0,5% раствора новокаина через дренажную трубку. После введения препарата трубку пережимают на 1-2 ч, а больного просят несколько раз менять положение тела. Через 1-2 ч зажим снимают, а дренажную трубку подключают к вакуум-отсосу с постоянным давлением (от 15 до 20 см вод. ст.).

Аспирацию продолжают не менее 24 ч, пока объем выводимой жидкости не будет менее 150-200 мл/сут. После этого дренажную трубку удаляют. Процедура считается успешной, если у больного в результате введения скле-розирующего препарата развился острый плеврит, а с помощью дренирования было обеспечено сближение висцеральной и париетальной плевры и этим достигнута облитерация плевральной полости. Неудачи данной методики связаны в основном с недостаточно полным дренированием плевральной полости.

Метаанализ, проведенный Belani и соавт. по эффективности отдельных цитостатиков в различных исследованиях, показал, что наиболее эффективные препараты для плевродеза — тетрациклин, тальк и блеомицин. В практической работе наиболее широко используются для внутриплеврального введения цисплатин, блеомицин и тальк.

А.Ф. Маренич, М. Б. Бычков
Похожие статьи
показать еще
 
Категории