Раздел медицины:
Онкология

Химиотерапия рака вульвы и рака эндоментрия

2092 0

Рак вульвы

Рак вульвы занимает 4-е место среди опухолей женских половых органов после рака эндометрия, яичников и шейки матки.

Встречается преимущественно в менопаузе, хотя может быть и у молодых женщин.

Локализуется чаще на больших половых губах, реже — в других отделах.

Выживаемость операбельных больных, не имеющих поражения лимфоузлов, составляет 90%. При вовлечении лимфоузлов 5-летняя выживаемость снижается до 50-60%.

Плоскоклеточный рак (ПКР) составляет 90% всех опухолей. Редко встречается малодифференцированный рак, который прогностически неблагоприятен. Другие типы опухолей включают злокачественную меланому, аденокарциному больших (бартолиновых) и малых желез преддверия. Крайне редко встречается саркома вульвы.

Течение рака вульвы медленное, распространение идет по протяжению или по лимфатическим путям. Больные с подозрением на рак вульвы должны быть тщательно обследованы, включая полное обследование полости малого таза и паховых лимфоузлов с цитологическим исследованием и кольпоскопией шейки матки, влагалища и вульвы в связи с возможностью мультифокусной природы интраэпителиального поражения этих областей.

Лечение должно быть строго индивидуализированным, особенно при ранних стадиях процесса с целью наиболее консервативной терапии для излечения, имея в виду минимум периоперационных осложнений и максимально длительное сохранение психосексуальной и физической активности.

Консерватизм и индивидуализм оперативного вмешательства характеризует основной подход при I стадии. При II стадии проводится модифицированная радикальная вульвэктомия и пахово-бедренная лимфаденэктомия.

Показано улучшение результатов при использовании адъювантной лучевой терапии. Вопрос о том, какие группы больных подлежат данному подходу, продолжает изучаться, однако при высоком риске рецидива следует иметь в виду именно такую тактику.

При III и IV стадиях выполняют расширенные операции типа радикальной вульвэктомии с экзентерацией малого таза, используя предоперационно лучевую или химиолучевую терапию с целью уменьшить размер опухоли и улучшить возможности оперирования.

Химиолучевая терапия с использованием цисплатина, цисплатина с 5-фторурацилом (5-ФУ) или митомицина с 5-ФУ не только создает возможности резектабельности опухоли, но и в некоторых исследованиях вызывает полную регрессию опухолей у 47-50 % больных.

Изучается также значение неоадъювантной химиотерапии (XT) без лучевой терапии. В описанных исследованиях применяли режим РМВ: цисплатин, метотрексат, блеомицин; блеомицин, ломустин, метотрексат; митомицин и 5-фторурацил.

Создается впечатление, что комбинированное химиолучевое лечение более эффективно.

Соответственно 5-летней выживаемости выделяют четыре категории риска:

• минимальный риск — опухоль до 2 см, отсутствие метастазов в лимфоузлах — 100-98%;
• низкий риск — опухоль 2,1-8,0 см и негативный лимфоузел или опухоль менее 2 см и 1 позитивный лимфоузел — 97-87 %;
• промежуточный риск — опухоль более 8 см и негативные лимфоузлы, или опухоль более 2 см и 1 позитивный лимфоузел, или опухоль до 8 см и 2 позитивных лимфоузла с одной стороны — 82-75%;
• высокий риск — опухоль более 8 см и 2 позитивных лимфоузла с одной стороны, или 3 пораженных лимфоузла и более, или билатеральные метастазы в лимфоузлах.
5-летняя выживаемость зависит от стадии процесса (табл. 9.30).

Таблица 9.30. Выживаемость при раке вульвы

him_t9.30.jpg

При рецидивах, метастазах, в случае невозможности химиолучевой терапии при раке вульвы могут быть использованы схемы, которые применяют для лечения рака шейки матки.

Поскольку наиболее частой морфологической формой рака вульвы является ПКР, то для системной XT этой локализации применимы все рекомендации по моно- и полихимиотерапии рака шейки матки.

Могут быть использованы также следующие комбинации препаратов:

1. Блеомицин — 10 мг/м2 в/м 2 раза в неделю в течение 2-3 нед. Метотрексат — 10 мг/м2 внутрь 2 раза в неделю в течение 2-3 нед. Повторение циклов через 3 нед.
2. Митомицин — 10 мг/м2 в/в в 1-й день. Фторурацил — 1 г/м2 в/в 24-часовая инфузия, начиная через 30 мин после митомицина, ежедневно в 1-3-й день.

Этот режим может дополняться лучевой терапией, которая начинается через 10 дней после химиотерапии.

Новые агенты, такие как ингибиторы тирозинкиназ EGFR, показали обнадеживающие результаты и продолжают изучаться.

Рак эндометрия

Рак эндометрия составляет 13 % всех злокачественных опухолей у женщин. В развитых странах отмечается повышение частоты рака тела матки.

Рак тела матки обычно встречается в возрасте 55-60 лет. Морфологически опухоль чаще всего представляет собой эндометриоидную аденокарциному (75-80%), подразделяющуюся на цилиарную, секреторную, папиллярную и с плоскоклеточной дифференцировкой. Менее чем в 10% случаев встречается папиллярная серозная аденокарцинома, в 1 % случаев — муцинозная, в 4% — светлоклеточная аденокарцинома, менее чем в 1 % — ПКР, в 10% — смешанная опухоль, редко — недифференцированные формы рака.

Морфологическое строение рака эндометрия

• Эндометриоидная карцинома.
• Цилиарная карцинома.
• Аденокарцинома с доброкачественными сквамозными элементами, плоскоклеточной метаплазией и плоскоклеточной дифференцировкой (аденоакантома).
• Аденосквамозная карцинома (смешанная аденокарцинома и плоскоклеточная карцинома).
• Муцинозная аденокарцинома.
• Серозная аденокарцинома (папиллярно-серозная).
• Светлоклеточная карцинома.
• Плоскоклеточная карцинома.
• Недифференцированная карцинома.
• Злокачественная смешанная мезодермальная опухоль.

Степень злокачественности при раке эндометрия количественно отражает наличие солидных структур в опухоли:

G1 — солидная форма роста составляет не более 5 % опухоли;
G2 — солидная форма роста составляет 5-50% опухоли;
G3 — солидная форма роста составляет более 50 % опухоли (серозный, светлоклеточный рак и карциносаркома рассматриваются как опухоль высокой степени злокачественности — G3).

Факторами прогноза при раке эндометрия считаются наличие и уровень рецепторов прогестрона (РП), экспрессия онкогенов, ДНК-плоидность, фракция клеток в S-фазе клеточного цикла. Некоторые авторы отмечают также значение рецепторов эстрогена (РЭ).

Классификация рака эндометрия по стадиям FIGO

Стадия I (около 50%) — ограничена телом.

IA — опухоль поражает эндометрий.
IB — инвазия менее 1/2 миометрия.
IС — инвазия более 1/2 миометрия.

Стадия II — вовлекается тело и шейка матки.

IIА — вовлечена только железистая часть цервикального канала.
IIВ — инвазия стромы шейки матки.

Стадия III — распространение опухоли за пределы матки в пределах малого таза.

IIIA — опухоль выходит за пределы серозной оболочки и/или имеются перитонеальные метастазы.
IIIB — вагинальные метастазы.
IIIC — метастазы в тазовых или парааортальных лимфоузлах.

Стадия IV — вовлечение в процесс мочевого пузыря или кишки либо отдаленные метастазы.

IVA — инвазия мочевого пузыря или кишки.
IVB — отдаленные метастазы, включая внутрибрюшинные и/или паховые лимфоузлы.

Выживаемость зависит от стадии процесса (табл. 9.31).

Таблица 9.31. Выживаемость при раке эндометрия в зависимости от стадий

him_t9.31.jpg

Основной метод лечения — хирургический в объеме расширенной экстирпации матки с придатками. Лучевая терапия используется в качестве дополнительного пред- и послеоперационного воздействия у больных с высоким риском рецидива. Самостоятельно лучевая терапия проводится при наличии противопоказаний к оперативному вмешательству.


Наиболее принятым методом системной терапии рака эндометрия считается гормонотерапия прогестинами, которые с успехом используют при рецидивах и/или диссеминации болезни. Изучение прогестинов в качестве адъювантной терапии в рандомизированном исследовании при I стадии болезни не показало клинически значимых результатов. Однако таких исследований не проводилось при более распространенных стадиях.

Гормональная терапия прогестинами при распространенном процессе бывает эффективна у 15-30% больных, что ассоциируется со значительным увеличением в показателях выживаемости, эффективности и коррелирует с наличием и уровнем гормональных рецепторов и степенью злокачественности опухоли в зависимости от ее дифференцировки.

При наличии рецепторов прогестерона в опухолевой ткани у 40% женщин наблюдается эффект от применения прогестинов и лишь у 17 % и менее — в случае отсутствия РП в опухоли. Отрицательный рецепторный статус определяет не только низкую эффективность прогестинов, но и лучший прогноз в отношении противоопухолевой активности XT (табл. 9.32).

Таблица 9.32. Связь эффекта гормонотерапии и экспрессии гормональных рецепторов

him_t9.32.jpg

Гормонотерапия более эффективна при РП- и РЭ-положительных опухолях и высокой степени дифференцировки (G1). В большинстве случаев ремиссии бывают частичными и относительно короткими, ноу отдельных больных длительность ремиссии составила более 2 лет. Медиана выживаемости при I степени злокачественности опухолей (G1) равнялась 18,8 мес, а при III степени — 6,9 мес.

Стандартные схемы лечения

Гестонорон (Депостат) — 200 мг в/м 1 раз в неделю, длительно.
Медроксипрогестерон (Провера, Фарлутал) — 200-800 мг внутрь ежедневно, длительно (не менее 8-10 нед.).
Депо-провера — 500-1500 мг в/м ежедневно в течение 28-30 дней, затем 2 раза в неделю, длительно.
Мегестрол (Мегейс) — 160-320 мг/сут, длительно.

Более высокие дозы (800-1000 мг/сут) не улучшают эффективность, но увеличивают побочные эффекты (тромбофлебиты, увеличение массы тела, отеки).

Описана активность антиэстрогена тамоксифена при диссеминированном процессе, что может объясняться наличием РЭ в опухоли.

Имеются данные об эффективности тамоксифена у 20% больных, которые не отвечали на стандартную прогестиновую терапию. Может ли тамоксифен быть более эффективен, чем прогестин, для первоначальной терапии — неясно. В одном исследовании у женщин с гормонорецептор-положительными опухолями эффективность была одинаковой (35 и 46 % от тамоксифена и медроксипрогестерона соответственно).

Изучаются также другие ингибиторы РЭ, в т.ч. арзоксифен, оказавшийся эффективныму 31 % больных.

Исследовалась комбинация тамоксифена и прогестинов, однако убедительных данных о преимуществе такого подхода не получено. Эффективность ингибиторов ароматазы не превышает 10%.

Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона продемонстрировали эффект лишь в одном исследовании.

Многие авторы рекомендуют использовать гормонотерапию для первоначальной терапии гормонорецептор-положительных опухолей и начинать лечение с химиотерапии у остальных больных.

Стандартной XT ввиду малой эффективности не существует. Однако несколько классов противоопухолевых препаратов обладает активностью при данной опухоли. К ним относятся антрациклины, платиновые производные и таксаны. Длительность ремиссий обычно короткая.

Эффективность отдельных препаратов составляет от 21 до 40%: цисплатин — 21 %, карбоплатин — 28%, доксорубицин — 26%, ифосфамид — 24%, паклитаксел — 36%, топотекан — 20%. Комбинированные режимы эффективны у 36-67 % больных.

В рандомизированных исследованиях показано преимущество комбинации доксорубицина с циклофосфамидом или цисплатином по сравнению с монотерапией доксорубицином.

По данным последних лет, наиболее эффективны режимы с паклитакселом (паклитаксел + карбоплатин или цисплатин), вызывающие до 50% объективных эффектов и более с улучшением выживаемости без прогрессирования. Эти режимы эффективны также и при более агрессивных неэндометриоидных аденокарциномах матки.

В двух исследованиях получено улучшение с помощью паклитакселсодержащих режимов: эффективность комбинации паклитаксел + карбоплатин по сравнению с доксорубицин + цисплатин составила 35 vs 28%, выживаемость за 15 мес. — 41 vs 27%; ТАР (паклитаксел, доксорубицин, цисплатин) по сравнению с доксорубицином и цисплатином: эффективность — 57 us 34 %, медиана без прогрессирования — 8 vs 5 мес, медиана выживаемости — 15 vs 12 мес. Режим ТАР, однако, был более токсичен.

Другие комбинации: цисплатин + винорелбин, цисплатин+ доксорубицин + этопозид.

Комбинация химиогормонотерапии в одном из исследований, в котором схему CAF сравнивали с той же схемой + медроксипрогестерон (200 мг ежедневно 3 нед., а затем тамоксифен 20 мг/сут 3 нед.), оказалась лучше: эффективность — 43 vs 14%, медиана выживаемости — 14 vs 11 мес.

Для серозно-папиллярных и светлоклеточных опухолей показана эффективность паклитакселсодержащих режимов (паклитаксел + карбоплатин) с или без лучевой терапии.

Нерандомизированное сравнительное исследование схем мелфалан + 5-ФУ + медроксипрогестерона ацетат и цисплатин + доксорубицин + этопозид + мегестрол (PAV-M) продемонстрировало значительное преимущество последней схемы по 2-(55 vs 7 %) и 5-летней (15 vs 0%) выживаемости и медиане выживаемости (27 vs 7 мес.) у женщин со светлоклеточной, серозно-папиллярной, аденосквамозной карциномой и недифференцированным раком матки.

Стандартными комбинациями являются доксорубицин + цисплатин и карбоплатин + паклитаксел. Заслуживает внимания новая комбинация цисплатина и винорелбина с общей эффективностью 57 % и полной ремиссией у 11 % больных. Приблизительно у 17-50% лечившихся больных обнаружена высокая гиперэкспрессия HER2. Эти данные открывают перспективу для будущих исследований с ингибиторами HER2 тра-стузумабом (Герцептин) и лапатинибом (Тайкерб, Тайверб), а также ингибиторами рецепторов EGFR и HER2.

Режимы терапии

Монохимиотерапия

Доксорубицин — 60 мг/м2 в/в однократно каждые 3 нед.
Эпирубицин (Фарморубицин) — 75-100 мг/м2 в/в каждые 3 нед.
Цисплатин — 75-100 мг/м2 в/в капельно 1 раз каждые 3 нед.
Карбоплатин — AUC 5-6 в/в капельно каждые 3-4 нед.
Паклитаксел (Таксол) — 175 мг/м2 в/в 3-часовая инфузия с премедикацией дексаметазоном, димедролом, циметидином каждые 3-4 нед.
Ифосфамид — 1,5 г/м2 в/в капельно с месной в течение 3-5 дней каждые 3-4 нед.

Комбинированная химиотерапия CP

Цисплатин — 75 мг/м2 в/в капельно в 1-й день.
Доксорубицин — 50 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение циклов каждые 3 нед.
Паклитаксел (Таксол) — 175 мг/м2 в/в 3-часовая инфузия в 1-й день. Карбоплатин — AUC 5-7 в/в капельно или цисплатин — 75 мг/м2 в/в капельно с гидратацией. Повторение цикла каждые 3-4 нед.

ТАР

Паклитаксел — 160 мг/м2 в/в 3-часовая инфузия во 2-й день.
Доксорубицин — 45 мг/м2 в/в в 1-й день.
Цисплатин — 50 мг/м2 в 1-й день с гранулоцитарным колониестимулирующем фактором (Г-КСФ). Повторение цикла каждые 3 нед.
Паклитаксел (Таксол) — 135 мг/м2 в/в 3-часовая инфузия в 1-й день.
Доксорубицин — 50 мг/м2 в/в капельно с гидратацией в 1-й день ± Г-КСФ. Повторение цикла каждые 3 нед.

САР

Цисплатин — 50 мг/м2 в/в капельно в 1-й день.
Доксорубицин (Адриамицин) — 50 мг/м2 в/в в 1-й день.
Циклофосфамид — 500 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение циклов каждые 3-4 нед.
Цисплатин — 80 мг/м2 в/в капельно в 1-й день.
Винорелбин — 25 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни.
Повторение цикла каждые 3 нед.

В настоящее время изучается роль адъювантной химиотерапии.

Н.И. Переводчикова
Похожие статьи
показать еще
 
Категории