Раздел медицины:
Онкология

Химиотерапия рака толстой кишки

5095 0
Рак толстой кишки включает рак ободочной и прямой кишки.

Для его определения часто используют термин «колоректальный рак» (КРР).

По данным МАИР (Международное агентство по изучению рака), КРР в структуре онкологической заболеваемости у мужчин находится на 4-м месте, у женщин — на 3-м.

Прогноз заболевания и выживаемость больных напрямую связаны со стадией в моментустановления диагноза. Классификация колоректального рака по системе TNM, модифицированная классификация Dukes и выживаемость в зависимости от стадии болезни представлены ниже (табл. 9.13).

Классификация колоректального рака по системе TNM

Первичная опухоль (Т)

ТХ — недостаточно данных для оценки первичной опухоли.
Т0 — первичная опухоль не определяется.
Т1 — опухоль инфильтрирует подслизистую основу.
Т2 — опухоль инфильтрирует мышечную пластинку слизистой оболочки.
Т3 — опухоль проникает через мышечную пластинку слизистой оболочки в субсерозный слой или неперитонизированные участки околоободочной или периректальной клетчатки.
Т4 — опухоль распространяется на соседние органы и ткани и/или прорастает висцеральную брюшину.

Регионарные лимфоузлы (N)

NX — недостаточно данных для оценки регионарных лимфоузлов.
N1 — метастазы в 1-3 лимфоузлах.
N2 — метастазы в 4 лимфоузлах и более.

Отдаленные метастазы (М)

MX — недостаточно данных для оценки отдаленных метастазов.
М0 — отдаленных метастазов нет.
M1 — отдаленные метастазы есть.

Таблица 9.13. Классификация колоректального рака и 5-летняя выживаемость в зависимости от стадии

him_t9.13.jpg
Примечание: Для установления индекса N0 требуется гистологическое исследование не менее 12 регионарных лимфоузлов.

Рак ободочной кишки

В 2006 г. в России выявлено 30 129 вновь заболевших. В 70 % случаев опухоль поражает сигмовидную и слепую кишку.

По гистологическому строению рак ободочной кишки в 80 % случаев представлен аденокарциномой разной степени дифференцировки, значительно реже встречаются другие формы рака (муцинозная аденокарцинома, железисто-плоскоклеточный рак, медуллярный рак, мелкоклеточный рак, перстневидноклеточный рак, плоскоклеточный рак (ПКР), недифференцированный рак).

Раково-эмбриональный антиген (раково-эмбриональный антиген (РЭА), гликопротеид с молекулярной массой 180 кДа) — наиболее известный маркер рака толстой кишки и выявляется примерно у 60% больных КРР. Высокий уровень РЭА до начала лечения служит фактором неблагоприятного прогноза, а сохраняющееся его повышение после операции может свидетельствовать о нерадикальности проведенного лечения. Наиболее часто определение уровня раково-эмбрионального антигена используется при оценке эффективности проводимой химиотерапии (XT), но только в дополнение к объективным методам обследования.

Основной метод лечения рака ободочной кишки — хирургический. Характер и объем вмешательства зависят от локализации и распространения опухоли, осложнений опухолевого процесса и общего состояния больного. 5-летняя выживаемость после радикальных операций составляет около 70%.

Заболевание протекает с большой частотой рецидивов, которые возникают примерно у 50% больных. При рецидивах рака ободочной кишки и IV стадии болезни проводят паллиативные резекции, накладывают обходные анастомозы и колостомы для ликвидации непроходимости и ее профилактики, что продлевает жизнь больных и улучшает ее качество. В последние годы все чаще проводится хирургическое удаление единичных метастазов в легких, яичниках, печени.

Метастазы рака ободочной кишки в печени требуют комплексного подхода, но хирургическое вмешательство считается наиболее адекватным методом лечения. Только активная хирургическая тактика может значительно продлить жизнь больных, 5-летняя выживаемость у таких пациентов составляет 20-40%, а стандарты адъювантной терапии после подобных операций в настоящее время разрабатываются.

При невозможности оперативного лечения проводят эмболизацию или химиоэмболизацию воротной вены или печеночной артерии, а также регионарную или системную XT. Внутриартериальная XT дает больший процент объективных ремиссий, но не улучшает показатели выживаемости по сравнению с системным лечением. При переводе процесса в операбельное состояние целесообразна резекция печени. Кроме того, используется криодеструкция метастазов под контролем интраоперационного УЗИ или радиочастотная абляция. Показатели выживаемости после применения этих методов выше, чем при одной системной XT.

Лучевая терапия при раке ободочной кишки малоэффективна, однако проводится с паллиативной целью, в частности, при поражении забрюшинных или периферических лимфоузлов. Xимиотерапия у больных с IV стадией или рецидивом заболевания используется с паллиативной целью. Рак ободочной кишки считается относительно резистентной к воздействию цитостатиков опухолью.

В течение более 40 лет единственным активным препаратом был антиметаболит из группы производных фторпиримидина — 5-фторурацил. Эффективность его не превышает 10-15%, причем чаще удается достичь лишь частичных ремиссий длительностью 4-6 мес. или стабилизации. Позже был создан препарат для перорального применения тегафур (Фторафур), который по сути является транспортной формой 5-фторурацила (5-ФУ). Биохимическая модуляция 5-ФУ и тегафура с помощью фолината кальция (Лейковорин) позволила увеличить их противоопухолевую активность до 20-30%.

В дальнейшем в клиническую практику вошли новые цитостатики из группы антиметаболитов — УФТ (смесь тегафура и урацила), который так же, как тегафур, создает постоянный уровень 5-ФУ в сыворотке крови, капецитабин (Кселода), который трансформируется в 5-ФУ непосредственно в опухоли, а также прямой ингибитор тимидилатсинтазы — ралтитрексед (Томудекс). Рак ободочной кишки оказался чувствителен к цитостатикам с оригинальным механизмом действия — ингибитору топоизомеразы I иринотекану (Кампто) и производному платины III поколения — оксалиплатину (Элоксатин).

Использование этих препаратов в составе лекарственных комбинаций (FOLF-ОХ, FOLFIRI) расширило возможности XT рака ободочной кишки, увеличив ее эффективность. Однако 5-ФУ не потерял своего значения, оставаясь основой лекарственной терапии рака ободочной кишки. В современных терапевтических режимах чаще всего используют длительные (22-46 ч) инфузий 5-ФУ в сочетании с лейковорином, вводимые еженедельно или 1 раз в 2 нед. Такие режимы имеют преимущества по непосредственной эффективности, переносимости и выживаемости больных.

В ряде случаев схемы комбинированной XT с использованием новых цитостатиков и фторурацила эффективны при резистентности к 5-ФУ с лейковерином. Актуален выбор последовательности различных режимов лечения. Комбинации FOLFOX и FOLFIRI равноэффективны в качестве первой линии. Монохимиотерапия капецитабином не менее эффективна, чем комбинация 5-ФУ с лейковорином, а комбинации на основе капецитабина служат альтернативой режимам с 5-ФУ. Вторая и третья линии XT зависят от первой.

Рак ободочной кишки — одна из немногих злокачественных опухолей, при которых внедрение современных молекулярно-нацеленных (таргетных) препаратов позволило существенно расширить возможности медикаментозного лечения и повысить его эффективность.

Антиангиогенный препарат бевацизумаб (Авастин) — МКА к VEGF — в сочетании с цитостатиками усиливает противоопухолевое действие последних, а в ряде случаев позволяет преодолеть резистентность к лекарственным средствам. Цетуксимаб (Эрбитукс) и панитумумаб (Вектибикс) — МКА к EGFR, гиперэкспрессия которого при метастатическом раке ободочной кишки отмечается более чем у 80% больных. Эти препараты подавляют способность опухоли к пролиферации, инвазивному росту и метастазированию.

Назначение цетуксимаба целесообразно при опухолях с немутантным (диким) типом гена KRAS, который является ключевым маркером, предсказывающим успех такого лечения. Эффективность комбинации FOLFOX или FOLFIRI с цетуксимабом в качестве первой линии достигает 80%. Комбинация цетуксимаба с иринотеканом (Кампто) позволяет преодолеть резистентность к последнему и контролировать рост опухоли в 50% случаев.

Таким образом, современная стратегия лечения метастатического КРР включает использование на разных этапах всех активных при этой опухоли препаратов в режиме практически непрерывного лечения, что позволяет увеличить медиану выживаемости пациентов более чем до 24 мес.

Адъювантная химиотерапия

В результате многочисленных рандомизированных исследований установлено, что применение комбинации фторурацил + фолинат кальция (Лейковорин) в течение 6 мес. после радикальных операций при III стадии рака ободочной кишки на 15-20 с увеличивает 5-летнюю выживаемость.

На сегодняшний день для адъювантного лечения вариантом выбора являются режимы FOLFOX-4 (12 курсов каждые 2 нед.), XELOX, а также капецитабин (Кселода) в монорежиме. Адъювантная XT при II стадии (стадия В2 по Dukes) рака ободочной кишки не считается стандартом, но применяется при наличии неблагоприятных факторов прогноза у молодых пациентов.

Режимы терапии

Монохимиотерапия

5-ФУ — 2600 мг/м2 24-часовая в/в инфузия еженедельно до проявления токсичности.
Тегафур (Фторафур) — 800-1000 мг/м2 внутрь ежедневно (доза делится на 2 приема) до суммарной дозы 30 г. Повторение цикла через 2-3 нед.
УФТ (тегафур/урацил) — 400 мг/м2 внутрь (доза делится на 2-3 приема) ежедневно в течение 3-4 нед. Повторение цикла через 1-2 нед.
Капецитабин (Кселода) — 2500 мг/м2 внутрь (доза делится на 2 приема) ежедневно в течение 2 нед. Повторение цикла через 1 нед.

Ралтитрексед (Томудекс) — 3 мг/м2 в/в 15-минутная инфузия 1 раз в 3 нед.
Иринотекан (Кампто) — 350 мг/м2 в/в 1-часовая инфузия 1 раз в 3 нед. или 125 мг/м2 в/в 90-минутная инфузия еженедельно в течение 4 нед. Повторение цикла через 2 нед.
Цетуксимаб (Эрбитукс) — 400 мг/м2 1-я доза, затем 250 мг/м2 в/в капельно еженедельно. Панитумумаб (Вектибикс) — 6 мг/кг в/в 90 мин 1 раз в 2 нед.

Комбинированная химиотерапия


5-ФУ/ЛВ (режим Мейо)
Лейковорин — 20 мг/м2 в/в струйно в 1-5-й день.
5-ФУ — 425 мг/м2 в/в струйно после введения лейковорина в 1-5-й день. Повторение цикла через 3 нед.
5-ФУ/ЛВ (режим Rosvell Park)
Лейковорин — 500 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия в 1,8, 15, 22, 29 и 36-й дни.
5-ФУ — 500 мг/м2 в/в струйно через 1 ч после начала инфузий лейковорина в 1,8, 15,
22, 29 и 36-й дни. Повторение цикла через 2 нед.

5ФУ/Л В (режим De Gramon)

День 1: лейковорин — 200 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия, 5-ФУ — 400 мг/м2 в/в струйно, затем 5-ФУ — 600 мг/м2 в/в 22-часовая инфузия.

День 2: все повторяется. Повторение циклов каждые 2 нед.

FOLFOX-4

Оксалиплатин — 85 мг/м2 в/в в 250-500 мл 5% раствора глюкозы 2-часовая инфузия в 1-й день.
Лейковорин — 200 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия в 1-й и 2-й дни.
5-ФУ — 400 мг/м2 в/в струйно в 1-й и 2-й дни.
5-ФУ — 600 мг/м2 в/в 22-часовая инфузия в 1-й и 2-й дни. Повторение циклов каждые 2 нед.

FOLFOX-6

Оксалиплатин — 100 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия в 1-й день.
Лейковорин — 400 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия в 1-й день.
5-ФУ — 400 мг/м2 в/в струйно в 1-й день.
5-ФУ — 2400 мг/м2 в/в 46-часовая инфузия в 1-й день. Повторение циклов каждые 2 нед.

FUFOX

Оксалиплатин — 50 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия в 1,8, 15 и 22-й дни.
Лейковорин — 500 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия в 1,8, 15 и 22-й дни.
5-ФУ — 2000 мг/м2 в/в 22-часовая инфузия в 1,8, 15 и 22-й дни. Повторение цикла через 2 нед.

FLOX

Оксалиплатин — 85 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия в 1, 15 и 29-й дни.
Лейковорин — 500 мг/м2 в/в струйно в 1, 8, 15, 22, 29 и 36-й дни. 5-ФУ — 500 мг/м2 в/в струйно в 1,8, 15, 22, 29 и 36-й дни. Повторение цикла каждые 8 нед.

XELOX

Оксалиплатин — 135 мг/м2 в/в капельно в 1-й день.
Капецитабин — 2000 мг/м2/сут внутрь в 2 приема с 1-го дня (вечер) по 15-й день (утро).
Повторение цикла каждые 3 нед.

САРОХ

Оксалиплатин — 70 мг/м2 в/в капельно в 1-й и 8-й дни.
Капецитабин — 2000 мг/м2/сут внутрь в 2 приема с 1-го дня (вечер) по 15-й день (утро). Повторение цикла каждые 3 нед.

IFL (режим Saitz)

Иринотекан — 125 мг/м2 в/в 90-минутная инфузия в 1,8, 15 и 22-й дни.
Лейковорин — 20 мг/м2 в/в болюсно в 1,8, 15 и 22-й дни.
5-ФУ — 500 мг/м2 в/в болюсно в 1,8, 15 и 22-й дни. Повторение циклов каждые 6 нед.

FOLFIRI

Иринотекан — 180 мг/м2 в/в 90-минутная инфузия.
Лейковорин — 400 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия.
5-ФУ — 400 мг/м2 в/в струйно.
5-ФУ — 2400 мг/м2 в/в 46-часовая инфузия. Повторение циклов каждые 2 нед.

Режим Douillard

Иринотекан — 180 мг/м2 в/в 90-минутная инфузия в 1-й день.
Лейковорин — 200 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия в 1-й и 2-й дни.
5-ФУ — 400 мг/м2 в/в струйно в 1-й и 2-й дни.
5-ФУ — 600 мг/м2 в/в 22-часовая инфузия в 1-й и 2-й дни. Повторение циклов каждые 2 нед.

FOLFOXIRI

Иринотекан — 165 мг/м2 в 1-й день.
Оксалиплатин — 85 мг/м2 в 1-й день.
Лейковорин — 200 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия в 1-й день.
5-ФУ — 3200 мг/м2 в/в 48-часовая инфузия. Повторение циклов каждые 2 нед.

AIO

Иринотекан — 80 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия.
Лейковорин — 500 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия.
5-ФУ — 2000 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия еженедельно 4 нед. Повторение цикла через 2 нед.

XELIRI

Иринотекан — 250 мг/м2 в/в 90-минутная инфузия в 1-й день.
Капецитабин — 2000 мг/м2/сут внутрь в 2 приема с 1 -го дня (вечер) по 15-й день (утро). Повторение цикла каждые 3 нед.



Иринотекан — 180 мг/м2 в/в 90-минутная инфузия 1 раз в 2 нед.
Цетуксимаб — 400 мг/м2 1-я доза, затем 250 мг/м2 в/в капельно еженедельно.

МСАР

Митомицин С — 5 мг/м2 в/в 1 раз в 3 нед. или 10 мг/м2 в/в 1 раз в 6 нед.
Капецитабин — 2000 мг/м2/сут внутрь в 2 приема в 1-14-й день 3-недельного цикла.

UFT/LV

УФТ — 250 мг/м2/сут ежедневно внутрь в 1-14-й день.
Лейковорин — 90 мг/м2/сут ежедневно внутрь в 1-14-й день. Повторение цикла каждые 3 нед.

Добавление бевацизумаба к режимам FOLFOX, FOLFIRI, IFL, De Gramon, Rosvell Park: бевацизумаб 5 мг/кг в/в 30-90-минутная инфузия 1 раз в 2 нед.; к режимам XELOX, XELIRI — 7,5 мг/кг в/в 30-90-минутная инфузия 1 раз в 3 нед.

Добавление цетуксимаба к режимам FOLFOX, FUFOX, САРОХ, FOLFIRI, CAPIRI, UFT/LV: стартовая доза — 400 мг/м2 2-часовая инфузия, затем — 250 мг/м2 в/в 1-часовая инфузия еженедельно.

Адъювантная терапия рака ободочной кишки

Режим FOLFOX-4 — 12 циклов каждые 2 нед. в течение 6 мес. (только для III стадии). Режим XELOX — в течение 6 мес. (только для III стадии). Капецитабин в монорежиме — в течение 6 мес. Режим Мейо — 6 циклов. Режим Roswell Park — 4 цикла.

Рак прямой кишки

Рак прямой кишки составляет 20-25 % всех злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а по темпам прироста заболеваемости вышел на 1-е место в большинстве развитых стран. В 2006 г. в России выявлено 16 466 вновь заболевших. По гистологическому строению рак прямой кишки чаще всего является аденокарциномой, включая муцинозную или перстневидноклеточную аденокарциномы, значительно реже встречается скиррозный рак, еще реже — нейроэндокринные опухоли. Заболеваемость мужчин и женщин приблизительно одинакова. Опухоль чаще развивается в ампулярном отделе прямой кишки, реже — в супраампулярном и редко — в аноректальном.

Прогноз заболевания напрямую зависит от стадии процесса в момент установления диагноза (см. табл. 9.13). Максимально точное предоперационное стадирование очень важно, т. к. помогает правильно планировать лечебную тактику. Обследование включает обязательное эндоскопическое исследование с биопсией, компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) малого таза и брюшной полости, а также эндоскопическое ультразвуковое исследование (УЗИ). Последнее позволяет с точностью до 95% оценить степень прорастания опухолью стенки кишки и до 75% — состояние регионарных лимфоузлов.

Хирургический метод лечения — основной. 5-летняя выживаемость после радикальных операций 50-60%. При раке ректосигмоидного и верхнеампулярного отделов прямой кишки и локальном опухолевом процессе (опухоль до 5 см, нет данных о поражении лимфоузлов) методом выбора служит оперативное вмешательство; при большей распространенности заболевания, а также раке средне- и нижнеампулярного отделов прямой кишки показано комбинированное лечение с предоперационной лучевой терапией.

Лучевая терапия играет важную роль в лечении рака прямой кишки. Часто комбинируется с химиотерапией и служит важной частью адъювантного лечения. Доказано, что адъювантная химиотерапия 5-фторурацилом в сочетании с лучевой терапией (50-55 Гр) достоверно улучшает общую и безрецидивную выживаемость больных. Неоадъювантная химиолучевая терапия имеет преимущество в отношении локорегионарного контроля и частоты выполнения сфинктеросохраняющих операций по сравнению с адъювантным лечением, но не влияет на общую выживаемость.

Многочисленные международные исследования позволили выработать оптимальную современную стратегию комбинированного лечения рака прямой кишки, которая включает в себя неоадъювантную химиолучевую терапию (длительные инфузий 5-ФУ предпочтительны), оперативное вмешательство и последующую адъювантную химиотерапию.

Химиолучевая терапия часто используется в качестве самостоятельного метода лечения при неоперабельном раке прямой кишки. Рак прямой кишки является опухолью, чувствительной к воздействию цитостатиков. При распространенном процессе (IV стадия) используются те же препараты и лекарственные комбинации, что и при раке ободочной кишки.

Тактика лечения изолированного поражения печени также аналогична и включает хирургическое лечение или различные методы абляции. Все чаще выполняется резекция единичных метастазов в легких, иногда в сочетании с удалением метастазов в печени. Роль дополнительной системной химиотерапии после резекции печени не определена. В ряде случаев проводят регионарную внутриартериальную химиотерапию фторурацилом с фолинатом кальция, однако достоверного увеличения медианы выживаемости не выявлено.

Несмотря на отсутствие в настоящее время четко доказанных преимуществ эффективности новых лекарственных агентов или комбинаций перед 5-ФУ, они все чаще используются в нео- и/или адъювантной терапии рака прямой кишки.

Схемы лечения II-III стадии

Один из возможных вариантов лечения II-III стадии заболевания — проведение 4 курсов неоадъювантной XT по схеме XELOX, затем лучевая терапия на фоне капецитабина (Кселода) как радиосенсибилизатора (1650 мг/м2 в сутки ежедневно в течение всего курса лучевой терапии или 1800 мг/м2 в сутки с 1-го по 5-й день каждой недели), выполнение оперативного вмешательства, после которого назначается Кселода еще в течение 12 нед. в адъювантном режиме.

Варианты послеоперационного лечения при II-III стадии рака прямой кишки (если неоадъювантная химиолучевая терапия не проводилась):

1. 5-ФУ — 500 мг/м2 в/в струйно ежедневно в 1-5-й и 36-40-й дни, затем лучевая терапия 45 Гр (фракции по 1,8 Гр) в течение 5 нед. с дополнительным локальным облучением ложа опухоли в дозе 5,4-9,0 Гр начиная с 64-го дня на фоне длительной в/в инфузий 5-ФУ 225 мг/м2 в день одновременно с лучевой терапией в 64-105-й день, затем 5-ФУ — 500 мг/м2 в/в струйно ежедневно в 134-138-йи 169-173-й дни.

2. 5-ФУ — 500 мг/м2 3 дня в 1-ю и 5-ю недели с одновременной лучевой терапией в дозе 50-54 Гр.

3. Один цикл XT (Лейковорин 200 мг/м2 2-часовая инфузия, после которой 5-ФУ 450 мг/м2 в/в струйно 1 раз в неделю в течение 4 нед.), затем облучение всего малого таза в суммарной очаговой дозе (СОД) 45 Гр и дополнительно ложа опухоли в разовой очаговой дозе (РОД) 5 Гр на фоне 5-ФУ 500 мг/м2 в/в струйно в течение 3 первых и 3 последних дней лучевой терапии, затем продолжается XT комбинацией 5-ФУ/ЛВ суммарно до 6 курсов или до неприемлемой токсичности.

Л.В. Манзюк, Е.В. Артамонова
Похожие статьи
показать еще
 
Категории