Раздел медицины:
Онкология

Химиотерапия рака молочной железы

4699 0
В развитых странах в структуре онкологической заболеваемости женщин рак молочной железы (РМЖ) занимает 1-е место (26% всех случаев рака).

По данным ВОЗ, в мире ежегодно умирает от РМЖ 590 000 женщин.

В 2006 г. в России рак молочной железы составил 17,8% всех злокачественных опухолей у женщин.

Показатель заболеваемости в 2006 г. составил 65,5 случая на 100 000 населения, абсолютное число заболевших — 48 821. Смертность в 2006 г. равнялась 29,5 случая на 100 000 женского населения, 1-летняя летальность — 11,5%. Мутация генов BRCA1 и BRCA2 увеличивает риск РМЖ.

Выбор метода лечения больных раком молочной железы зависит от стадии заболевания и от биологической характеристики опухоли (степень злокачественности, рецепторный статус, экспрессия HER2).

Ниже приводится классификация РМЖ по системе TNM и группировка по стадиям (табл. 9.17).

Классификация рака молочной железы по системе TNM (6-е издание, 2002)

Первичная опухоль (Т)

ТХ — недостаточно данных для оценки первичной опухоли.
Т0 — признаков первичной опухоли нет.
Tis — рак in situ.
Tis (DCIS) — протоковый рак in situ.
Tis (LCIS) — дольковый рак in situ.
Tis (Paget's) — рак Педжета соска при отсутствии опухоли в паренхиме железы. При этом рак Педжета в сочетании с опухолью паренхимы оценивают в соответствии с размерами последней.

Т1 — опухоль не более 2 см в наибольшем измерении.
T1mic — микроинвазивный рак размером 0,1 см и менее в наибольшем измерении.
Т1а — опухоль более 0,1 см, но не более 0,5 см.
T1b — опухоль более 0,5 см, но не более 1 см.
T1c — опухоль более 1 см, но не более 2 см.

Т2 — опухоль более 2 см, но не более 5 см в наибольшем измерении.

Т3 — опухоль более 5 см в наибольшем измерении.

Т4 — опухоль любого размера с непосредственным распространением на а) грудную стенку, б) кожу с учетом описанных ниже принципов:
Т4а — опухоль поражает грудную стенку;
Т4b — отек (включая симптом лимонной корки), изъязвление кожи или метастазы в
коже той же молочной железы;
Т4с — сочетание признаков Т4а и Т4b;
T4d — диффузный рак.

Регионарные лимфоузлы (N)

NX — недостаточно данных для оценки регионарных лимфоузлов (например, они были ранее удалены).
N0 — регионарные лимфоузлы не пальпируются.
N1 — пальпируются подвижные подмышечные лимфоузлы с той же стороны.

N2 — пальпируются подмышечные лимфоузлы с той же стороны, спаянные друг с другом или окружающими тканями, либо имеются клинические признаки метастазов в окологрудинных лимфоузлах той же стороны при отсутствии таких признаков для подмышечных лимфоузлов.
N2a — подмышечные лимфоузлы на стороне опухоли спаяны друг с другом или окружающими тканями.
N2b — клинические признаки метастазов в окологрудинных лимфоузлах той же стороны при отсутствии таких признаков для подмышечных лимфоузлов.

N3 — пальпируются подключичные лимфоузлы (лимфоузел) вне зависимости от состояния подмышечных лимфоузлов, либо имеются клинические признаки метастазов в окологрудинных и подмышечных лимфоузлах, либо имеются метастазы в надключичных лимфоузлах, необязательно в сочетании с метастазами в подмышечных или окологрудинных лимфоузлах.

Отдаленные метастазы (М)

MX — недостаточно данных для оценки отдаленных метастазов.
М0 — отдаленных метастазов нет.
M1 — отдаленные метастазы имеются.

Таблица 9.17. Группировка рака молочной железы по стадиям (6-е издание, 2002)

him_t9.17.jpg

Своеобразное течение РМЖ и биологические особенности этой опухоли обусловливают использование на определенных этапах заболевания всех существующих методов лечения — хирургического, лучевого, гормонального, химиотерапевтического, включая таргетную терапию; однако оптимальная последовательность их применения до настоящего времени остается предметом активных клинических исследований.

По современным представлениям, для выбора оптимальной терапии больной раком молочной железы необходимо иметь сведения о содержании в опухоли рецепторов стероидных гормонов (рецепторов эстрогена (РЭ), рецепторов прогестерона (РП)), экспрессии HER2 и степени злокачественности опухоли, определяемой по степени ее дифференцировки.

С точки зрения биологических особенностей, определяющих возможности лечения, все больные РМЖ делятся на три группы:

1) больные с гормоночувствительными опухолями, содержащими РЭ, РП; в лечении этих больных, как правило, используется гормонотерапия;
2) больные, опухоль которых характеризуется гиперэкспрессией HER2; этим больным показан трастузумаб (Герцептин);
3) больные РМЖ, у которых опухоль не содержит ни рецепторов стероидных гормонов, ни HER2 (так называемые трижды негативные опухоли); при лечении таких больных наиболее перспективна цитотоксическая химиотерапия (XT).

Эти клинические группы соответствуют молекулярным подтипам рак молочной железы (люминальный А и Б HER2-позитивный, базальный нормоклеточный).

Гормонотерапия — один из важнейших методов лечения РМЖ. Около 60% больных РМЖ (а среди пожилых больных до 80%) имеют гормонозависимые опухоли, т.е. опухоли, содержащие РЭ и РП.

Существует прямая корреляция между наличием и уровнем рецепторов стероидных гормонов и эффективностью гормонотерапии. Эффективность лечения РЭ-положительных опухолей составляет 50-60%, тогда как при РЭ-отрицательных злокачественных опухолях молочной железы положительный эффект гормонотерапии отмечается лишь у 5-10% больных. Около 30% больных с неизвестным рецепторным статусом отвечают на гормональные воздействия.

К методам гормонотерапии относятся: хирургическая, лучевая и химическая (с помощью суперагонистов LH-RH) кастрация у женщин с сохранной менструальной функцией, применение антиэстрогенов, ингибиторов ароматазы, прогестинов, андрогенов и их аналогов, кортикостероидов.
В принципе в основе всех методов гормонотерапии рака молочной железы лежит попытка воспрепятствовать стимулирующему воздействию стероидных гормонов (эстрогенов) на клетки опухоли.

У женщин в пременопаузе это может быть достигнуто путем овариэктомии или облучения яичников либо с помощью применения суперагонистов LH-RH, под влиянием которых функционируют яичники. Такая химическая кастрация носит обратимый характер и достигается применением гозерелина (Золадекс) или лейпрорелина, бусерелина.

У женщин в менопаузе синтез эстрогенов происходит в основном в жировой ткани путем реакции ароматизации андрогенов, продуцируемых корой надпочечников, а следовательно, использование ингибиторов ароматазы снижает содержание эстрогенов.

К селективным ингибиторам ароматазы относятся нестероидные — летрозол (Фемара), анастрозол (Аримидекс) — и стероидный ингибитор экземестан (Аромазин).

Антиэстрогены блокируют РЭ в опухоли. В эту группу входят селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (SERM) — тамоксифен и торемифен и селективный супрессор эстрогенных рецепторов (SERD) — фульвестрант (Фазлодекс). Эти препараты активны как в пре-, так и в менопаузе.

Менее ясен механизм противоопухолевого действия прогестинов (мегестрол, медроксипрогестерон), которые также используются в гормонотерапии РМЖ.

РМЖ — опухоль, чувствительная к большинству современных противоопухолевых цитотоксических препаратов, прежде всего к антрациклинам — доксорубицину, который эффективен у 40% больных. Аналогичная эффективность и у эпирубицина, митоксантрона, циклофосфамида (35%), метотрексата (35%), фторурацила и тегафура (25 %). В 1990-е годы в клиническую практику вошли таксаны: паклитаксел (Таксол), эффективность 56-60%, доцетаксел (Таксотер) — 57-75%, винорелбин (Навельбин) — 41-51 %, капецитабин (Кселода) вторая линия — 20-36%, гемцитабин (Гемзар) вторая линия — 25%. У больных с гиперэкспрессией HER2 эффективен таргетный препарат трастузумаб (Герцептин) — гуманизированное МКА к EGFR — и лапатиниб (Тайверб, Тайкерб) — двойной ингибитор тирозинкиназы рецепторов EGF (HER2/HER1).

Лекарственная терапия раннего (операбельного) рака молочной железы

Больные с операбельным раком молочной железы нуждаются в дополнительной (адъювантной) лекарственной терапии, улучшающей отдаленные результаты лечения, снижающей риск рецидива заболевания и увеличивающей выживаемость больных. Исключение составляет лишь небольшая прогностически благоприятная группа больных старше 35 лет с высокодифференцированной (G1) гормоночувствительной (РЭ+, РП+) опухолью размером до 1 см, без метастазов в лимфоузлах (T1aN0M0) и без гиперэкспрессии HER2.

Важнейшими прогностическими факторами являются наличие и число пораженных лимфоузлов, размер первичной опухоли, степень злокачественности, определяемая по дифференцировке опухоли (G), возраст больной и состояние ее менструальной функции, содержание РЭ и/или РП в опухоли, а также гиперэкспрессия HER2 (табл. 9.18).

Таблица 9.18. Распределение больных раком молочной железы на категории риска

him_t9.18.jpg

Рекомендации по выбору методов лечения в зависимости от чувствительности РМЖ к гормонотерапии приведены в табл. 9.19 и 9.20.

Таблица 9.19. Рекомендации по выбору методов лечения в зависимости от чувствительности к гормонотерапии (ГТ)

him_t9.19.jpg
Примечание: При необходимости назначения XT и тамоксифена прием последнего должен быть начат после завершения XT (ХТ->ГТ) Вопрос относительно последовательности назначения ингибиторов ароматазы и XT (XT + ГТ или ХТ->ГТ) остается дискутабельным У больных в пременопаузе применение аналогов гонадотропин-рилизинг гормона может быть начато одновременно с XT для максимально быстрого достижения менопаузы.

Таблица 9.20. Рекомендации по лечению больных с гормоночувствительными опухолями

him_t9.20.jpg
Примечание: В круглых скобках указаны лечебные опции, являющиеся предметом дискуссий и оцениваемые в соответствующих клинических исследованиях. Т — тамоксифен; ИА — ингибиторы ароматазы, ГТ — гормонотерапия; ОС — овариальная супрессия

При высоком риске N0 и отсутствии гормональных рецепторов послеоперационно проводится 4-6 курсов химиотерапии с включением антрациклинов (AC, FAC) или 6 курсов CMF. Больным в пременопаузе с положительными рецепторами и N0 после XT назначается тамоксифен на 5 лет. Альтернативой у этой категории пациенток служит выключение функции яичников с назначением тамоксифена.

У больных с низким риском в пременопаузе с N0 используется выключение функции яичников с помощью агонистов LH-RH в течение 2 лет, изучается целесообразность более длительного применения этих препаратов.

У больных в постменопаузе с N0 и положительными рецепторами используются ингибиторы ароматазы либо тамоксифен в течение 5 лет или прием тамоксифена в течение 2-3 лет с последующим переходом на ингибиторы ароматазы (до 5 лет). У больных в постменопаузе адъювантная гормонотерапия на любом этапе ее проведения может включать ингибиторы ароматазы. В ряде исследований было показано, что лечение тамоксифеном неэффективно у НЕR2-позитивных больных, что служит показателем резистентности к тамоксифену.

При высоком риске и N0 даже в менопаузе считается целесообразным назначение химиотерапии, а затем гормонотерапии ингибиторами ароматазы или тамоксифеном. У больных старше 70 лет основой адъювантной лекарственной терапии является тамоксифен.

При N+ в пременопаузе и при количестве метастазов в подмышечных лимфоузлах менее 4 показано проведение 6 курсов антрациклинсодержащих комбинаций CAF, FAC, АС или 6 курсов классического режима CMF с пероральным приемом циклофосфамида. При наличии 4 метастазов и более считается целесообразным назначение более длительной химиотерапии с дополнительным использованием таксанов. Далее при положительных рецепторах назначается тамоксифен на 5 лет.

У больных с сохранной менструальной функцией при поражении не более 3 лимфоузлов и положительных рецепторах допустимо выключение функции яичников с одновременным приемом тамоксифена.

У больных в постменопаузе с положительными рецепторами основой адъювантного лечения считается гормонотерапия (ингибиторы ароматазы или тамоксифен), но при поражении 4 лимфоузлов и более показано на I этапе проведение XT с последующей гормонотерапией. При отрицательных рецепторах в постменопаузе рекомендуется только XT.

Комитет экспертов конференции (St. Gallen, 2009) предложил упростить вопрос выбора показаний к применению гормонотерапии при операбельном РМЖ: все больные, у которых обнаружены РЭ+ (независимо от их уровня), должны получать гормонотерапию. РЭ-положительными считаются все опухоли, в которых при иммуногистохи-мическом исследовании обнаруживается даже минимальное количество РЭ-положительных клеток. При окрашивании более 50% клеток опухоль рассматривается как высокочувствительная к гормонотерапии.

Стандарт гормонотерапии для больных в пременопаузе — это применение тамоксифена либо тамоксифена + выключение функции яичников; ингибиторы ароматазы пациенткам в пременопаузе противопоказаны и могут применяться лишь в случае противопоказаний к использованию тамоксифена, при условии надежного выключения функции яичников по показателю содержания эстрадиола в сыворотке крови (верификация выключения функции яичников желательна даже при назначении ингибиторов ароматазы пациенткам в менопаузе моложе 60 лет). Для женщин в менопаузе предпочтительна гормонотерапия ингибиторами ароматазы, хотя у отдельных больных возможно использование тамоксифена. У больных с высоким риском предпочтительны ингибиторы ароматазы.

Показано, что у больных в менопаузе при рецептор-положительном раком молочной железы длительное применение летрозола (Фемара) по 2,5 мг/сут после окончания 5-летнего приема тамоксифена улучшает эффективность адъювантной гормонотерапии, снижая к 4 годам наблюдения относительный риск рецидива на 42 %.

Современный выбор оптимальных режимов адъювантной химиотерапии достаточно широк и включает использование антрациклинов и таксанов.

Применение антрациклинсодержащих комбинаций позволяет по сравнению с CMF уменьшить риск рецидива на 12%, риск смерти — на 11 % и увеличить 5-летнюю безрецидивную выживаемость на 3,2%, 5-летнюю общую выживаемость — на 2,7%. В США в адъювантном лечении у больных с плохим прогнозом используется паклитаксел после нескольких курсов антрациклинсодержащих комбинаций, в Европе активно ведутся исследования по использованию доцетаксела в адъювантной терапии, показавшие его высокую активность.

У больных с HER2+ РМЖ в рандомизированных исследованиях показано значение адъювантного применения трастузумаба (Герцептин).

На основании предварительного анализа результатов этих исследований международным консенсусом в 2007 г. рекомендовано использование трастузумаба при ранних стадиях HER2+ РМЖ в течение 1 года. Остается неясным вопрос о длительности его применения, целесообразности назначения при N0 и Т < 1 см. В каждом конкретном случае при выборе адъювантной терапии должны учитываться возможная польза, ожидаемые побочные эффекты и предпочтения больной.

Для проведения предоперационного лечения (неоадъювантная терапия) чаще всего используется XT, однако у определенных групп больных в настоящее время активно изучаются возможности предоперационной гормонотерапии. Проведение предоперационной XT показано тем больным, у которых невозможно выполнение органосохраняющих операций на I этапе.

Достижение морфологически подтвержденной полной регрессии опухоли достоверно улучшает отдаленные результаты лечения. Современные исследования подтверждают перспективность интенсификации предоперационной химиотерапии за счет увеличения числа курсов лечения (с 4 до 6) и использования новых цитостатиков (таксаны). Так, 6 предоперационных курсов комбинации паклитаксел + доксорубицин приводят к повышению частоты полных ремиссий с 17 до 28%.

Добавление доцетаксела и увеличение продолжительности предоперационной XT (4АС + 4 курса доцетаксела) привело к 2-кратному росту морфологических полных ремиссий — с 14 до 26% (NSABP В-27). Содержащие таксаны режимы рекомендованы для неоадъювантного использования.

Преимуществом неоадъювантной терапии является ранее начало системного воздействия на микрометастазы, а также возможность объективно оценить чувствительность конкретной опухоли к используемым препаратам, что позволяет индивидуализировать дальнейшую XT после операции. Однако, при сравнительной оценке отдаленных результатов лечения рака молочной железы с использованием неоадъювантной и адъювантной химиотерапии получены практически одинаковые результаты.

Как правило, неоадъювантно используются комбинации наиболее активных препаратов (не менее 6 курсов). У пожилых больных с высоко гормоночувствительными опухолями может быть использована гормонотерапия, которая проводится в течение 6 мес. Ингибиторы ароматазы в таких случаях дают лучшие результаты по сравнению с тамоксифеном.

Инфильтративно-отечный РМЖ, прогностически наиболее неблагоприятная форма, нередко требует включения в план лечения лучевой терапии. При инфильтративно-отечном раке могут использоваться схемы с антрациклинами, цисплатином, винорелбином, таксанами в сочетании с облучением.

В настоящее время для неоадъювантной XT изучаются уплотненные режимы с более частым введением стандартных доз цитостатиков и профилактическим использованием колониестимулирующего фактора (КСФ).


Полученные предварительные результаты обнадеживают.

Изучается целесообразность использования бисфосфонатов в адъювантных режимах. Большое внимание уделяется вопросам сохранения фертильности у больных, получающих адъювантное лечение.

Местнораспространенный и инфильтрированный рак молочной железы

Больные этими формами РМЖ нуждаются в комплексном лечении с использованием XT и местного воздействия (оперативное лечение). Лечение у больных с местнораспространенным раком молочной железы начинают с химиотерапии (иногда в комплексе с лучевой терапией), которая у большинства больных позволяет перевести неоперабельную опухоль в операбельное состояние, в ряде случаев снизив стадию процесса. При местнораспространенном раке после максимального ответа на XT с антрациклинами и/или таксанами следует использовать местнорегиональное лечение (мастэктомия + лучевая терапия), что увеличивает выживаемость больных.

Лекарственная терапия метастатического рака молочной железы

Специфическое медикаментозное лечение при диссеминированном РМЖ является паллиативным, т.к. вылечить этих больных невозможно. Однако повышение медианы выживаемости, уменьшение симптомов заболевания, улучшение качества жизни — реальные задачи.

При выборе метода лекарственной терапии прежде всего рассматривается вопрос о перспективности использования гормонотерапии, что определяется содержанием рецепторов стероидных гормонов в опухоли и гормональным статусом больной (состояние овариальной функции).

Ответ на гормонотерапию более вероятен при следующих условиях:

• длительный период без метастазирования (> 5 лет);
• пожилой возраст;
• метастазы в костях, локорегионарные метастазы, минимальные метастазы в легких;
• гистологически установленная I-II степень злокачественности (G1-G2);
• большая длительность полученной ранее ремиссии в результате предшествовавшей гормонотерапии.

Ответ на гормонотерапию маловероятен в следующих случаях:

• короткий период без метастазирования (< 1 года);
• возраст моложе 35 лет;
• быстрое и распространенное метастазирование, метастазы в печени, головном мозге, лимфангоит легких;
• гистологически установленная III-IV степень злокачественности (G3-G4);

Больные, которые в течение 8 нед. не отвечают на первичное гормональное лечение, нуждаются в смене гормонального препарата или в переводе на XT.

Смена гормонального препаратау пациенток, отвечающих на гормонотерапию первой линии, может оказаться эффективной в 30-50 % случаев. Гормонотерапия должна быть подобрана индивидуально с учетом профиля токсичности. Больные с признаками резистентности к гормонотерапии должны получать химиотерапию. Одновременное назначение XT и гормонотерапии тамоксифеном не рекомендуется. Последовательность использования гормонотерапии у больных с диссеминированным РМЖ представлена в табл. 9.21 и 9.22.

Таблица 9.21. Гормонотерапия, наиболее часто используемая при метастатическом раке молочной железы

him_t9.21.jpg

Таблица 9.22. Последовательность гормонотерапии при метастатическом раке молочной железы

him_t9.22.jpg

У больных с РЭ+ и/или РП+, но экспрессией HER2+ антиэстрогены малоэффективны, поэтому используются ингибиторы ароматазы (на фоне искусственной или естественной менопаузы).

Используются антиэстрогены из группы SERM — тамоксифен и торемифен. Тамоксифен (Нолвадекс, Зитазониум) применяется в дозе 20-40 мг внутрь ежедневно длительно (не менее 2-3 мес), торемифен — в дозе 60 мг/сут, длительно. Конкурирующий антагонист РЭ фульвестрант (Фазлодекс) применяется в дозе 250 мг в/м 1 раз в месяц.

Современные препараты из группы ингибиторов ароматазы летрозол (Фемара) и анастрозол (Аримидекс), в отличие от ранее применявшегося аминоглутетемида, не требуют применения кортикостероидов. Летрозол назначается внутрь в дозе 2,5 мг ежедневно, анастрозол — 1 мг/сут ежедневно. Стероидный ингибитор ароматазы экземестан (Аромазин) используется в дозе 25 мг/сут.

Нестероидные, стероидные ингибиторы ароматазы и антиэстрогены не обладают перекрестной устойчивостью, поэтому при отсутствии эффекта от одного препарата переходят к другому.

Прогестины (медроксипрогестерон) используются в дозе до 1000 мг в/м или 500-600 мг внутрь ежедневно, мегестрол (Мегейс) — в дозе 160 мг/сут.

Как уже упоминалось, активность цитостатиков при раке молочной железы колеблется от 30 до 60-70%, причем наибольшей противоопухолевой активностью обладают антрациклины и таксаны.

Поскольку доказано преимущество комбинированной XT при РМЖ, монохимиотерапию применяют редко. Современные схемы комбинированной XT позволяют добиться выраженного клинического эффекта у 50-60% пациенток с диссеминированным РМЖ при средней продолжительности ремиссии 6-14 мес. и медиане продолжительности жизни с момента начала лечения около 2 лет. Как правило, используют различные сочетания наиболее активных при этой опухоли цитостатических препаратов: циклофосфамид, метотрексат, фторурацил, доксорубицин, эпирубицин, доцетаксел, паклитаксел, винорелбин, капецитабин, гемцитабин, производные платины.

Большинство современных схем комбинированной химиотерапии рака молочной железы включает в себя антрациклины, что повышает их противоопухолевую активность и увеличивает количество полных ремиссий. В то же время доксорубицин имеет кумулятивную кардиотоксичность, его суммарная доза не должна превышать 550 мг/м2. Все более широкое применение находит эпирубицин (Фарморубицин), обладающий меньшей кардиотоксичностью по сравнению с доксорубицином. Суммарная доза эпирубицина не должна превышать 1000 мг/м2. Применяется также менее кардиотоксичный митоксантрон и пегилированный липосомный доксорубицин (Келикс).

У больных с распространенным процессом и висцеральными поражениями предпочтительнее использовать в первой линии лечения комбинации с антрациклинами и таксанами.

Для второй линии применяются комбинации, не обладающие перекрестной резистентностью. Если вначале использовалась комбинация CMF, то дальше могут быть рекомендованы комбинации с антрациклинами. После антрациклинов следует вводить таксаны. Могут использоваться также комбинации, включающие винорелбин, цисплатин, митомицин, капецитабин, гемцитабин. В проведенном недавно популяционном исследовании было показано, что у женщин с метастатическим РМЖ на момент постановки диагноза удаление первичной опухоли с отсутствием раковых клеток в краях резекции значительно улучшало выживаемость, особенно при наличии только костных метастазов.

При выпоте в серозных полостях системная химиотерапия может вести к исчезновению плеврита. В случае отсутствия ответа на системную XT показано внутриполостное введение блеомицина до 60 мг, тиотепы 20-40 мг, фторурацила 500-750 мг, митоксантрона 25-30 мг, цисплатина 50-60 мг 1 раз в 7 дней, суммарно 100-800 мг. Возможно совместное внутриполостное введение 20-25 мг тиотепы и 500 мг фторурацила. Перед повторным введением необходимо контролировать показатели крови.

При метастазах РМЖ в костях и костном мозге у больных с рецептор-положительной опухолью наиболее эффективно сочетание летрозола или анастрозола с доксорубицином (или со схемой, включающей доксорубицин). Лечение можно дополнить локальным облучением пораженных участков скелета. При костных метастазах используют препараты из группы бисфосфонатов: золедроновая кислота (Зомета, Резорба), ибандронат (Бондронат), клодронат натрия (Бонефос), что снижает риск развития гиперкальциемии и патологических переломов, а также уменьшает боль и способствует репаративным процессам в костях. В отдельных случаях выполняются паллиативные операции.

У больных с метастазами в головном мозге можно применять темозоломид (Темодал), нитрозопроизводные — ломустин (CCNU), нимустин (ACNU, Нидран), производные платины или облучение головного мозга. При одиночных метастазах возможны операция или стереотаксическое облучение.

Обычно терапия проводится на фоне активной дегидратации, включающей применение дексаметазона. При поражении оболочек мозга используется эндолюмбальное введение метотрексата (12,5 мг/м2).

Больные с трижды негативным раком молочной железы (РЭ-, РП-, HER2-) составляют 10-15% больных РМЖ. Эти опухоли отличаются низкой дифференцировкой, агрессивным течением, резистентностью к гормонотерапии, в ряде случаев ассоциированы с мутацией BRCAL Показана ихчувствительность к производным платины, инфузиям 5-ФУ, ингибиторам неоангиогенеза (бевацизумаб).

У больных с гиперэкспрессией HER2 используется МКА к HER2 — трастузумаб (Герцептин).

Трастузумаб рекомендуется вводить в первоначальной дозе 4 мг/кг в/в в течение 90 мин; при удовлетворительной переносимости последующая еженедельная доза составляет 2 мг/кг в течение 30 мин. Лечение проводится до прогрессирования опухоли. Трастузумаб может использоваться как самостоятельно у больных, резистентных к стандартной терапии (эффект 21 %), так и в комбинации с химиопрепаратами (эффект 57-64,9%).

При прогрессировании на фоне трастузумаба можно использовать лапатиниб (Тайверб) (ингибитор тирозинкиназы рецепторов EGF — HER2/HER1) в комбинации с капецитабином (Кселода) или трастузумабом либо в монотерапии. Лапатиниб применяется в дозе 1500 мг внутрь ежедневно, эффект оценивается каждые 3 мес. лечения.

Другой таргетный препарат — бевацизумаб (ингибитор VEGF) в исследовании III фазы в комбинации с паклитакселом показал значительно большую эффективность по сравнению с монотерапией последним.

Рак молочной железы у мужчин

РМЖ у мужчин встречается в 100 раз реже, чем у женщин. Медиана возраста на момент постановки диагноза — приблизительно 65 лет. Заболевание диагностируется позже и прогноз считается худшим, чему женщин. Как и у женщин, имеет значение носительство гена BRCA2 или BRCA1.

РМЖ у мужчин обладает выраженной чувствительностью к гормонотерапии. РЭ обнаруживаются в 84 % опухолей. Кастрация эффективна у 50-60% пациентов. У больных с РЭ-положительными опухолями эффективность использования тамоксифена составляет 30-50%. Показана также высокая чувствительность этой категории больных к медроксипрогестерону, ингибиторы ароматазы считаются малоэффективными. Имеются сведения об эффективности антиандрогенов при раке молочной железы у мужчин. Могут использоваться антагонисты LH-RH.

При РЭ-положительном статусе больным может рекомендоваться орхиэктомия + антиэстрогены. При РМЖ у мужчин применяют такие же химиотерапевтические режимы, как и у женщин. При стадиях НВ и III рекомендуется послеоперационная лучевая терапия. Хотя рандомизированных исследований не проводилось, по аналогии с лечением РМЖ у женщин рекомендуется при II-III стадии использование адъювантной XT тамоксифеном.

Режимы терапии

CMF

Циклофосфамид — 100 мг/м2 внутрь ежедневно в 1-14-й день.
Метотрексат — 40 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни.
Фторурацил — 600 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Повторение цикла каждые 4 нед. (интервал 2 нед.).

VC

Винорелбин — 25 мг/м2 в/в в 1,8, 15 и 22-й дни.
Капецитабин — 1000 мг/м2 внутрь 2 раза в сутки (2 г/м2/сут) в 1-14-й день. Интервал между курсами 1 нед.

CAF

Циклофосфамид — 100 мг/м2 внутрь или в/м в 1-14-й день.
Доксорубицин — 30 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни.
Фторурацил — 500 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Повторение цикла каждые 4 нед.

РАС

Фторурацил — 500 мг/м2 в/в в 1-й день.
Доксорубицин — 50 мг/м2 в/в в 1-й день.
Циклофосфамид — 500 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 3 нед.

FEC

Фторурацил — 500 мг/м2 в/в в 1-й день.
Эпирубицин (Фарморубицин) — 50-100 мг/м2 в/в в 1-й день.
Циклофосфамид — 500 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла через 3 нед.

АС

Доксорубицин — 60 мг/м2 в/в 1-й день.
Циклофосфамид — 600 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 21 день.

DA

Доксорубицин — 50 мг/м2 в/в в 1-й день
Доцетаксел (Таксотер) — 75 мг/м2 в/в 1-часовая инфузия в 1-й день.

Интервал между курсами 3 нед. Возможно использование доцетаксела и доксорубицина в дозе 60 мг/м2.

РА

Доксорубицин — 50 мг/м2 в/в в 1-й день
Паклитаксел (Таксол) — 175-220 мг/м2 в/в 3-часовая инфузия с соответствующей премедикацией (не ранее чем через 4 ч после доксорубицина!). Интервал между курсами 3 нед.

CNF

Циклофосфамид — 500 мг/м2 в/в в 1-й день.
Митоксантрон (Новантрон) — 10 мг/м2 в/в в 1-й день.
Фторурацил — 500 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла через 3 нед.

NFL

Митоксантрон (Новантрон) — 12 мг/м2 в/в в 1-й день.
Фолинат кальция (Лейковорин) — 300 мг суммарно в/в за 1 ч до фторурацила.
Фторурацил — 350 мг/м2 в/в в 1-3-й день. Повторение цикла через 3 нед.

DAC

Доксорубицин — 50 мг/м2 в/в в 1-й день.
Доцетаксел (Таксотер) — 75 мг/м2 в/в 1-часовая инфузия в 1-й день (на фоне соответствующей премедикации).
Циклофосфамид — 500 мг/м2 в/в в 1-й день. Интервал между курсами 3 нед.

ED

Эпирубицин (Фарморубицин) — 75-80 мг/м2 в/в в 1-й день.
Доцетаксел (Таксотер) — 75 мг/м2 в/в 1-часовая инфузия в 1-й день (на фоне премедикации).
Интервал между курсами 3 нед.
Доцетаксел (Таксотер) — 75 мг/м2 в/в 1-часовая инфузия в 1-й день.
Цисплатин — 75 мг/м2 в/в капельно в 1-й день. Повторение цикла каждые 3 нед.
Доцетаксел (Таксотер) — 75-85 мг/м2 1-часовая, инфузия (на фоне соответствующей премедикации) в 1-й день.

Винорелбин (Навельбин) — 20 мг/м2 в/в в 1-й и 5-й дни.
Цисплатин — 60 мг/м2 в/в в 1-й день.
Паклитаксел (Таксол) — 90 мг/м2 3-часовая инфузия в 1-й день (на фоне премедикации). Повторение цикла через 2 нед., всего 4-6 курсов.
Паклитаксел (Таксол) — 135 мг/м2 3-часовая инфузия в 1-й день (на фоне премедикации).

Винорелбин (Навельбин) — 20 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Повторение цикла через 3 нед.
Винорелбин (Навельбин) — 20-25 мг/м2 в/в в 1-й и 15-й дни.
Цисплатин — 80 мг/м2 в/в капельно в 1-й день. Повторение цикла каждые 28 дней.
Винорелбин (Навельбин) — 25 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни.
Митомицин — 7 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 28 дней.

САР

Циклофосфамид — 400 мг/м2 в/в в 1-й день.
Доксорубицин — 40 мг/м2 в/в в 1-й день.
Цисплатин — 40 мг/м2 в/в капельно в 1-3-й день. Повторение цикла каждые 3 нед.

МММ

Митомицин — 8 мг/м2 в/в в 1-й день.
Митоксантрон (Новантрон) — 8 мг/м2 в/в в 1-й день.
Метотрексат — 30 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 5 нед.
Капецитабин (Кселода) — 1250 мг/м2 внутрь 2 раза в сутки (2500 мг/м2/сут) в 1-14-й день.
Доцетаксел (Таксотер) — 75 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 3 нед.
Капецитабин (Кселода) — 1650 мг/м2 внутрь в 2 приема в 1-14-й день.
Цисплатин — 80 мг/м2 в/в в 1-й день.
Преднизон — 0,5 мг/кг внутрь в 1-14-й день. Повторение цикла каждые 3 нед.

TCisH

Доцетаксел (Таксотер) — 70 мг/м2 в/в в 1, 22,43 и 64-й дни.
Цисплатин — 70 мг/м2 в/в в 1, 22,43 и 64-й дни.
Трастузумаб (Герцептин) — 4 мг/кг в/в в 1-й день, далее 2 мг/кг 1 раз в неделю в течение 11 нед.
Гемцитабин (Гемзар) — 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни.
Паклитаксел (Таксол) — 175 мг/м2 в/в 3-часовая инфузия в 1-й день. Повторение цикла каждые 3 нед.

Гемцитабин (Гемзар) — 900 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни.
Доцетаксел —_ 75 мг/м2 в/в в 8-й день. Повторение цикла каждые 3 нед.
Гемцитабин (Гемзар) — 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни.
Доксорубицин — 60 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 3 нед.

Гемцитабин — 2000 мг/м2 в/в в 1-й день или 1 мг/м2 в 1-й и 8-й дни.
Капецитабин — 2500 мг/м2/сут внутрь в 2 приема в 1-14-й день. Повторение цикла каждые 4 нед.
Винорелбин (Навельбин) — 25 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни.
Гемцитабин (Гемзар) — 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Повторение цикла каждые 2 нед.

Доцетаксел (Таксотер) — 75 мг/м2 в/в в 1-й день.
Карбоплатин — AUC 6 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 3 нед.
Доксорубицин (Келикс) — 50 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 4 нед.
Трастузумаб — 4 мг/кг в/в, затем 2 мг/кг еженедельно.

Доцетаксел — 35 мг/м2 в/в в 1, 8 и 15-й дни.
Трастузумаб — 4 мг/кг в/в, затем 2 мг/кг в 8-й и 15-й дни. Интервал между курсами 1 нед.
Паклитаксел — 80 мг/м2 в/в в 1, 8 и 21-й дни.
Трастузумаб — 4 мг/кг в/в, затем 2 мг/кг еженедельно.

Капецитабин — 1000 мг/м2 2 раза в сутки внутрь, 1-14 день.
Лапатиниб — 1250 мг/м2 внутрь ежедневно. Повторение цикла каждые 3 нед.
Трастузумаб — 4 мг/кг 1-я доза, затем 2 мг/кг в/в еженедельно.
Лапатиниб — 1250 мг/м2 внутрь ежедневно, постоянный прием до прогрессирования.

Бевацизумаб (Авастин) — 10 мг/кг в/в каждые 2 нед.
Паклитаксел — 90 мг/м2 в/в в 1,8 и 15-й дни каждые 3 нед.
Доцетаксел — 75-100 мг/м2 в/в каждые 3 нед.
Бевацизумаб — 15 мг/кг в/в каждые 3 нед.

Паклитаксел — 175 мг/м2 в/в каждые 3 нед.
Бевацизумаб — 15 мг/кг в/в каждые 3 нед.
Гемцитабин — 1250 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни 3-недельного цикла.
Бевацизумаб — 15 мг/кг в/в каждые 3 нед.

Винорелбин — 30 мг/м2 в/в еженедельно.
Бевацизумаб — 10 мг/кг в/в каждые 3 нед.
Капецитабин — 1000 мг/м2 внутрь 2 раза в сутки в 1-14-й день 3-недельного цикла.
Бевацизумаб — 15 мг/кг в/в каждые 3 нед.
Карбоплатин — AUC 6 в/в в 1-й день.
Паклитаксел — 175 мг/м2 в/в 3-часовая инфузия в 1-й день. Повторение цикла каждые 3 нед.

Метрономная терапия

Циклофосфан (Эндоксан) — 50 мг/сут внутрь ежедневно.
Метотрексат — 2,5 мг внутрь в 1-й и 2-й дни недели.
Длительно (до проявления токсичности) с контролем через 2 мес.
Циклофосфан (Эндоксан) — 50 мг/сут внутрь.
Капецитабин (Кселода) — 500 мг внутрь 3 раза в сутки.
± Бевацизумаб (Авастин) — 100 мг/кг 1 раз в 2 нед.

Длительно (до проявления токсичности) с контролем каждые 2 мес.

Н.Ф. Орел
Похожие статьи
показать еще
 
Категории