Раздел медицины:
Онкология

Химиотерапия при саркоме матки и трофобластической болезни

991 0

Саркома матки

Саркомы матки составляют менее 1 % всех гинекологических злокачественных опухолей и 2-5 % всех злокачественных новообразований матки.

Они могут исходить из двух источников:

1) лейомиосаркома — из мышечного слоя (миометрия);
2) мезодермальные и стромальные саркомы — из эндометриального эндотелия.

Саркомы матки — редкая опухоль, прогноз которых хуже, чем рака эндометрия. Рассматриваются четыре наиболее частых морфологических типа: карциносаркомы, лейомиосаркомы, эндометриальные стромальные саркомы (G1) и недифференцированные саркомы (иногда их называют эндометриальными стромальными саркомами, G3). Рецидивы возникают у 44 % больных при гомогенных опухолях и у 63 % — при гетерогенных.

Лейомиосаркома — наиболее агрессивная опухоль, размер более 5 см в диаметре указывает на плохой прогноз. Одним из важных факторов прогноза служит также митотический индекс и стадия процесса. При I стадии 5-летняя выживаемость составляет 50 % по сравнению с 0-20 % при всех других стадиях.

По новой гистологической международной классификации, все опухоли матки, содержащие злокачественные элементы эпителиального и стромального происхождения, называются карциносаркомами.

Оперативный метод считается единственно радикальным. Операция проводится в объеме расширенной экстирпации матки с придатками и тазовой и периаортальной лимфаденэктомии. Как при I, так и II стадии многие исследователи используют дополнительно адъювантную лучевую и/или химиотерапию.

Вопрос о возможности сохранения яичников у женщин детородного возраста с I-II стадией болезни остается открытым. В одном из исследований у больных с лейоми-осаркомой матки выживаемость была одинаковой с овариэктомией и без нее (83 %).

Значение циторедуктивных операций также дискутабельно. В отдельных исследованиях показана роль маленького объема остаточных опухолей (< 2 см) в отношении влияния на выживаемость — 53 vs 2 мес. при объеме более 2 см. Однако ретроспективный вывод затруднен из-за выраженных различий в группах больных.

Нет очевидного значения оптимальной циторедукции для больных с высокодифференцированными опухолями. В редких случаях, когда молодым женщинам выполняют миомэктомию по поводу лейомиомы, а находят лейосаркому высокой степени дифференцировки (GI), иногда гистерэктомию не проводят. Однако в подобных случаях следует обсудить это с пациенткой, получить ее согласие и осуществлять тщательное последующее наблюдение с МРТ-исследованиями.

Целесообразность адъювантной лучевой терапии при саркомах матки также дискутабельна, т.к. данные разноречивы и даже если есть влияние на частоту рецидивов, то нет улучшения в плане выживаемости. Очень мало исследований в гомогенной популяции больных. В отношении карциносарком есть несколько исследований, показывающих улучшение выживаемости, в других этого не получено.

Значение послеоперационного облучения всей брюшной полости по сравнению с химиотерапией (XT) было предметом исследования гинекологической онкологической группы — GOG-150, в котором рандомизировано 232 женщины после циторедуктивных операций оптимального объема (< 1 см остаточные опухоли) на группу получающих облучение всей брюшной полости (30 Гр с дополнительной дозой на область малого таза) и группу получающих 3 курса цисплатина (20 мг/м2/сут 4 дня) с ифосфамидом (1,5 мг/м2 ежедневно 4 дня + месна). Среднее время наблюдения составило 63 мес. Отмечена тенденция к снижению числа рецидивов и улучшению выживаемости в группе получавших XT, однако разница не была статистически значимой.

По имеющимся данным, адъювантная лучевая терапия уменьшает частоту локальных рецидивов, но влияние ее на выживаемость не определено. В отношении карциносарком облучение всей брюшной полости (WAI) может быть предпочтительно, как и адъювантная XT. Инструкции национальной онкологической сети США указывают, что адъювантная лучевая терапия должна применяться у больных с лейомиосаркомой матки HI стадии или низкодифференцированными саркомами (G3), но не при эндометриальных стромальных саркомах (G1).

Карциносаркомы следует лечить так же, как и другие опухоли матки высокого риска (серозно-папиллярные и светлоклеточный рак эндометрия):

• IA стадия — наблюдение или брахитерапия;
• другие варианты IA стадии — лучевая и химиотерапия;
• IB, IС, II, а также III и IV стадии после адекватных циторедуктивных операций — химиотерапия с лучевой терапией на малый таз или без нее либо облучение всей брюшной полости с вагинальной брахитерапией или без нее;
• другие варианты III-IVA стадии — XT с лучевой терапией или без нее. Гормональная терапия с или без лучевой терапии рекомендуется для III стадии эндометриальных стромальных сарком, одна гормонотерапия — для IV стадии болезни.

При III-IV стадии лейомиосарком или недифференцированных саркомах (G3) адъювантная XT должна применяться с лучевой терапией или без нее.

Для лейомиосарком может быть использована комбинация гемцитабина и доцетаксела (6 циклов) или же монотерапия доксорубицином.

Для карциносарком предпочтителен режим ТАР (паклитаксел, доксорубицин, цисплатин).

Для эндометриальных стромальных сарком — адъювантная гормонотерапия мегестрола ацетатом, начиная с дозы 40 мг 2 раза в сутки и повышая затем до 80 мг 2 раза в сутки в зависимости от переносимости в течение 6-12 мес, при хорошей переносимости — более длительно.

При рецидивах и метастазах может быть использовано хирургическое лечение, которое также возможно для удаления изолированных метастазов. Наилучшие кандидаты для оперативного вмешательства — больные с длительным интервалом без прогрессирования и изолированными поражениями.

Xимиотерапия при распространенном процессе применяется с паллиативной целью.

Для карциносарком более эффективны цисплатинсодержащие режимы и ифосфамид, в то время как для лейомиосарком — комбинация гемцитабина и доцетаксела. Сообщается о 53 % эффективности данной комбинации стремя полными регрессиями и медианой выживаемости 18 мес.

Для второй линии XT может быть рекомендован темозоломид (Темодал), эффекты от которого были достигнуты у 2 из 12 и у 5 из 11 больных в 2 исследованиях соответственно.

Для карциносарком наиболее активными считаются цисплатин (эффективность 19 %), паклитаксел — 18 %, ифосфамид — 29-39 %, доксорубицин — 10 %, топотекан — 10 %.

Эффективны комбинированные режимы: паклитаксел + ифосфамид, доксорубицин + циклофосфамид, цисплатин + ифосфамид, паклитаксел + карбоплатин, цисплаин + доксорубицин + дакарбазин.

Многие авторы предпочитают комбинацию ТАР или ТС (паклитаксел с карбоплатиюм). Возможна также монотерапия ифосфамидом.

Для стромальных сарком при неэффективности гормонотерапии может быть реколендован цисплатин один или в комбинации с паклитакселом либо доксорубицином, а также монотерапия липосомным доксорубицином (Доксил, Келикс). При стромальльных саркомах описаны отдельные эффекты от гормонотерапии прогестинами, а также ингибиторами ароматазы и аналогами LH-RH.

Трофобластическая болезнь

Понятие «трофобластическая болезнь» включает пузырный занос, инвазивный пузырный занос (деструирующая хорионаденома) и хориокарциному как злокачественную форму заболевания.

При всех типах трофобластической болезни продуцируется хорионический гонадотропин (ХГ) и его количество пропорционально объему поражения. Поскольку а-ХГ обладает перекрестной реактивностью с лютеинизирующим гормоном, во избежание ошибок в диагностике разработан метод определения в-ХГ, который используют в качестве маркера заболевания.

Некоторые авторы выделяют плацентарную трофобластическую болезнь — чрезвычайно редкую опухоль, растущую из места прикрепления плаценты. Трофобластические клетки инфильтруют миометрий с инвазией в сосуды, а уровень хорионического гонадотропина при этом бывает низким.

Патоморфологически трофобластические неоплазмы подразделяют следующим образом.

Пузырный занос составляет 1 случай на 1000-2000 беременностей (США и Европа), хориокарцинома — 1 на 20 000-40 000. Трофобластическая болезнь — это заболевание репродуктивного возраста, которое чаще всего поражает женщин в возрасте более 20 и менее 40 лет.

him_s2.jpg

Хориокарцинома

Это весьма редкое заболевание. В СССР в 1990 г. было выявлено 380 больных. Хориокарцинома наблюдается преимущественно у повторно беременных.

Считается, что хориокарцинома возникает из элементов трофобласта предшествующей беременности — нормальной или патологической (пузырный занос). По данным РОНЦ РАМН, хориокарциноме предшествовали роды у 17,7 % больных, аборты — у 39,2 %, пузырный занос — у 43 % больных.

Отдаленные метастазы встречаются у 5 % больных. Хориокарцинома характеризуется гематогенным метастазированием, наиболее частыми очагами являются легкие (80 %), влагалище (30 %), малый таз (20 %), печень (10 %), головной мозг (10 %), кишечник, почки, селезенка (5 %).

Существует ряд классификаций трофоб ласти ческой болезни, в частности по системе TNM (6-е издание, 2002) и объединенная классификация FIGO-WHO.

Классификация хориокарциномы по системе TNM

Первичная опухоль (Т)

ТХ — первичная опухоль не может быть определена.
Т — нет очевидной первичной опухоли.
Т1 — заболевание ограничено маткой.
Т2 — поражение вышло за пределы матки, но ограничено гениталиями: яичники, трубы, влагалище, широкие связки.

Отдаленные метастазы (М)

М0 — нет клинических метастазов.
М1а — метастазы в легких.
M1b — метастазы в других органах.

Соотношение классификаций TNM и FIGO представлены в табл. 9.33.

Таблица 9.33. Группировка хориокарциномы по стадиям TNM и FIGO

him_t9.33.jpg

Стадии по FIGO подразделены на А, В, С соответственно факторам риска:

А — без факторов риска;
В — с одним фактором риска;
С — с двумя факторами риска;

Факторы риска по данной классификации:

1. ХГ > 100 000 ME в 24-часовой моче.
2. Признаки заболевания более чем через 6 мес. после завершения предшествующей беременности.

Существуют различные системы оценки по факторам прогноза. Приводим модифицированную систему оценки прогноза (классификация ВОЗ) (табл. 9.34).

Таблица 9.34. Модифицированная система прогноза хориокарциномы ВОЗ

him_t9.34.jpg
Примечание: Общее число баллов суммируется, включая каждый прогностический фактор: общий балл 0-6 — низкий риск, > 7 баллов — высокий риск.

Лечебные подходы определяются стадией болезни и степенью риска.

I. Неметастатическая стадия (FIGO стадия, ВОЗ < 7 баллов).

1. Хороший прогноз. Ремиссии после XT у 100 % больных. Гистерэктомия возможна как составной компонент первоначальной терапии у больных, не желающих иметь детей в будущем.

2. У большинства больных ремиссии достигают с помощью монохимиотерапии. Наиболее активны метотрексат, дактиномицин и этопозид.
3. Лечение начинают с метотрексата.

Далее возможен переход на:

а) другую монотерапию (например, дактиномицин), если уровень в-ХГ растет после первоначально хорошего ответа;
б) комбинированную химиотерапию, если нет ответа и растет уровень в-ХГ.

II. Высокий риск метастатической болезни (FIGO IV стадия, ВОЗ > 7 баллов).

1. Стандартом является комбинированная XT. Наиболее частый режим ЕМА/СО (этопозид, метотрексат, дактиномицин, циклофосфамид, винкристин).

2. Терапия «спасения» или вторая линия включают комбинацию платиновых производных и этопозида с метотрексатом или дактиномицином (ЕЗ/ЕМА), блеомицином (ВЕР), ифосфамидом (VIP, ICE) либо паклитакселом.

3. Следует знать о риске вторичных лейкозов, возрастающем в 16,6 раза через 5 лет после лечения этопозидом, а также вероятности вторичных опухолей, таких как рак толстой кишки, рак молочной железы (РМЖ), меланомы, через 5, 10 и 25 лет соответственно. Рекомендуется ограничить время лечения менее 6 мес, т.к. этот фактор имеет значение.

4. Дальнейшая беременность возможна без опасности отклонений у плода. Больные трофобластической болезнью должны лечиться в региональных центрах
по трофобластической болезни или в специализированных онкологических центрах.

Наличие у больной хотя бы одного из факторов высокого риска является показанием к комбинированной XT.

При хориокарциноме химиотерапия считается основным методом лечения, позволяющим сохранить детородную функцию у ряда пациенток.

Хирургическое лечение необходимо при неотложных состояниях в случаях маточного кровотечения, угрозе или перфорации матки. Плановые операции показаны при большом размере матки (более 12 нед. беременности) и неэффективности XT. Изолированные метастазы также могут быть оперированы. Лучевая терапия имеет вспомогательное значение при остаточной опухоли в параметрии, метастазах во влагалище и головном мозге.

Метастазы в ЦНС

Применяют два вида воздействия: лучевая терапия (20-30 Гр по 2 Гр в день) и XT. Некоторые авторы склоняются к одновременному с лучевой терапией введению метотрексата, однако это чревато возрастанием токсичности.

Альтернативой служит схема ЕМА/СО с или без одновременного интратекального введения метотрексата в дозе 12,5 мг в 8-й день (день введения винкристина и циклофосфамида), с последующим пероральным приемом лейковорина 15 мг через 24 и 36 ч. Повышенные дозы метотрексата при парентеральном введении создают адекватный уровень метотрексата в цереброспинальной жидкости.

При плацентарном типе трофобластической болезни удаление матки считается основным методом лечения, т. к., несмотря на относительную доброкачественность этих опухолей, они бывают резистентны к химиотерапии и могут быть фатальными.

Плацентарные трофобластические опухоли. Редкая форма опухоли трофобласта, которая может инфильтрировать в окружающие ткани, распространяться по лимфатическим путям, а также метастазировать преимущественно в легкие. Эта опухоль исключена из оценочной шкалы ВОЗ, поскольку отличается от типичной трофобластической болезни.

Выбором лечения служит гистерэктомия при локализованном процессе. Для метастатической стадии болезни режимом XT является ЕР/ЕМА.

После начала XT эффект контролируют по снижению уровня сывороточного в-ХГ. Одним из важных условий успеха лечения служит раннее начало ХТ и ее продолжение с короткими интервалами (14-21 дня) до нормализации уровня хорионического гонадотропина. Лечение продолжают до тех пор, пока показатели не будут оставаться на нормальном уровне в течение 3 нед., после чего проводится еще 1-3 курса терапии. Наблюдение с исследованием уровня в-ХГ продолжается затем в течение года.

Трофобластические опухоли чувствительны к метотрексату, дактиномицину, этопозиду, даунорубомицину (Рубомицин).

Неметастатические опухоли лечат, используя преимущественно метотрексат или метотрексат с фолинатом кальция (Лейковорин), а при нарушении функции печени — дактиномицин. При наличии метастазов у больных с хорошим прогнозом проводят химиотерапию метотрексатом с фолинатом кальция, при резистентности — комбинированную химиотерапию: ЕМА-СО (этопозид, метотрексат, дактиномицин, циклофосфамид, винкристин), MAC (метотрексат, дактиномицин, хлорамбуцил).

У больных с высоким риском лечение начинают с комбинированной XT (обычно комбинация ЕМА-СО, реже — MAC), при резистентности переходят на комбинации, содержащие производные платины (ЕМА-РЕ — известная также как комбинация ЕМА-СЕ), либо другие альтернативные режимы.

У женщин, излеченных с помощью только XT, восстанавливается менструальный цикл. Они способны забеременеть, нормально выносить беременность и благополучно родить нормального, доношенного и жизнеспособного ребенка. Женщинам рекомендуют не беременеть в течение года после лечения.

По данным РОНЦ, удается достичь излечения 97 % больных во всех стадиях заболевания; вI и II стадиях — до 100 %, IIIA стадии — 80 %, IIIB стадии — 97 %, IV стадии — 60 % больных.

Режимы терапии

Для больных с низким риском

1-я линия:

1. Метотрексат — 1 мг/кг в/в или в/м в 1, 3, 5 и 7-й дни. Фолинат кальция (Лейковорин) — 0,1 мг/кг в/м через 24 ч после введения метотрексата. Повторение цикла с 15-го дня химиотерапии.

2. Метотрексат — 0,4 мг/кг/сут (максимальная суточная доза — 25 мг) в/в или в/м ежедневно в 1-5-й день каждые 2 нед. (максимально на цикл — 125 мг).

3. Метотрексат — 100 мг/м2 инфузионно с последующей 12-часовой инфузией 200 мг/м2 метотрексата с лейковорином или без него.

4. Метотрексат — 30-50 мг/м2 еженедельно до падения уровня ХГ до нормы в течение 3 последовательных недель.

2-я линия:

1. Дактиномицин — 300 мкг/м2 в/в в 1-5-й день. Повторение цикла с 15-го дня.
2. Дактиномицин — 1,25 мг/м2 в/в 1 раз в 2 нед., по крайней мере 2 курса.
3. Этопозид — 100 мг/м2 ежедневно 5 дней каждые 10 дней до получения ремиссии.
4. 5-фторурацил — 30 мг/кг ежедневно в течение 10 дней каждые 28 дней.

ЕМА-СО (для больных с плохим прогнозом)

Курс 1

1-й день: 100 мг/м2 этопозида (за 30 мин) + 100 мг/м2 метотрексата в/в с последующей 12-часовой инфузией 200 мг/м2 метотрексата + 0,5 мг дактиномицина в/в.

2-й день: 100 мг/м2 этопозида (за 30 мин) + 0,5 мг дактиномицина в/в + 15 мг фолината кальция (Лейковорин) внутрь или в/м каждые 12 ч (4 дозы) начиная через 24 ч после метотрексата.

Курс 2

1 мг/м2 винкристина + 600 мг/м2 циклофосфамида в/в (за 30 мин) в 8-й день. Альтернирующие курсы проводятся еженедельно, таким образом, лечение проводится в 1, 2, 8, 15, 16 и 22-й дни и т.д.

ЕМА-РЕ (ЕМА-СЕ)

Этопозид — 100 мг/м2 в/в капельно в 1-й и 2-й дни.
Метотрексат — 100 мг/м2 в/в струйно с последующей 12-часовой инфузией 1000 мг/м2 в 1-й день.
Дактиномицин — 500 мкг в/в в 1-й и 2-й дни.
Фолинат кальция (Лейковорин) — 30 мг в/в через 24 ч после введения метотрексата, затем каждые 12 ч, всего 8 доз.
Цисплатин — 60 мг/м2 в/в в 8-й день.
Этопозид — 100 мг/м2 в/в в 8-й день.

Повторение циклов с 15-го дня XT.

Этот режим может быть использован при рефрактерности или резистентности к ЕМА/СО. Другим режимом при резистентности может быть ЕР (этопозид, цисплатин).

Модифицированный MAC III

Метотрексат — 1 мг/кг/сут в/м в 1, 3, 5 и 7-й дни.
Лейковорин — 0,1 мг/кг/сут в/м, в/в или внутрь во 2,4, 6 и 8-й дни.
Дактиномицин — 12 мкг/кг/сут в/в в 1-5-й день.
Циклофосфамид — 3 мг/кг/сут в/в в 1-5-й день.
Повторение цикла каждые 21 день.

ЕНММАС (альтернативное лечение для больных с плохим прогнозом)

Курс 1: 100 мг/м2 этопозида в/в в 200 мл физиологического раствора ежедневно в 1-5-й день.

Курс 2: 0,5 г гидроксимочевины внутрь с повторением каждые 12 ч (всего 2 дозы) в 1-5-й день + 50 мг метотрексата (или 1 мг/кг, но не более 70 мг) в/м каждые 48 ч (4 дозы) во 2,4,6 и 8-й дни + 6 мг фолината кальция (Лейковорин) в/м через 30 ч после каждой дозы метотрексата и 75 мг внутрь в альтернирующие (без метотрексата) дни.

Курс 3: 0,5 мг дактиномицина в/в в 1-5-й день.

Курс 4: 1 мг/м2 винкристина в/в + 400 мг/м2 циклофосфамида в/в в 1-й и 3-й дни. Курс проводят с интервалом 10-14 дней в зависимости от токсичности.

Другие режимы

Высокие дозы 5-фторурацила (5-ФУ) и дактиномицин.

Паклитаксел один или в комбинации с ифосфамидом, карбоплатином, цисплатином. Цисплатин + этопозид.

Может быть использована высокодозная XT ифосфамидом, карбоплатином и этопозидом с колониестимулирующем фактором (КСФ) и трансплантацией стволовых клеток.

Некоторые авторы рекомендуют использовать КСФ для первичной профилактики фактора некроза (ФН) у больных с высоким риском ее развития с учетом возраста, анамнеза, характеристики заболевания и предполагаемой миелотоксичности режима лечения.

Вторичная профилактика (введение КСФ) при последующих курсах рекомендуется больным, имеющим нейтропенические осложнения после первого курса. Целью является сохранение дозы и режима лечения.

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) может быть введен в 3-4-й день, затем в 9-14-й день при лечении по схемам ЕМА/СО и ЕМА/ЕР и в 6-14-й день при VIP/ICE, PVB или ВЕР. Альтернативой служит пегилированная форма Г-КСФ (пэгфилграстим) с пролонгированным периодом полувыведения, который может вводиться однократно.

Пузырный занос

Целесообразность проведения химиотерапии всем больным с профилактической целью после удаления пузырного заноса остается спорной.

Больным с повышенным риском (возраст старше 40 лет, большой срок беременности, предшествовавшее применение прогестинов) показана XT метотрексатом или дактиномицином.

После удаления пузырного заноса обязательно наблюдают за уровнем хорионического гонадотропина с еженедельным его измерением до показателя менее 100 МЕ/мл, затем — каждые 2 нед. вместе с гинекологическим осмотром. Рентгенография грудной клетки осуществляется каждые 4-6 нед. до снижения ХГ до нормального уровня. После этого уровень в-ХГ определяется каждые 2 нед. в течение первых 3 мес, затем — каждый месяц в течение 3 мес, каждые 2 мес. — в течение последующих 6 мес, затем — каждые 6 мес. в течение 3 лет.

После удаления пузырного заноса повышенные титры ХГ исчезают, как правило, в течение 8-10 нед., однако приблизительно у 25 % этот срок удлиняется до 14-16 нед. Повышенный титр гормона после этого срока, так же как и увеличение размера матки, служит показанием к XT.

XT проводится в тех же режимах, что и при неметастатической хориокарциноме.

Н.И. Переводчикова
Похожие статьи
показать еще
 
Категории