Раздел медицины:
Онкология

Химиотерапия опухолей центральной нервной системы

688 0

Первичные опухоли головного мозга

Опухоли центральной нервной системы (ЦНС) составляют 1,5% всех опухолей и являются причиной смерти 2,3% онкологических больных.

Они встречаются в 9 раз чаще у пожилых лиц, чем у молодых, и несколько чаще у мужчин.

Гистологические формы злокачественных опухолей мозга:

• менингиомы (26,7 % больных);
• глиобластомы (21,7 %);
• астроцитомы (16,6%);
• эпендиомы (2,3%);
• олигодендроглиомы (у 3,1 %);
• эмбриональные опухоли, включая медуллобластомы (до 2%);
• другие формы (лимфомы, гемангиомы, герминогенные опухоли и др.) (3,5-1 %).

Первые три формы составляют более 60% всех опухолей мозга. Наиболее высокая частота опухолей мозга встречается в возрасте 75-84 лет.

Лечение

Методом выбора для больных с опухолями ЦНС является операция. Хирургическое лечение рекомендуется для большинства видов опухолей и разнообразных их локализаций в мозге. Оно должно быть как можно более полным. Исключение может быть сделано для глубокорасположенных опухолей, которые можно лечить без оперативного вмешательства.

В большинстве случаев, тем не менее, желательно уточнение морфологического строения опухоли. Стереотаксическая биопсия может быть использована при опухолях, трудных для удаления.

Хирургическое лечение обычно дополняют облучением. Лучевая терапия является эффективной адъювантной терапией, и в проспективных рандомизированных исследованиях было показано увеличение выживаемости больных с глиобластомами при использовании послеоперационной лучевой терапии по сравнению с одной операцией. Лучевая терапия после операции — наиболее эффективное лечение для всех гистологических видов злокачественных опухолей мозга.

Химиотерапия

Химиотерапия (XT) обычно используется адъювантно после операции или лучевой терапии, а также при неоперабельных и рецидивных опухолях.

XT увеличивает выживаемость больных при некоторых видах опухолей мозга и длительность периода без прогрессирования у больных с глиомами, медуллобластомами и герминогенными опухолями.

В качестве цитостатиков используют такие препараты, как темозоломид (Темодал), прокарбазин (Натулан), нитрозопроизводные — ломустин (CCNU), кармустин (BCNU), нимустин (ACNU, Нидран), фотемустин (Мюстофоран), дакарбазин (ДТИК), а также иринотекан, этопозид, тенипозид, винкристин, цисплатин, карбоплатин, паклитаксел.

Эффективность химиотерапии, по данным литературы, колеблется от 20 до 60%. Лечение обычно проводят на фоне активной дегидратации с использованием кортикостероидов (дексаметазона).

Режимы терапии

1. Темозоломид (Темодал) — 150-200 мг/м2 внутрь в 1-5-й день каждые 28 дней.
2. РОЛ Ломустин (CCNU) — 100 мг/м2 внутрь в 1-й день. Прокарбазин (Натулан) — 60 мг/м2 внутрь в 8-21-й день. Винкристин — 1,5 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Повторение циклов на 42-й день, считая от 1-го дня предыдущего цикла.

3. Ломустин (CCNU) — 60 мг/м2 внутрь в 1-й день. Доксорубицин — 45 мг/м2 в/в во 2-й день. Тенипозид — 60 мг/м2 в/в во 2-й день. Повторение циклов через 6 нед.
4. Цисплатин — 75 мг/м2 внутриартериально. Ломустин (BCNU) — 100 мг/м2 внутриартериально в 1-й день. Повторение циклов через 4 нед.

5. Цисплатин — 45 мг/м2 в/в в 1-й день. Доксорубицин — 45 мг/м2 в/в в 1-й день. Циклофосфамид — 450 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение циклов через 4 нед.
6. Нимустин (ACNU, Нидран) — 90 мг/м2 в/в в 1-й день. Тенипозид — 60 мг/м2 в/в в 1-3-й день. Повторение циклов через 6-8 нед.
7. Дакарбазин (ДТИК) — 250 мг/м2 в/в в 1-4-й день. Карбоплатин — 100 мг/м2 в/в в 1-4-й день. Повторение циклов через 4 нед.

Для второй линии терапии может быть использована схема ЕР: этопозид 100 мг/м2 в 1-3-й день + цисплатин 100 мг/м2 в 1-й день. У больных с рецидивами глиобластом показана эффективность терапии по схеме: бевацизумаб (Авастин) 10 мг/кг 1 раз в 2 нед.

Прогноз у больных с опухолями ЦНС определяется гистологической формой опухоли, стадией заболевания, возрастом и состоянием больного, а также степенью выраженности неврологических нарушений. В последние годы показана зависимость выживаемости больных со злокачественными глиомами от молекулярно-генетических факторов: статуса MGMT (метилгуанинметилтрансферазы) и экспрессии EGFR (рецептора эпидермального фактора роста) в опухоли.

Наиболее благоприятный прогноз имеют больные со злокачественными глиомами с метилированием MGMT в опухоли и отсутствием экспрессии EGFR. У больных анапластическими олигодендроглиомами (глиомы III степени злокачественности) выживаемость зависит от делеции генов 1р и lq в опухоли. XT (схема PCV) высокоэффективнау больных с анапластическими олигодендроглиомами с наличием делеции lp/lq в опухоли.

Медиана выживаемости у больных с глиобластомами (глиомы IV степени злокачественности) без лечения составляет 3-6 мес, при хирургическом лечении — 6-9 мес. при сочетании хирургического лечения с лучевой терапией — 9-12 мес, а при комплексном лечении (операция с последующей лучевой терапией и XT темозоломидом) — 15-18 мес.

Метастатические опухоли головного мозга

Среди больных с интракраниальными опухолями у 20-40 % имеет место метастатическое поражение мозга.

Улучшение результатов системной терапии рака легкого привело к увеличению количества больных, живущих достаточно долго, чтобы развились метастазы в мозг. Улучшилась также диагностика метастатических опухолей головного мозга с использованием компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга.

Риск развития метастазов в головном мозге зависит от первичной локализации и морфологии опухоли:

мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) — до 80%;
немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) — 25-30%;
меланома — до 50%;
рак молочной железы (РМЖ) — до 15-20% (у больных с гиперэкспрессией HER2 - 28-43 %);
• рак почки — 10%;
рак яичка — до 15%;
• хориокарцинома — 10-15%.

Метастазы в мозг могут проявляться на любом этапе заболевания раком, чаще возникают метахронно, но могут появляться синхронно или даже до выявления первичной опухоли. Как правило, в центральной нервной системе метастазируют эпителиальные опухоли. Метастазы в мозге сарком, герминогенных опухолей яичка и других опухолей бывают относительно редко.

Обычно метастазы в мозге развиваются в течение от 6 мес. до 2 лет после установления диагноза первичной опухоли и всегда ассоциируются с прогрессированием болезни. Метастазы в мозге всегда гематогенные. Опухолевые клетки продуцируют и секретируют ангиогенные субстанции, которые стимулируют процессы неоангиогенеза, и это, в свою очередь, вызывает нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Дифференциальная диагностика метастатических опухолей головного мозга проводится обычно с абсцессами, первичными опухолями мозга, демиелинизированными изменениями.

Лечение

Показания к хирургическому лечению метастазов в мозге:

• необходимость установления диагноза в сомнительных случаях;
• удаление ведущего в клинической картине очага для быстрой паллиативной помощи больному;
• возможность продления жизни больным с солитарными метастазами в головном мозге (по ретроспективном данным, с медианой выживаемости более 12 мес).

Лучевая терапия проводится в неоперабельных случаях или после паллиативных операций и рецидивов в суммарной очаговой дозе (СОД) 30-40 Гр по 1,5-2 Гр 5 дней в неделю. У больных с единичными метастазами в головном мозге (1-4 очага в головном мозге размером не более 3 см), хорошим соматическим статусом (> 70% по Карновскому) и контролем экстракраниальных проявлений опухолевого процесса возможно проведение стереотаксической лучевой терапии (18-22 Гр за один сеанс) на отдельные опухолевые очаги с или без последующей лучевой терапии на весь головной мозг.

Химиотерапия

Выбор препаратов для лечения должен определяться в зависимости от чувствительности первичной опухоли. В монотерапии изучались такие препараты, как темозоломид (Темодал), фотемустин (Мюстофоран), этопозид, тенипозид, ломустин (CCNU), гидроксимочевина, прокарбазин (Натулан), фторурацил, карбоплатин. Их активность составляет от 8 до 40%.

Комбинированная химиотерапия по схемам CAP, CAV, AVP и другим приводила к объективному эффекту у 27-50% больных (независимо от локализации первичного очага). Наибольший успех удается получать при лечении метастазов в мозге МРЛ (до 70%) и РМЖ. Могут быть использованы и другие режимы XT (гемцитабин + винорелбин ± карбоплатин, паклитаксел + цисплатин).

В последние годы для лечения метастазов в мозге рака легкого, меланомы, РМЖ используется темозоломид (Темодал) в монотерапии (150-200 мг/м2 внутрь 5 дней подряд каждые 28 дней) или в комбинации с облучением мозга (75 мг/м2/сут внутрь в 1-14-й день, с первого дня проведения лучевой терапии).

При метастазах в мозге НМРЛ наиболее эффективна комбинированная XT гемцитабин + цисплатин по схеме:

Гемцитабин (Гемзар) — 1 г/м2 в/в в 1-й и 8-й дни.
Цисплатин — 50 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни.

Повторение циклов с интервалом 3 нед.

При метастазах в мозге МРЛ рекомендуются следующие схемы:

1. Нимустин (Нидран, ACNU) — 2 мг/кг в/в в 1-й день. Этопозид — 100 мг/м2 в/в в 1-3 день. Цисплатин — 80 мг/м2 в/в в 1-й день. Курсы проводятся 1 раз в 6 нед.
2. Иринотекан — 60 мг/м2 в/в в 1, 8 и 15-й дни. Цисплатин — 60 мг/м2 в/в в 1-й день. Курсы проводятся 1 раз в 3 нед.

У больных РМЖ с метастазами в головном мозге эффективны режимы химиотерапии с включением антрациклинов (CAF, АС), а также схема CMF. В литературе есть данные об эффективности капецитабина, топотекана, комбинированных режимов XT с включением препаратов платины (гемцитабин + цисплатин, этопозид + цисплатин). У больных с гиперэкспрессией HER2 возможно проведение XT по схеме: Капецитабин (Кселода) — 2000 мг/м2/сут внутрь в 1-14-й день каждые 3 нед. + лапатиниб (Тайверб) — 1250 мг/сут (постоянно).


У больных с меланомой и метастазами в головном мозге используют режимы монохимиотерапии с включением темозоломида (Темодал), нитрозопроизводных (фотемустин, ломустин, нимустин) или комбинированные режимы химиотерапии (темозоломид + цисплатин, фотемустин + цисплатин, ломустин (или нимустин) + дакарбазин + цисплатин).

При наличии отека мозга обычно назначают кортикостероиды: дексаметазон по 8 мг в/м 2-3 раза в сутки. Улучшение состояния обычно наступает в течение 6-24 ч после применения кортикостероидов, а максимальный эффект достигается на 3-7-й день. При эпилептических приступах назначают антиконвульсанты (финлепсин, депакин).

Медиана выживаемости у больных с метастазами в мозге без лечения составляет 1-2 мес, при приеме кортикостероидов — 2-3 мес, после операции с лучевой терапией или без нее (при солитарных и единичных метастазах в головном мозге) — 6-16 мес, а после XT (при лечении рака легкого и РМЖ) — 8-12 мес.

Рак коры надпочечников (адренокортикальный рак)

Среди злокачественных опухолей, исходящих из кортикального слоя надпочечников, наиболее часто встречается злокачественная кортикостерома, клинически характеризующаяся развитием синдрома Кушинга.

Основной метод лечения опухолей коркового вещества — хирургический. В послеоперационный период показана заместительная терапия кортикостероидами.

В случаях невозможности проведения радикального лечения предпринимаются попытки консервативного лечения. Применяют митотан (Хлодитан, Лизодрен). Этот препарат представляет собой Орто-пара-ДДД. Он угнетает биосинтез кортикостероидов и повреждает клетки коры надпочечников. Поэтому противоопухолевый эффект митотана при кортикостероме выражается в первую очередь в снижении избыточной продукции гормонов коры надпочечников (70% больных), и только у 30-40% больных отмечается уменьшение опухолевых узлов, обычно частичная регрессия (медиана ремиссии 10,5 мес).

Учитывая свойства митотана, дозу препарата повышают постепенно, желательно под контролем фармакокинетического определения его содержания в сыворотке крови. Концентрация препарата должна составлять 14-20 мкг/мл. В связи с возможностью развития надпочечниковой недостаточности терапию проводят на фоне применения кортикостероидов. В случае травмы или шока прием митотана прекращают и вводят высокие дозы кортикостероидов. Для оценки активности опухоли необходимо регулярно контролировать уровень кортизола в крови и суточной моче.

При отсутствии эффекта в течение 3 мес. переходят на терапию аминоглутетимидом (250 мг внутрь каждые 6 ч до суточной дозы 2 г), кетоконазолом (200-600 мг/сут) либо используют комбинированную XT цисплатином с этопозидом и бле-омицином или комбинацию САР.

Возможно сочетанное применение митотана и цитостатиков.

Режимы терапии

1. Митотан — 2 г внутрь 3-4 раза в сутки, длительно. Целесообразно начинать прием этого препарата в дозе 6-15 мг/кг внутрь, постепенно повышая дозу на 500 мг/сут до достижения суточной дозы 8-12 г.
2. Доксорубицин — 40 мг/м2 в/в в день. Этопозид — 100 мг/м2 в/в 2-4 дни. Цисплатин — 40 мг/м2 в/в 3 день. Повторение цикла каждые 28 дней.

3. Аминоглутетимид — 250 мг внутрь через каждые 6 ч, дозу постепенно повышают до суточной дозы 2 г.
4. Цисплатин — 40 мг/м2 в/в в 1-й день. Этопозид — 100 мг/м2 в/в в 1-й день. Блеомицин — 30 ME в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 28 дней.

5. Цисплатин — 50 мг/м2 в/в в 1-й день. Доксорубицин — 40 мг/м2 в/в в 1-й день. Циклофосфамид — 600 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 21 день.
6. Митотан — 5 г внутрь ежедневно в течение 14 нед. Фторурацил — 500 мг/м2 в/в 1 раз в 3 нед.

Феохромоцитома

Редкая опухоль, происходящая из мозгового вещества надпочечников. Чаще всего встречается в возрасте 30-50 лет и у 10% больных бывает двусторонней. В этом случае она бывает семейной и зачастую наблюдается у лиц, страдающих семейным синдромом множественных эндокринных неоплазм (МЭН). У лиц с синдромом МЭН типа II риск развития второй контралатеральной опухоли после удаления первой составляет 50%.

Экстрадреналовая феохромоцитома, или функциональная параганглиома, наблюдается приблизительно в 10-15 % случаев и может развиваться изхромаффинной ткани симпатических ганглиев; она локализуется чаще всего в брюшной полости, бывает более злокачественной и имеет худший прогноз. Продуцируя катехоламины, феохромоцитома вызывает постоянную или пароксизмальную гипертонию, всегда тяжелую, с признаками энцефалопатии, ретинопатии и протеинурии.

Диагноз устанавливается на основании повышенной экскреции катехоламинов (норэпинефрина и эпинефрина) или их метаболитов (ВМА и метанефринов) в 24-часовой моче. Измерение метанефринов в плазме — более чувствительный метод.

После постановки диагноза феохромоцитомы с целью блокады а-адренергической активности начинают лечение феноксибензамином или антагонистами а,-адренергических рецепторов, такими как празозин.

Низкие дозы в-блокаторов могут быть использованы для контроля артериального давления (АД) и тахиаритмий, но только после а-блокаторов. Довольно эффективен а- и в-адренергический блокатор лабеталол. Использование комбинации а- и в-блокаторов или антагонистов кальция может быть длительным. В более резистентных случаях или при более продолжительной и тяжелой гипертонии при злокачественном процессе с целью торможения катехоламинового синтеза эффективен а-метилпаратирозин.

Этот препарат может снизить уровень циркулирующих катехоламинов на 80% и снять большинство симптомов болезни.

При локализованной феохромоцитоме адекватным лечением считается радикальная операция в объеме тотальной адреналэктомии.

При феохромоцитоме с регионарными метастазами, а также местнораспространенной или с метастазами проводится хирургическое лечение — агрессивные операции с максимальным удалением всех возможных опухолей.

В случаях наличия остаточных опухолей применяются адреноблокаторы как симптоматическое средство.

В качестве паллиативного лечения при остаточных и метастатических опухолях используют лучевую или комбинированную химиотерапию. Лучевая терапия с использованием меченого I311-мета-йодобензилгуанидина в группе с успешным захватом радиоизотопа опухолью позволяет получить частичный эффекту 23% больных и биохимическое улучшение — у 43%.

Наиболее активной комбинированной XT считается схема CVD (циклофосфамид. винкристин, дакарбазин), вызывающая объективный эффекту 61 % больных и биохимическое улучшение — у 74%. Кроме того, снижается АД, улучшается состояние и качество жизни больных без влияния на выживаемость. Используется также стрептозоцин в монохимиотерапии и в составе лекарственных комбинаций.

CVD

Циклофосфамид — 750 мг/м2 в/в в 1-й день.
Винкристин — 1,4 мг/м2 в/в в 1-й день.
Дакарбазин — 600 мг/м2 в/в в 1-й день.

Повторение цикла каждые 21-28 дней.

Опухоли вилочковой железы

Опухоли вилочковой железы относятся к числу редких заболеваний и составляют около 2,5 % всех опухолей средостения.

Различают тимомы — эпителиальные опухоли тимуса без явных признаков атипии. нередко сопровождающиеся паранеопластическим синдромом (миастения, полимиозит, красная волчанка, тиреоидит, ревматоидный артрит, анемия, гипогаммаглобулинемия, эктопический синдром Кушинга, дерматомиозит, гранулематозный миокардит, гипертрофическая остеоартропатия), рак тимуса (тимома типа С) и нейроэндокринные опухоли тимуса (карциноиды). Тимомы типа С могут иметь инвазивный рост, вовлекая в процесс окружающие ткани.

Хирургическое лечение и лучевая терапия могут контролировать заболевание. У больных с и IVA стадиями лучевая терапия проводится адъювантно и неоадъювантно. Лучевая терапия также с эффектом может сочетаться с XT при рецидивах тимомы. В случаях агрессивного течения можно использовать ифосфамид, доксорубицин, цисплатин, этопозид, циклофосфамид, кортикостероиды.

Появились публикации об активности пеметрекседа при рецидивах тимомы. Монотерапия и комбинированная XT применяются адъювантно и неоадъювантно. В комбинированной XT преимущество отдается платиносодержащим режимам. При типичном и атипичном карциноиде обычно используются комбинации этопозида с цисплатином или стрептозоцина (Стрептозотоцин) с 5-ФУ, изучается темозоломид (Темодал). В некоторых случаях могут применяться октреотид (при октреотид-положительных опухолях) и кортикостероиды. Также ведутся исследования по изучению таргетных препаратов (иматиниб, дазатиниб).

Режимы терапии

1. Доксорубицин — 40 мг/м2 в/в в 1-й день. Цисплатин — 50 мг/м2 в/в в 1-й день. Винкристин — 0,6 мг/м2 в/в в 3-й день. Циклофосфамид — 700 мг/м2 в/в в 4-й день. Повторение цикла каждые 4 нед. при октреотид-положительной тимоме.
2. Доксорубицин — 50 мг/м2 в/в в 1-й день. Цисплатин — 30 мг/м2 в/в капельно в 1-3-й день. Повторение цикла каждые 3 нед.

3. Цисплатин — 50 мг/м2 в/в в 1-й день. Доксорубицин — 50 мг/м2 в/в в 1-й день. Циклофосфамид — 500 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 3 нед.
4. Цисплатин — 30 мг/м2 в/в в 1-3-й день. Циклофосфамид — 500 мг/м2 в 1-й день. Доксорубицин — 20 мг/м2/сут постоянная инфузия. Преднизолон — 100 мг внутрь в 1-5-й день. Повторение цикла каждые 3 нед.

5. ЕР, Цисплатин — 80 мг/м2 в/в в 1-й день. Этопозид — 120 мг/м2 в/в в 1-3-й день. Повторение цикла каждые 3 нед.
6. Этопозид — 75 мг/м2 в/в в 1-4-й день. Ифосфамид — 1,2 г/м2 в/в в 1-4-й день. Месна — 240 мг/м2 в/в 3 раза в сутки в 1-4-й день. Цисплатин — 20 мг/м2 в/в в 1-4-й день. Повторение цикла каждые 3 нед.

7. Доксорубицин — 40 мг/м2 в/в в 1-й день. Цисплатин — 50 мг/м2 в/в в 1-й день. Ифосфамид — 1 г/м2 в/в во 2-й и 3-й дни + месна по схеме. Повторение цикла каждые 4 нед.
8. Темозоломид — 150 мг/м2 внутрь в 1-7-й день, перерыв 1 нед., затем повторение. Талидомид — 50-400 мг/м2 внутрь ежедневно.

Монотерапия

Ифосфамид — 1500 мг/м2 (+ Месна) в 1-5-й день каждые 3 нед.
Октреотид — 0,5 мг п/к 3 раза в сутки ежедневно ± преднизолон — 0,6 мг/кг 4 раза в сутки. Максимум 1 год.

М.Б. Бычков, Д.Р. Насхлеташвили, В.А. Горбунова, Н.Ф. Орел
Похожие статьи
показать еще
 
Категории