Раздел медицины:
Онкология

Химиотерапия неходжкинских лимфом

5162 0
Неходжкинские лимфомы (НХЛ) (син.: злокачественные лимфомы, лимфосаркомы) представляют собой разнородную группу злокачественных опухолей, различающихся между собой по морфологическому строению опухолевой ткани, иммунному типу, клиническим проявлениям, ответу на лечение и прогнозу.

Они развиваются из одиночного опухолевого узла и распространяются путем гематогенного и/или лимфогенного метастазирования.

Неходжкинскими лимфомами болеют люди любого возраста — с раннего детства до глубокой старости.

Продолжительность жизни больных колеблется в широких пределах в зависимости от клинических и иммуноморфологических вариантов лимфом: 5-летняя выживаемость пациентов с прогностически благоприятными вариантами лимфом превышает 80%, с неблагоприятными — не достигает и 30%. Заболеваемость лимфомами за последние годы имеет тенденцию к неуклонному росту.

Распространение неходжкинских лимфом происходит по-разному в зависимости от локализации первичного поражения. Для определения распространенности процесса используется Анн-Арборская классификация, предложенная в 1971 г. для лимфомы Ходжкина и адаптированная для НХЛ. Она наиболее приемлема для лимфом с первичным поражением лимфоузлов. Для лимфом некоторых других локализаций в нее внесены поправки.

Определение распространенности процесса базируется не на принципах Анн-Арборской классификации при неходжкинских лимфомах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), лимфоме Беркитта и др. Клиническая стадия и степень распространения должны быть установлены самым тщательным образом с включением в план обследования кроме таких общепринятых методов, как фиброларингоскопия, гастроскопия, компьютерная томография (КТ) грудной клетки, КТ и ультразвуковое исследование (УЗИ) органов и лимфоузлов брюшной полости, забрюшинного пространства, пахово-подвздошной областей, обязательно — исследование аспирата и трепаната костного мозга, по показаниям — пункция печени, сканирование лимфоузлов с галлием и костей с технецием.

Классификация неходжкинских лимфом

Определение иммуноморфологического варианта НХЛ основано на критериях обновленной классификации ВОЗ 2008 г.

Течение болезни зависит от клинических и молекулярно-биологических особенностей опухоли.

Лимфомы разделены на индолентные (медленно протекающие) и в разной степени агрессивные, близкие по характеру и понятиям прежним лимфомам низкой, промежуточной и высокой степени злокачественности; морфологически индолентные — преимущественно зрелоклеточные, мелкоклеточные, а агрессивные — бластные, крупноклеточные (табл. 10.6). Сроки жизни нелеченных больных с длительно протекающими лимфомами исчисляются годами (медиана 7-10 лет), агрессивными — месяцами и даже неделями (медиана 1,5-2 года).

Таблица 10.6. Подразделение неходжкинских лимфом в зависимости от прогноза

him_t10.6.jpg

Для определения прогноза у больных НХЛ был разработан специальный международный прогностический индекс (МПИ). Выделено пять неблагоприятных прогностических факторов: возраст (старше 60 лет), стадия (III-IV), общее состояние больного (2-4 балла по шкале ECOG), число зон экстранодального поражения (более 1), повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови. По числу этих показателей составлены группы низкой (0-1 фактор), промежуточной/низкой (2 фактора), промежуточной/высокой (3 фактора) и высокой (4-5 факторов) степени риска раннего прогрессирования и неудач лечения.

Однако этот единый прогностический индекс не смог отразить все особенности большого разнообразия иммуноморфологических и клинических вариантов неходжкинских лимфом. Позднее МПИ был уточнен для пожилых пациентов (адаптирован к возрасту), разработаны прогностические шкалы для фолликулярной лимфомы (FLIPI), для лимфом зоны мантии, выделены прогностические факторы для отдельных вариантов болезни (яичка, кожи, желудка, грибовидного микоза и др.).

По совокупности прогностических признаков, согласно существующим моделям, можно предсказать не только прогноз болезни, но и результат лечения. Кроме обозначенных в международном прогностическом индекс пяти признаков важное прогностическое значение имеют иммуноморфологический вариант лимфомы, число зон опухолевого поражения, симптомы интоксикации (В-симптомы), большой размер отдельных опухолевых образований (bulky), поражение костного мозга, предшествующее лечение и его результаты.

Для лечения лимфом применяются все виды противоопухолевой терапии.

Противоопухолевая терапия

Хирургическое лечение считалось показанным только при одиночных первичных опухолях ЖКТ. Существовало мнение о целесообразности оперативных вмешательств при I стадии болезни (после радикальной операции почти 60% больных живут без рецидивов 5 лет и более). В настоящее время это положение пересмотрено.

Хирургическое вмешательство является I этапом лечения только при отсутствии до-операционного определения гистогенеза выявленной опухоли ЖКТ.

Лечение установленных иммуноморфологически первичных НХЛ ЖКТ, из которых 2/3 локализуются в желудке, начинается с неоадъювантной лекарственной терапии (схема химиотерапии выбирается в соответствии с иммуноморфологическим диагнозом лимфомы).

Динамическое обследование (последовательно после каждых 2 циклов) определяет лечебную тактику в целом: при нарастающем эффекте продолжается лекарственная терапия до максимального эффекта; при появлении признаков прогрессирования обсуждается возможность выполнения хирургического вмешательства с решением вопроса о дальнейшей терапии в зависимости от объема выполненной операции. При развитии клинических проявлений НХЛ, требующих экстренного хирургического вмешательства (кровотечение, перфорация полого органа, кишечная непроходимость), необходимо выполнение операции, возможно паллиативного характера.

Попытки радикального удаления лимфом периферических лимфоузлов, средостения, кожи, миндалин и других органов и тканей нецелесообразны, т.к. они и без операции могут быть успешно излечены при использовании химио- и лучевой терапии.

Исключением является селезеночная форма лимфомы маргинальной зоны, частота которой составляет 20% всех неходжкинских лимфом маргинальной зоны и 3% всех НХЛ. Возникая преимущественно в возрасте старше 50 лет, опухоль характеризуется спленомегалией и поражением костного мозга без вовлечения периферических лимфоузлов. Опухолевое поражение селезенки выявляется всегда, независимо от ее размера (даже если установлено только поражение костного мозга).

Существуют отчетливые диагностические сложности, но при подтверждении этого варианта НХЛ (включая t(11;14)) спленэктомия — один из основных методов лечения, ау 50 % больных — единственный. Результатом спленэктомии является ликвидация цитопении, улучшение качества жизни и уменьшение опухолевой инфильтрации костного мозга (вплоть до нормализации). Наступившие ремиссии длительны. По показаниям дополнением к спленэктомии может быть монотерапия алкилирующими агентами + ритуксимаб. Обсуждается иммунотерапия (ритуксимаб) как альтернатива спленэктомии, особенно при выраженной цитопении, и использование неинтенсивных режимов полихимиотерапии (ПХТ).

Лучевая терапия — эффективный метод лечения лимфом. Местные рецидивы в зоне облучения редки. Тем не менее лучевая терапия при лимфомах в виде самостоятельного метода лечения применяется редко. Лучевая терапия используется в основном в комбинации с химиотерапией (XT) в качестве завершающего этапа лечения.

В виде самостоятельного лечебного подхода лучевая терапия может быть использована при I (реже — II) стадии фолликулярных лимфом (I-II цитологического типа), I стадии негативной MALT-лимфомы желудка. При других иммуноморфологических вариантах неходжкинских лимфом независимо от степени распространенности процесса лучевая терапия применяется только после окончания индукционного курса химио- или иммунохимиотерапии.

Комбинированное химиолучевое лечение всегда следует начинать с XT. Степень интенсивности комбинированного лечения и выбор метода химиотерапии зависят от стадии, иммуноморфологического варианта лимфомы и времени наступления полной ремиссии. В определенных клинических ситуациях (ранние стадии индолентных лимфом в сочетании с быстрым наступлением полной ремиссии) количество индукционных курсов перед лучевым воздействием может быть сокращено до 3-4. Облучению подлежат только зоны бывшего поражения. При агрессивных НХЛ лучевую терапию следует осуществлять по завершении всего индукционного курса лекарственной терапии (6-8 циклов) независимо от времени наступления полного эффекта. Сокращение объема XT в этих случаях увеличивает риск рецидива.

У пожилых и ослабленных пациентов при наличии противопоказаний к химиотерапии может обсуждаться вопрос о паллиативной лучевой терапии на зоны поражения (суммарная очаговая доза (СОД) 30-36 Гр), однако результаты лечения будут заведомо хуже.

Химиотерапия — универсальный метод лечения, применяется при всех иммуноморфологических вариантах, стадиях и локализациях НХЛ. Опухолевые узлы при лимфомах обнаруживают чувствительность практически ко всем имеющимся противоопухолевым препаратам. Общая эффективность монохимиотерапии каждым препаратом колеблется в широких пределах, но при этом частота полных ремиссий невелика (10-30%).

При использовании же ПХТ ремиссии развиваются чаще, более продолжительны. Отчетливое улучшение лекарственной терапии в последние годы отмечается при применении таргетных препаратов в сочетании с цитотоксической XT: ритуксимаб (Мабтера) практически при всех вариантах В-клеточных неходжкинских лимфом, бортезомиб (Велкейд) при лимфомах зоны мантии, алемтузумаб (Кэмпас) при НХЛ Т-клеточного происхождения.

Терапевтическая тактика при НХЛ основывается на иммуноморфологическом варианте лимфомы, распространенности процесса (стадия), локализации первичного очага (клинический вариант болезни в соответствии с классификацией ВОЗ 2008 г.), прогнозе и этапе развития болезни (первая линия, лечение рецидива или рефрактерных форм). Основа успешного лечения — достижение эффекта при проведении первой линии терапии.

Монохимиотерапия при неходжкинских лимфомах используется нечасто, т. к. доказана возможность увеличения эффекта при применении полихимиотерапии практически при всех вариантах НХЛ. Монотерапия алкилирующими агентами может быть использована у пожилых больных при фолликулярной лимфоме (I-II цитологического типа), нодальной лимфоме маргинальной зоны, когда клинические проявления умеренны, а сопутствующая патология служит противопоказанием для более интенсивного воздействия.

Полихимиотерапия

Полихимиотерапия чаще всего проводится в виде коротких (1-2 нед.) циклов с интервалом 2-3 нед. Лечение продолжается до полной ремиссии или до тех пор, пока противоопухолевое действие от цикла к циклу нарастает. Проводимое лечение не отменяют и не переводят больного на другие методы ПХТ сразу после первого цикла, если он оказался безрезультатным, за исключением случаев, когда заболевание прогрессирует.

Для определения чувствительности опухолевой ткани к каждому конкретному виду полихимиотерапии необходимо провести не менее 2 циклов лечения. Если же и 2 цикла не привели к положительному результату, метод лечения заменяют на другой. Когда опухолевые узлы быстро уменьшаются, а за время перерыва между циклами вновь увеличиваются, можно говорить о резистентности опухоли и метод лечения должен быть изменен.

Принципы лечения агрессивных лимфоидных опухолей по сравнению с длительно протекающими индолентными различны. Продолжительность жизни больных с агрессивными типами лимфом находится в прямой зависимости от результатов лечения, степени выраженности эффекта. Эти больные всегда с самого начала нуждаются в активном лечении с целью получения максимального лечебного эффекта при первой линии терапии — достижение полной ремиссии.

Для больных с индолентными лимфомами зависимость срока жизни от результатов лечения менее заметна. Это обстоятельство послужило основанием, например, для предложения воздерживаться от лечения до появления выраженной клинической симптоматики при фолликулярных лимфомах (I-II типа) и в дальнейшем без особой необходимости не интенсифицировать проводимую терапию для непременного достижения полной ремиссии. Тем не менее, если рассчитывать на выздоровление и хорошее качество жизни, надо стремиться достичь полной ремиссии при любом варианте лимфом.

В связи с различной встречаемостью большое число иммуноморфологических вариантов лимфом на практике сводится к лечению нескольких видов опухолей, т. к. частота диффузной В-крупноклеточной лимфомы составляет более 30%, фолликулярных лимфом — 22-25%, лимфом маргинальной зоны — 7-8%, периферических Т-клеточных — 7 %. Другие варианты встречаются с меньшей частотой.

Опухоли агрессивные и высокоагрессивные обычно быстро растут и бурно прогрессируют, поэтому для них с самого начала (индукция первой ремиссии) требуется интенсивное, быстродействующее лечение — ПХТ. Следует помнить, что целью лечения любого иммуноморфологического варианта НХЛ является достижение максимального эффекта. Однако при агрессивных лимфомах (диффузной В-крупноклеточной, анапластической Т/О-фенотипа ALK-негативной, лимфоме Беркитта и др.) только достижение полной ремиссии считается эффективным лечением; достижение же частичной ремиссии относится к неэффективной терапии.

При схожести лечебной тактики при агрессивных и индолентных лимфомах терапия каждого варианта имеет свои особенности.

Диффузная В-крупноклеточная лимфома

У первичных больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой в первой линии терапии рекомендуется использование 6-8 курсов иммунохимиотерапии (R-CHOP-21, R-CHOP-14, R-EPOCH-21, R-EPOCH-14). Основываясь на данных об эффективности и токсичности, в настоящее время признано целесообразным у больных в возрасте до 60 лет применять схемы с этопо-зидом (R-EPOCH); при благоприятном прогнозе — схему R-EPOCH-21, а при неблагоприятном прогнозе (наличие более 3 неблагоприятных факторов прогноза, большие опухолевые массы — более 10 см в диаметре, тестикулярная лимфома) — R-CHOP-14, СНОР-14, R-EPOCH-14.

Схема R-EPOCH оказывается высокотоксичной у пожилых пациентов. Уменьшение длительности интервала положительно сказывается на результатах. Сокращение интервала до 10 дней в схемах R-CHOP-14, R-EPOCH-14 требует осуществления лечения с обязательным профилактическим применением КСФ-филграстима сразу после 1-го курса (нейпоген, неуластим, лейкостим) в стандартной дозе в 6-11-й день каждого цикла. Завершается лечение лучевой терапией (30-36 Гр).

Показаниями к лучевой терапии (локальная лучевая консолидация) служат зоны больших опухолевых масс (> 10 см, bulky), экстранодальные зоны и остаточные опухоли более 2 см. На зоны больших опухолевых масс доза лучевой терапии увеличивается до 30-40 Гр и осуществляется независимо от стадии болезни.

При начальных стадиях (I-II) и благоприятном прогнозе возможна модификация терапевтической тактики: проведение 3-4 курсов R-CHOP-21 с последующей лучевой терапией (30-36 Гр).

При наличии неблагоприятных прогностических факторов и, особенно, у молодых пациентов в качестве консолидации первой полной ремиссии целесообразно проведение высокодозной химиотерапией.

Достижение частичной ремиссии и прогрессирование болезни служат показанием для проведения лечения схемами второй линии. Терапия неэффективно леченных больных аналогична таковой при рецидивах и рефрактерных формах болезни. В этих клинических ситуациях обсуждается возможность проведения высокодозной XT с последующей аутологичной трансплантацией стволовых клеток (реже — аллогенной трансплантацией) и в зависимости от эффективности схемы второй линии различаются.

При планировании высокодозной XT для достижения полной или частичной ремиссии используют схемы DHAP, ESHAP, GDP, GemOx, ICE, MINE, mini-BEAM; возможно добавление ритуксимаба к любой из комбинаций. Если высокодозная химиотерапия не планируется (больной не является кандидатом), то применяются следующие схемы второй линии: СЕРР, РЕРС, EPOCH + ритуксимаб и паллиативная лучевая терапия.

Из-за отсутствия большого мирового опыта по индивидуализации лечения различных морфоиммунологических вариантов неходжкинских лимфом тактика ведения больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой служит основой для лечения других вариантов агрессивных опухолей.

Лимфома зоны мантии

Своеобразный агрессивный вариант НХЛ — лимфома зоны мантии. Прогноз более благоприятен у больных при поражении селезенки, костного мозга, наличии опухолевых клеток в периферической крови без лимфаденопатии — так называемый индолентный вариант лимфомы зоны мантии. При лимфоме зоны мантии необходима интенсификация лечения, особенно у молодых пациентов: первая линия терапии — R-Hyper-CVAD/R-MA, R-EPOCH, R-maxi-CHOP/R-A.


Включение в схемы антрациклинов достаточно эффективно. Добавление ритуксимаба к любой из схем полихимиотерапии оправдано и повышает результативность. Завершением лечения может быть локальная лучевая терапия на исходные зоны поражения в дозе 30-36 Гр. Лечение пожилых больных более щадящее: использование R+CHOP, модифицированная схема Hyper-CVAD с последующей поддерживающей терапией ритуксимабом в монорежиме.

Оптимистично применение кладрибина в сочетании с ритуксимабом. Задачей первичной терапии мантийноклеточной НХЛ является достижение полной ремиссии. Для лечения рецидивов и рефрактерных форм болезни (терапия второй линии) следует использовать кладрибин, бортезомиб, ПХТ (FC, FCMR, FMR, РЕРС и др.).

Получены предварительные, неубедительные данные о целесообразности проведения поддерживающей монотерапии ритуксимабом как в первой линии, так и при достижении эффекта во второй линии. Также с целью консолидации эффекта возможно осуществление высокодозной XT с поддержкой аутологичной или аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК).

Наиболее продолжительно и интенсивно лечение лимфомы Беркитта. Склонность к раннему гематогенному распространению и необходимость достижения полной ремиссии именно у первичных больных требуют проведения интенсивной терапии. Традиционно в течение многих лет эффективно применяется не менее 6 блоков альтернативных циклов (А/В, А/В, А/В) — протокол BFM-90 (табл. 10.7).

Таблица 10.7. Протокол BFM-90

him_t10.7.jpg

Интратекальная профилактика поражения центральной нервной системы (ЦНС) в 1-й и 5-й дни каждого блока. Строго обязательна профилактика синдрома лизиса опухоли (СЛО). Основным видом профилактики поражения ЦНС является интратекальное введение метотрексата и цитарабина.

Лучевая терапия (краниальное и краниоспинальное облучение) не является адекватным профилактическим мероприятием и не имеет преимуществ перед интратекальной XT — констатировано развитие большого числа ранних рецидивов в центральной нервной системе и увеличение отдаленных токсических повреждающих эффектов.

В настоящее время появились модифицированные, но не менее интенсивные режимы и определение вариантов лечения в зависимости от прогноза. При лимфоме Беркитта к низкому риску относятся нормальная активность ЛДГ, наличие одиночной экстраабдоминальной опухоли размером менее 10 см и выполнение радикальной резекции абдоминальной опухоли.

Для больных с низким риском рекомендуется лечение по одной из следующих программ: R-CODOX-M, R-Hyper CVAD/R-MA, R+EPOCH. При невозможности проведения более интенсивных режимов и высоком риске рекомендуется R-CODOX-M/R-1VAC или схемы, используемые при низком риске. Лечение должно сопровождаться профилактикой СЛО и обязательным интратекальным введением метотрексата.

При высоком риске раннего прогрессирования в качестве консолидации достигнутой полной ремиссии возможно проведение высокодозной химиотерапии. При отсутствии полной ремиссии прогноз неблагоприятный, эффективной терапии второй линии практически нет, обсуждается использование высокодозной XT с поддержкой аутологичной или аллогенной трансплантацией ГСК и паллиативной лучевой терапии.

Первичная медиастинальная (В-клеточная) лимфома

Первичная медиастинальная (В-клеточная) лимфома клинически характеризуется обширным поражением преимущественно лимфоузлов средостения, обладает относительно благоприятным прогнозом, но требует применения многокомпонентной полихимиотерапии с целью достижения полной регрессии опухолевых очагов. Наиболее эффективно использование схемы МАСОР-В; количество индукционных циклов 6-8 с последующей лучевой терапией на средостение (СОД 32-36 Гр). Влияние на эффективность терапии добавления ритуксимаба к схемам ПХТ изучается.

Совсем по другим принципам проводится XT индолентных лимфом.

Один из частых вариантов индолентных лимфом — фолликулярные, которые представляют собой гетерогенную группу опухолей с различным прогнозом. Наиболее благоприятный прогноз при фолликулярных лимфомах I-II цитологического типа. Терапевтическая тактика у первичных больных при этой патологии зависит от выраженности клинических проявлений болезни. Тактика «наблюдай и жди» возможна при отсутствии клинических показаний к началу терапии (отсутствие у больного жалоб, умеренная лимфаденопатия, отсутствие симптомов интоксикации и выраженной опухолевой инфильтрации костного мозга). Констатация клинически выраженных проявлений болезни служит показанием к началу лечения.

В отличие от агрессивных лимфом, лечение которых всегда начинают с полихимиотерапией, при индукции ремиссии фолликулярных лимфом цитологического типа в течение некоторого времени с успехом может проводиться монохимиотерапия. При небольшом увеличении лимфоузлов, умеренной лимфоидной инфильтрации костного мозга без анемии и тромбоцитопении и при отсутствии симптомов болезни оправдано применение монохимиотерапии (наиболее часто хлорамбуцилом, флударабином) или монотерапия ритуксимабом — 4-8 еженедельных введения в дозе 375 мг/м2.

У пожилых и ослабленных больных с сопутствующей патологией при 1 стадии фолликулярной лимфомы 1-й цитологического типа возможно проведение только локальной лучевой терапии на зоны поражения.

При распространенном процессе в качестве первой линии терапии используется ПХТ с обязательным включением ритуксимаба — R-COP, R-CVP, R-E, R-FND, R-CHOP. Повышение эффективности при полихимиотерапии с ритуксимабом в настоящее время не вызывает сомнений. Схемы с флударабином также хорошо зарекомендовали себя в этих клинических ситуациях. Необходимо помнить о том, что при использовании флударабина возможно развитие гемолитической анемии и повышается риск инфекционных осложнений, особенно у больных пожилого возраста и при наличии сопутствующих хронических инфекций.

Развитие гемолитической анемии требует временной отмены флударабина и назначения кортикостероидов (преднизолон в дозе 1 мг/кг внутрь с последующей коррекцией дозы в зависимости от динамики уровня гемоглобина). ПХТ с антрациклинами (R-CHOP-21) в первой линии лечения фолликулярной лимфомы I-II цитологического типа используется при наличии большой опухолевой массы и выраженной клинической симптоматике (например, сдавление и/или нарушение функции жизненно важных органов опухолевыми конгломератами, быстрое увеличение ранее небольших опухолей, наличие неблагоприятных факторов прогноза) и при фолликулярной лимфоме III цитологического типа. Количество индукционных циклов 6-8.

При достижении полной или частичной ремиссии показано проведение поддерживающей терапии ритуксимабом в течение 2 лет: 375 мг/м2 ритуксимаба в виде в/в инфузий каждые 2 мес. Целесообразность поддерживающей терапии ритуксимабом убедительно доказана: использование современных терапевтических подходов позволило впервые продемонстрировать увеличение показателя общей выживаемости больных при фолликулярной лимфоме.

При отсутствии эффекта (рефрактерные формы), развитии рецидива болезни или констатации трансформации фолликулярной лимфомы в диффузную крупноклеточную опухоль целесообразно проведение лечения по одной из схем второй линии (R-FCM, R-CHOP, схемы, используемые при диффузной крупноклеточной лимфоме). Возможно обсуждение применения высокодозной химиотерапии с поддержкой аутологичной трансплантацией ГСК или аллогенной трансплантацией костного мозга у небольшого числа пациентов. Повторные ремиссии наступают реже, продолжительность их меньше.

Терапия других вариантов индолентных лимфом (нодальные и экстранодальные лимфомы маргинальной зоны) осуществляется по программам лечения фолликулярных лимфом.

Периферические Т-клеточные лимфомы

Наибольшие терапевтические сложности вызывают периферические Т-клеточные лимфомы (неспецифицированная, ангиоиммунобластная, анапластическая крупноклеточная, Т-лимфома, ассоциированная с энтеропатией, NK-лимфома). Стандартной терапевтической тактики пока не разработано. Учитывая более неблагоприятный прогноз лимфом Т-клеточной природы по сравнению с В-клеточными, лечение осуществляется по программам агрессивных лимфом: 6-8 курсов XT + лучевая терапия при локальных стадиях заболевания в дозе 30-40 Гр.

В первой линии терапии могут использоваться схемы CHOP, EPOCH, Hyper-CVAD/MA. Обоснована интенсификация первой линии терапии анапластической крупноклеточной лимфомы при отсутствии экспрессии ALK-белка, так называемой анапластической ALK-негативной лимфомы, т.к. этот вариант характеризуется более неблагоприятным прогнозом. Цель лечения — достижение полной ремиссии.

При наличии неблагоприятных факторов прогноза (высокий риск в соответствии с МПИ) показана консолидация первой полной ремиссии высокодозной XT. Достижение частичной ремиссии расценивается как неэффективное лечение. При частичной ремиссии, прогрессировании заболевания и развитии рецидива больным рекомендуется вторая линия терапии, если больной может быть кандидатом для проведения высокодозной терапии, но необходимо лечение по одной из циторедуктивных схем второй линии (DHAP, ESHAP, GDP, GemOx, ICE, mini-BEAM, MINE) с последующей оценкой эффекта.

При достижении полной или частичной ремиссии — проведение высокодозной химиотерапии с последующей поддержкой аутологичной трансплантацией ГСК или аллогенной трансплантацией костного мозга. Если больному не планируется высокодозная XT, то терапия ограничивается применением алем-тузумаба (Кэмпас), бортезомиба (Велкейд), гемцитабина (Гемзар) в сочетании с паллиативной лучевой терапией.

Следует помнить об особенностях лечения отдельных клинических вариантов неходжкинских лимфом.

При первичной НХЛ яичка первой линией терапии служит радикальная ОФЭ. Однако ОФЭ в самостоятельном виде считается неадекватным лечебным воздействием: у подавляющего числа пациентов без дополнительных лечебных мероприятий развивается рецидив болезни в первые 2 года.

Учитывая выраженную склонность к гематогенному диссеминированию и билатеральному поражению яичка, терапия начинается с проведения XT — 3 курса антрациклинсодержащих схем (CHOP, R-CHOP-21, R-CHOP-14, R-CHOEP) с обязательной профилактикой поражения ЦНС (интратекаль-ное введение 12 мг/м2 метотрексата, 20 мг/м2 цитарабина, 20 мг/м2 преднизолона по завершении каждого цикла химиотерапии).

При достижении ремиссии после 3 курсов необходимо проведение еще 3 курсов XT с обязательной последующей лучевой терапией: при I стадии — 25-30 Гр на мошонку, при II стадии — 30-35 Гр на мошонку и лимфоузлы малого таза и парааортальных областей. При констатации частичной ремиссии после 3 индукционных курсов XT общее число курсов увеличивается до 6-8 с обязательным последующим осуществлением лучевой терапии на мошонку и регионарные лимфоузлы сувеличением СОД до 35-45 Гр. Адекватная лечебная тактика позволяет добиться стойких положительных результатов: 4-летняя безрецидивная выживаемость 93 %.

При благоприятном прогнозе в целом поражение различных отделов костной системы оказывает неодинаковое влияние на судьбу больных: неблагоприятно поражение позвоночника и костей таза (10-летняя выживаемость 24 и 36% соответственно), при вовлечении лицевого скелета 60% больных переживают этот срок, а развитие изолированных опухолей голеней наиболее благоприятно (Ю-летняя выживаемость 80%).

Больные с локальным поражением костей должны получать полихимиотерапию (антрациклинсодержащие схемы) с последующим облучением всей кости в дозе 35 Гр. Нет показаний для профилактики поражения центральной нервной системы. Адекватная комбинированная терапия демонстрирует стойкую безрецидивную выживаемость более чем в 70% случаев.

При первичной лимфоме ЦНС хирургическое лечение наименее перспективно; вследствие мультифокальности опухоли (в ранние сроки появляются новые опухолевые очаги, наступает быстрое прогрессирование) медиана выживаемости составляет 4-6 мес.

Использование только лучевой терапии также нельзя признать эффективным: у всех больных рецидивы наступают в первые 12 мес, а переживает этот срок менее 20% больных.

В настоящее время признаны преимущества применения комбинированного химиолучевого лечения, которое превосходит по результатам химиотерапии. Большой мировой опыт использования разных вариантов лучевой терапии позволяет утверждать, что в целях наилучшей результативности в сочетании с максимальной безопасностью лучевой компонент лечения должен быть завершающим этапом химиолучевой терапии и осуществляться при констатации полной ремиссии. У пожилых больных (> 60 лет) суммарная доза лучевой терапии должна быть снижена.

Использование системной XT затрудняется сложностью проникновения противоопухолевых агентов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Поэтому при выявлении поражения вещества головного мозга должна осуществляться системная XT цитостатиками в высоких разовых дозах: 2-3 г/м2 метотрексата, или 3 г/м2 цитарабина, или 2 г/м2 циклофосфамида. Эффективность использования больших доз метотрексата (> 3 г/м2) обусловлена его трехфазным плазменным клиренсом с хорошим проникновением через ГЭБ.

Введение должно осуществляться в виде длительных (> 3 ч) в/в инфузий со стандартной профилактикой кальция фолинатом (Лейковорин) и повторением введений каждые 2-3 нед. Применение системной ПХТ уступает по результативности использованию высоких доз метотрексата. В то же время добавление к большим дозам метотрексата высоких доз цитарабина (2 г/м2) или других цитостатиков увеличивает эффект.

Высока эффективность сочетания метотрексата (1,5 г/м2) с циклофосфамидом (15-30 мг/кг) на фоне 2-недельного использования прокарбазина (100-150 мг/сут) и дексаметазона (24 мг/ сут): полные ремиссии зафиксированы более чем в 80% случаев. Обсуждается целесообразность добавления к метотрексату этопозида, препаратов нитрозомочевины (ломустин, кармустин). Накапливается мировой опыт по использованию темозоломида (Темодал).

Отрицательное влияние на результаты оказывает возраст (результаты хуже у лиц старше 65 лет), тяжелое общее состояние больного (2-3 балла по ECOG), выраженный неврологический дефицит, требующий применения противосудорожных препаратов, снижение клиренса креатинина.

Гематогенное (метастатическое) лептоменингеальное поражение центральной нервной системы развивается при всех вариантах НХЛ (чаще — при агрессивных). Поражение оболочек мозга подтверждается при выполнении люмбальной пункции высоким содержанием опухолевых клеток в ликворе.

С лечебной целью в спинномозговой канал с интервалом 4 дня вводятся одномоментно метотрексат 12,5 мг/м2, цитарабин 20 мг/м2 и дексаметазон 4 мг/м2 или преднизолон 25-30 мг/м2. Лечение продолжается до тех пор, пока в трех последовательных анализах спинномозговой жидкости будет обнаруживаться не более 5/мкл (нормальный цитоз).

В процессе проведения химиотерапии наблюдаются осложнения и побочные явления, обусловленные препаратами, входящими в состав поли- и монохимиотерапии. 

Режимы терапии представлены в табл. 10.8.

Таблица 10.8. Режимы терапии при неходжкинских лимфомах

him_t10.8.jpg
him_t10.8_1.jpg
him_t10.8_2.jpg
him_t10.8_3.jpg
him_t10.8_4.jpg
him_t10.8_5.jpg

И.В. Поддубная
Похожие статьи
показать еще
 
Категории