Раздел медицины:
Онкология

Химиотерапия меланомы кожи

3301 0
Меланома кожи составляет около 1,5% всех опухолей и 6,5% опухолей кожи, этот процент постоянно растет.

Меланома, раньше считавшаяся относительно редкой опухолью, в настоящее время встречается значительно чаще, составляя в странах Европы 10 случаев на 100 000 населения в год.

Полагают, что росту заболеваемости меланомой способствует интенсивное ультрафиолетовое облучение, особенно у людей со светлой кожей.

Средняя возрастная группа составляет 50 лет. Частота заболеваемости у мужчин выше.

Этиология

Клетки меланомы берут свое начало из продуцирующих пигмент мела-ноцитов, которые мигрируют в кожу, оболочки глаза, слизистую оболочку ротоглотки, влагалища и ануса в процессе эмбриогенеза.

Выделяют четыре основных вида кожных проявлений меланомы:

• Поверхностно распространяющаяся меланома — наиболее часто встречающийся подтип, располагается на туловище у мужчин и нижних конечностях у женщин, составляет около 70%.

• Узловая (нодулярная) меланома встречается в 10-15 % случаев, как правило, на
коже туловища у мужчин и характеризуется ранним вертикальным ростом.

• Злокачественное лентиго составляет около 10 % случаев и характеризуется плоскими большими образованиями (1-5 см в диаметре) на коже кисти, предплечья и лица у пожилых пациентов (средний возраст около 70 лет).

• Периферическое (акральное) злокачественное лентиго составляет 3-5 % всех случаев, чаще всего локализуется на ладонной поверхности кисти, подошвенной поверхности стоп и в области ногтевого ложа.

Характерно для людей с темной и пигментированной кожей. В 5 % случаев пациенты обращаются за медицинской помощью в связи с увеличенными регионарными лимфоузлами или отдаленными метастазами без явного первичного очага.

Отдельно выделяется меланома глаза, которая может возникать во всех структурах глаза, в которых присутствуют меланоциты. Стандартом лечения является энуклеация или брахитерапия. Эти опухоли, как правило, метастазируют в печень и наименее чувствительны как к биотерапии, так и химиотерапия (XT) по сравнению с меланомой кожи.

Характеристика опухолевого роста и особенности метастазирования

В развитии меланомы выделяют две основные фазы роста: начальная радиальная, которая характеризуется увеличением очага по поверхности в пределах базальной мембраны кожи, и вертикальная, при которой опухольуглубляется в более глубокие слои кожи и подкожную жировую клетчатку.

Именно при вертикальной фазе риск метастазирования увеличивается в сотни раз. Для меланомы характерен как лимфогенный, так и гематогенный тип метастазирования в любую часть тела. Наиболее часто метастазирует в легкие, печень, кости, подкожную жировую клетчатку, на поздних стадиях — в головной мозг.

У 25% пациентов развиваются отдаленные метастазы, у 15% — процесс ограничивается только вовлечением лимфоузлов. У больных с поражением лимфоузлов или отдаленными метастазами редко (< 1%) отмечается феномен спонтанной регрессии первичного очага, это объясняется отчасти реакцией иммунной системы, однако механизмы до конца не изучены.

Стадирование

В 2002 г. система стадирования по системе TNM AJCC (табл. 9.1) претерпела значительные изменения, что в настоящее время позволяет более четко определять стадию заболевания и, самое важное, прогноз течения заболевания (табл. 9.2).

Таблица 9.1. Классификация меланомы по системе TNM AJCC (2002)

him_r9.1.jpg
Примечание:
* Инвазия по Кларку уровень I — ограничена эпидермисом клетки меланомы не распространяются за базальную мембрану уровень II — вовлечен сосочковый слой дермы уровень III — вовлечение пространства между сосочковым и ретикулярным слоем уровень IV — вовлечение ретикулярного стоя дермы уровень V — инвазия подкожной жировой клетчатки
** Микрометастазы диагностируются после выборочной биопсии лимфоузлов или биопсии сторожевого лимфоузла
*** Макрометастазы определяются клинически и подтверждаются при лечебной лимфаденэктомии или когда метастаз в лимфоузле прорастает капсулу

Таблица 9.2. Выживаемость больных меланомой в зависимости oт TNM и стадии заболевания

him_r9.2.jpg

Лечение

Стандартом хирургического лечения образований, подозрительных на меланому, является эксцизионная биопсия с чистыми краями резекции до 1 см при первичном образовании до 1 мм толщиной и 1-2 см при толщине более 1 мм.

Дополнительно, при образовании толщиной 1 мм и более, рекомендовано проводить биопсию сторожевого лимфоузла. При отсутствии вовлечения в процесс этих лимфоузлов рекомендуется выборочная лимфаденэктомия. Выполнение профилактической лимфаденэктомии не рекомендуется.

Адъювантная терапия

Стандартной адъювантной XT для больных с меланомой не существует.

В настоящее время, по результатам различных исследований, при толщине первичной опухоли 4 мм и более или вовлечении регионарных лимфоузлов оптимальная адъювантная терапия: интерферон 20 млн ЕД/м2 в/в 5 дней в течение 4 нед. (нагрузочная доза), далее по 10 млн ЕД/м2 п/к 3 дня в неделю в течение 48 нед. (поддерживающая доза).

Токсичность данного режима (гриппоподобные симптомы, нарушение функции печени и неврологическая симптоматика) может быть клинически значимой, в то же время при анализе качества жизни пациентов, проходящих такое лечение, показано преимущество по сравнению с группой контроля (наблюдения).

Однако необходимость назначения адъювантной терапии должна основываться на строгих показаниях для пациентов с высоким риском рецидива, согласно классификации AJCC (2002), и отсутствии сопутствующих заболеваний, которые в комплексе с токсичностью терапии могут ухудшить качество жизни.

В Европе проводились исследования по изучению эффективности низких доз интерферона по 3 млн ЕД 3 раза в неделю в качестве адьювантной терапии, однако при III стадии эффективность оказалась недостаточной. В настоящее время продолжается изучение эффективности средних доз 5-10 млн ЕД.

Адъювантная химиотерапия не показала преимуществ по сравнению с группами наблюдения. Высокие дозы интерферона в комбинации с XT также не показали различий в безрецидивный период и общей выживаемости между группами химиотерапии и XT в комбинации с иммунотерапией.

Регионарная перфузия химиопрепаратами у пациентов с меланомой конечностей с высоким риском развития рецидива не показала никаких преимуществу.

Вакцины на основе гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) в качестве адъювантной терапии находятся в стадии изучения.

Биотерапия

Интерлейкин-2 обладает противоопухолевой активностью при меланоме кожи. Используется следующий режим: 600 000 МЕ/кг 15-минутная в/в инфузия каждые 8 ч, всего 14 введений.

Эффективность данного режима составляет 15-20% у пациентов с висцеральными метастазами и до 50% при кожных/подкожных проявлениях. У ответивших на лечение пациентов вероятность сохранения полного эффекта в течение 5 лет более 50%. Однако применение интерлейкина лимитировано его токсичностью.

Данный режим является высокотоксичным: гипотензия, задержка жидкости, почечная и печеночная недостаточность, отек легких и т.д., пациенты нуждаются в постоянном мониторировании, специфической премедикации и симптоматической сопутствующей терапии. Его использование рекомендуется только в условиях специализированного стационара.


В амбулаторных условиях возможно использование комбинации интерлейкина (ИЛ)-2 в средней дозе 22 млн МЕ/м2 в/в 15-минутная инфузия в 4-8-й и 11-15-й дни и циклофосфамида 350 мг/м2 в/в в 1-й день. Интервал между первыми 3 курсами составляет 21 день, а с 4-го курса — 28-42 дня.

ИФН-а-2b и ИФН-а-2а

Эффективность этих препаратов при диссеминированном процессе составляет 10-15 %, по данным разных авторов. Иногда наблюдаются случаи длительной стабилизации. Рекомендуется использовать в дозе 3-5 млн ЕД п/к 3 раза в неделю.

Таргетная терапия

Сорафениб в монотерапии, по данным 2 исследований, показал противоречивые результаты. Более детальное изучение продолжается.

Комбинированная биотерапия, биохимиотерапия, терапевтические вакцины и клеточная терапия находятся в стадии изучения.

Химиотерапия

Монохимиотерапия

Большинство химиопрепаратов относительно малоэффективно при данном виде опухоли. Наибольшая эффективность отмечается при метастазах в легких и невисцеральных проявлениях болезни, в основному бессимптомных пациентов.

Дакарбазин — наиболее эффективный препарат при диссеминированной меланоме.

Эффективность составляет от 8 до 20%, по данным разных авторов; однако большинство эффектов частичные и мало продолжительные — от 4 до 6 мес.

Применяется в дозировках: 250 мг/м2 в/в в 1-5-й день с 3-недельным интервалом или 850-1000 мг/м2 в/в 1 раз в 3-4 нед. Эффективность не зависит от режима введения, однако при использовании однодневного режима необходимо более мощное антиэметическое прикрытие.

Темозоломид — аналог дакарбазина, оба препарата конвертируются в один активный метаболит.

Наиболее часто используется при поражении головного мозга в комбинации с лучевой терапией, возможны комбинации с химиотерапией при выраженных эффектах для профилактики поражения головного мозга.

Дозировка: 150-200 мг/м2 внутрь в течение 5 дней каждые 28 дней.

Производные платины

Цисплатин применяется в дозе 100-120 мг/м2 в/в 1 раз в 21 день, эффективность его составляет от 15 до 20%. Карбоплатин применяется по 400 мг/м2 также 1 раз в 21 день. Различий в эффективности между этими препаратами не отмечено.

Производные нитрозомочевины

Фотемустин (FCNU), ломустин (CCNU), кармустин (BCNU) и араноза эффективны в 13-18% случаев. В некоторых европейских странах фотемустин используется в качестве первой линии лечения. В единичных исследованиях показано значительное увеличение времени до появления метастазов в головном мозге 22,7 и 7,2 мес. по сравнению с дакарбазином. Эффективность аранозы при меланоме не уступает эффективности дакарбазина.

Таксаны

Доцетаксел 60-100 мг/м2 в виде часовой инфузий 1 раз в 3 нед. или паклитаксел 135-225 мг/м2 3-часовая инфузия также 1 раз в 3 нед. Данная группа препаратов чаще используется в качестве второй-третьей линии терапии в монорежиме или комбинации с карбоплатином и/или тамоксифеном.

Комбинированная химиотерапия

По последним результатам исследований, комбинированная терапия показала некоторое увеличение частоты объективных ответов, однако медиана выживаемости в группах монотерапии дакарбазином и комбинированных режимов была одинаковой и составила 7 мес. При этом при применении комбинированных режимов токсичность была существенно выше.

Гормонотерапия

Несмотря на то что гормональные рецепторы были обнаружены на некоторых клеточных линиях меланомы, применение тамоксифена и мегестрола ацетата с противоопухолевой целью неэффективно. Однако, по данным in vitro и некоторым клиническим данным, эта группа препаратов может потенцировать действие цитостатиков и именно для этого применяется в некоторых комбинациях.

Лучевая терапия

Адъювантная лучевая терапия не является стандартным методом лечения меланомы, однако в некоторых случаях ее применение оправдано, в частности:

• после резекции меланом с десмопластическими и нейротропными морфологическими характеристиками;
• при меланоме толщиной более 4 мм с изъязвлением или сателлитными метастазами;
• при меланоме головы и шеи с вовлечением слизистых оболочек;
• при невозможности радикального хирургического удаления опухоли.

Лучевая терапия при диссеминированном процессе используется в основном с паллиативной целью при метастазах в костях и головном мозге.

Рекомендации

Адъювантная терапия интерфероном показана пациентам с высокой степенью риска развития рецидива при толщине первичной опухоли более 4 мм, особенно при наличии изъязвлений.

Для терапии больных с диссеминированной меланомой может быть использована как монотерапия, так и комбинированная XT.

При метастатическом поражении головного мозга методом выбора является комбинированная химиолучевая терапия (дистанционная или стереотаксическая) на фоне темозоломида или фотемустина.

Адъювантная терапия

ИФН 20 млн МЕ/м2 в/в 5 дней в неделю в течение 4 нед. в качестве нагрузочной дозы, далее 10 млн МЕ/м2 п/к 3 раза в неделю в течение 48 нед. в качестве поддерживающей терапии.

Режим биотерапии для амбулаторного применения при диссеминированном процессе:

Циклофосфамид — 350 мг/м2 в/в болюс в 1-й день.
ИЛ-2 — 22 млн МЕ/м2 в/в болюс в 4-8-й и 11-15-й дни.

Первые 3 курса интервал между курсами составляет 3 нед., далее — 1 раз в 28-42 дня.

Режимы терапии при диссеминированном процессе:

Монохимиотерапия

Дакарбазин — 250 мг/м2 в/в в 1-4-й день. Интервал между курсами 21-28 дней.
Фотемустин — 100 мг/м2 в/в в 1,8 и 15-й дни. Интервал между курсами 5 нед.
Араноза — 800 мг/м2 в/в в 1-3-й день. Интервал между курсами 3 нед.
Темозоломид — 150-200 мг/м2 внутрь в 1-5-й день. Каждые 28 дней.

Комбинированная химиотерапия:

1. CVD. Дакарбазин — 800 мг/м2 в/в капельно в 1-й день. Винбластин — 1,6 мг/м2 в/в в 1-5-й день.
Цисплатин — 20 мг/м2 в/в капельно во 2-5-й день. Интервал между курсами 3 нед.

2. Ломустин — 80 мг/м2 внутрь в 1-й день. Винкристин — 1,4 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Цисплатин — 30 мг/м2 в/в капельно на фоне гипергидратации в 3-6-й день. Интервал между курсами 6 нед.

3. Винбластин — 6 мг/м2 в/в в 1-й и 2-й дни. Блеомицин — 15 мг в/в или в/м в 1-5-й день. Цисплатин — 50 мг/м2 в/в капельно на фоне гипергидратации в 5-й день. Интервал между курсами 3 нед.

4. Араноза — 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 2-й дни. Винкристин — 2 мг/м2 в/в в 1-й день. Цисплатин — 80 мг/м2 в/в капельно на фоне гидратации в 4-й день. Интервал между курсами 3-4 нед.

5. Араноза — 600-700 мг/м2 в/в в 1-3-й день. Винкристин — 2 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Дактиномицин — 0,5 мг/м2 в/в в 1, 3, 5 и 8-й дни. Интервал между курсами 3-4 нед.

6. Фотемустин — 100 мг/м2 в/в в 1-й день. Дакарбазин — 300 мг/м2 в/в во 2-4-й дни. Цисплатин — 25 мг/м2 в/в в 3-й и 4-й дни. Интервал между введениями 4 нед. + ИФН-а2-b — 3 млн ME п/к 3 раза в неделю.

7. Кармустин — 150 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 6 нед. Цисплатин — 25 мг/м2 в/в в 1-3-й день каждые 3 нед. Дакарбазин — 220 мг/м2 в/в в 1-3-й день каждые 3 нед. Тамоксифен — 20 мг внутрь ежедневно.

А.А. Феденко
Похожие статьи
показать еще
 
Категории