Раздел медицины:
Онкология

Химиотерапия лимфомы Ходжкина

5143 0
Лимфома Ходжкина (название введено ВОЗ в 2001 г., устаревшие названия: лимфогранулематоз, болезнь Ходжкина) — это опухолевое заболевание, при котором первично поражается лимфатическая система.

Заболевание впервые было описано Томасом Ходжкиным в 1832 г.

Заболеваемость лимфомой Ходжкина в России составляет 2,3 случая на 100 000 населения.

Болеют лимфомой Ходжкина люди любого возраста, мужчины заболевают несколько чаще, но женщин больше среди молодых больных. Пик заболеваемости приходится на возраст 20-35 лет.

Отмечавшийся ранее второй пик в возрасте старше 50 лет после введения в диагностическую практику иммунофенотипирования перестал определяться — у большинства больных в этой возрастной группе выявляются другие варианты крупноклеточных лимфом.

Несмотря на то что описаны редкие случаи заболевания лимфомой Ходжкина в одной семье, реально высокий риск имеется лишь у монозиготного близнеца больного и только пока они находятся в молодом возрасте. Это свидетельствует о том, что лишь отдельные случаи семейной лимфомы Ходжкина могут быть обусловлены генетически.

Существует зависимость между инфицированностью вирусом Эпштейна-Барр и частотой возникновения лимфомы Ходжкина. Сероположительная реакция на вирус Эпштейна-Барр достоверно чаще встречается среди больных со смешанно-клеточным вариантом заболевания (50-70%) и реже при нодулярном склерозе (10-42%).

Опухолевым субстратом лимфомы Ходжкина является гигантская клетка Березовского-Рид-Штернберга (син.: клетка Березовского-Штернберга или Штернберга-Рид). Клетки Березовского-Рид-Штернберга представляют собой малигнизированный клон клеток лимфоидного ряда, происходящих из терминального (зародышевого) центра фолликулов лимфоузла в 95 % случаев, т.е. имеют В-клеточную природу. В 5 % случаев они Т-клеточные.

Диагноз лимфомы Ходжкина устанавливают исключительно гистологически по биопсированному лимфоузлу и считается доказанным только в том случае, если при гистологическом исследовании найдены специфические многоядерные клетки Березовского-Рид-Штернберга. В сложных случаях необходимо иммунофенотипирование. Цитологическое исследование является необходимой и очень ценной диагностической процедурой, но его недостаточно для выбора программы лечения.

Классификация лимфомы Ходжкина

В классификации ВОЗ 2001 г. по иммуноморфологическим характеристикам выделено четыре гистологических варианта классической лимфомы Ходжкина:

1) богатый лимфоцитами (5-6% случаев);
2) нодулярный (узловатый) склероз (до 60-80%). В зависимости от клеточного состава узелков (нодулей) выделяют два подтипа: смешанно-клеточный (I тип) и с лимфоидным истощением (I тип). Больные со II типом клеточного состава нодулей имеют худшее течение болезни, у них чаще отмечаются генерализованные стадии и более короткая выживаемость;
3) смешанно-клеточный (до 15-20%);
4) лимфоидное истощение или подавление по типу диффузного фиброза (или по так называемому ретикулярному типу) — до 10%.

Все варианты классической лимфомы Ходжкина имеют одинаковый иммуннологический фенотип: CD 15+, CD30+, CD20+/-, CD45-, т.е. на поверхности опухолевой клетки экспрессируются антигены CD15 и CD30, отсутствуют или имеются в небольшом количестве клетки с экспрессией CD20 и отсутствуют клетки, несущие на своей поверхности маркер CD45.

Отдельно выделена небольшая группа больных, имеющая сходную с классической лимфомой Ходжкина морфологическую характеристику, но иную иммуннологическую. Характерные для классической лимфомы Ходжкина маркеры CD15 и CD30 отсутствуют, но на поверхности крупных клеток L и Н (lymphocytic and histiocytic) с многодольчатыми пузырьковидными ядрами экспрессируются антигены CD20+, CD45+, CD79A+ и ЕМА+.

Эта форма болезни получила название нодулярная с лимфоидным преобладанием лимфома Ходжкина. Течение этого варианта индолентное и при локализованных стадиях длительное время не прогрессирует и не требует лечения. В последнее время обсуждается вопрос о включении этого заболевания в группу нежоджкинских лимфом (НХЛ). Лечение этого варианта проводится по тем же показаниям и программам, как и классической лимфомы Ходжкина.

Лимфома Ходжкина сопровождается угнетением Т-клеточного иммунитета, что выражается в высокой частоте герпетических инфекций (herpes zoster развивается у 16 % больных) с тенденцией к развитию некротических форм и генерализации.

Международная клиническая классификация

Международная клиническая классификация выделяет четыре стадии лимфомы Ходжкина:

Стадия I — поражение одной лимфатической зоны или структуры (1), а также локализованное поражение одного экстралимфатического органа или ткани в пределах одного сегмента с поражением только регионарных лимфоузлов или без них (IE).

Стадия II — поражение двух или более лимфатических зон по одну сторону диафрагмы (например, средостение — одна зона, при этом корни легких — самостоятельные зоны) или поражение одного экстралимфатического органа или ткани в пределах одного сегмента с поражением регионарных лимфатических узлов и поражением других лимфатических зон по ту же сторону диафрагмы (НЕ).

Для II стадии необходимо указывать число пораженных лимфатических областей, например 114 (о различии понятий «зона поражения» и «область поражения» см. в разделе, посвященном прогностическим группам).

Стадия III — поражение лимфатических узлов или структур по обе стороны диафрагмы, которое может сочетаться с локализованным поражением одного экстралимфатического органа или ткани (IIIE), либо с поражением селезенки (IIIS), или с поражением того и другого (IIIE+S). Выделяют поражение верхних абдоминальных лимфатическихузлов (ворота печени, селезенки, чревные) — III1 и поражение нижних абдоминальных (парааортальные, мезентериальные) — III2.

Стадия IV — диссеминированное (многофокусное) поражение одного или нескольких экстралимфатических органов, с или без поражения лимфатических узлов или изолированное поражение экстралимфатического органа с поражением отдаленных (не регионарных) лимфоузлов. Поражение печени и костного мозга — всегда IV стадия.

При установлении стадии необходимо дополнительно указывать наличие или отсутствие симптомов интоксикации, к которым относятся ночные профузные поты, повышение температуры выше 38 °С не менее 3 дней подряд без признаков воспалительного процесса, потеря на 10 % массы тела за последние 6 мес. Кожный зуд до расчесов исключен из симптомов интоксикации.

Наличие хотя бы одного из симптомов интоксикации обозначается символом В (например стадия IIВ), а их отсутствие — символом А.

Кроме стадии и симптомов интоксикации для выбора тактики лечения и его объемау больных с лимфомой Ходжкина в настоящее время используется группа прогностических факторов, так называемые факторы риска, которые в большей или меньшей степени определяют прогноз заболевания.

К ним относятся:

1) массивное поражение лимфоузлов средостения (медиастинальный торакальный индекс (МТИ) > 0,33, МТИ — отношение наибольшего размера срединной тени в самом широком ее месте к наибольшему диаметру грудной клетки на прямой рентгенограмме);

2) поражение 3 или более областей лимфоузлов;

3) ускорение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) > 30 мм/ч при стадии В и СОЭ > 50 мм/ч при стадии А;

4) экстранодальное поражение в пределах, обозначаемых символом Е.

Рецидивы при лимфоме Ходжкина подразделяются на ранние (возникшие в интервале от 3 до 12 мес. после окончания лечения) и поздние (возникшие более чем через 12 мес. после окончания лечения). Возобновление роста опухоли в исходных зонах или появление новых опухолевых очагов в срок до 3 мес. после окончания лечения расцениваются как прогрессирование заболевания даже в тех случаях, если во время лечения или непосредственно после его окончания опухолевые проявления заболевания не выявлялись. Такое разделение имеет большое значение при выборе интенсивности лечения рецидива.

Для выбора адекватного объема терапии в план обязательного обследования входят:

1) пункция и последующая биопсия лимфатического узла (в сложных случаях с иммунофенотипированием). Для адекватной диагностики лимфатический узел должен быть взят целиком, т. к. для качественного заключения морфологу необходимо видеть структуру всего лимфатического узла;

2) общий анализ крови с формулой, тромбоцитами и СОЭ;

3) биохимический анализ крови с исследованием уровня белка и щелочной фосфатазы (ЩФ), определением показателей функционального состояния печени и почек;

4) рентгенография легких, обязательно в прямой и боковой проекциях;

5) компьютерная томография (КТ) с контрастированием грудной клетки с включением шейно-надключичных и подмышечных областей, а также брюшной полости и малого таза. При невозможности выполнения КТ в полном объеме абсолютно обязательно исследование грудной клетки в случае отсутствия изменений на стандартных рентгенограммах, а также, при очень большом размере лимфатических узлов средостения, для исключения невидимых при обычной рентгенографии увеличенных лимфатических узлов в средостении в первом случае и поражения легочной ткани и перикарда — во втором;

6) ультразвуковое исследование (УЗИ) всех групп периферических, внутрибрюшных и забрюшинных лимфоузлов, печени и селезенки, щитовидной железы при больших лимфатических узлах шеи;

7) трепанобиопсия подвздошной кости для исключения поражения костного мозга у больных с локализованными I-IIВ стадиями, при III-IV стадиях, а также у больных с поражением забрюшинных лимфоузлов при любой стадии заболевания;

8) сканирование костей и, при показаниях, рентгенография костей.

В последнее десятилетие КТ шейно-надключичных, подмышечных областей, грудной клетки, брюшной полости, малого таза и паховых областей с контрастированием стала обязательной для всех больных при установлении стадии заболевания и подтверждении ремиссии, особенно полной. Поскольку объем лучевой терапии определяется до начала лечения, тщательное выполнение указанного объема обследования во многом определяет успех терапевтической программы.

В 2007 г. Международной рабочей группой (International Working Group) под руководством B.D. Cheson были сформулированы новые критерии эффективности при лимфоме Ходжкина, базирующиеся на оценке данных КТ и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). По этим критериям, полная ремиссия может быть констатирована, независимо от размера остаточной опухоли, выявленной по данным КТ, если через 3 мес. после окончания лечения результаты ПЭТ, позитивные до начала лечения, стали негативны.

Лимфома Ходжкина стала одним из первых онкологических заболеваний, при котором была показана возможность излечения большой группы больных.

Если в начале 1940-х годов 5 лет переживало лишь 5% больных с лимфомой Ходжкина, то при использовании комбинированных программ предыдущего поколения 20-летняя безрецидивная выживаемость составила 60%, а в группе пациентов с локализованными стадиями она достигла 80-90%. Программы последнего поколения позволили получить 10-летнюю общую выживаемость на уровне 80-90% для всех больных, независимо от стадии заболевания.

Хирургический метод не применяется при лечении лимфомы Ходжкина, т. к. неулучшает эффективности терапии при использовании современных комбинированных химиолучевых лечебных программ. Диагностическая лапаротомия со спленэктомией и биопсией внутрибрюшных лимфоузлов и печени в настоящее время полностью потеряла свое значение в связи с широким внедрением УЗИ и КТ.

Радикальная лучевая терапия длительное время была основным методом лечения I″-III стадии лимфомы Ходжкина, а до последнего времени этот метод лечения успешно использовался отдельными клиниками лишь в очень небольшой группе больных с локализованными стадиями и очень благоприятным прогнозом.

Это больные с IA-IIA стадией, преимущественно женщины моложе 40 лет, без факторов риска (см. выше). Полные ремиссии при использовании радикальной лучевой терапии достигаются у 93-95 % этих больных, 5-летнее безрецидивное течение — у 80-82 %, а 15-летняя общая выживаемость — у 93-98%. Однако в последние годы рандомизированные исследования с длительным наблюдением показали и в этой группе больных преимущество комбинированной терапии.

Химиотерапия в сочетании с лучевой терапией

В настоящее время основным методом лечения лимфомы Ходжкина является XT, которая у большинства больных сочетается с лучевой терапией.

Монохимиотерапия применяется крайне редко и исключительно в качестве паллиативной терапии у ослабленных пациентов пожилого возраста или у много леченных больных с гипоплазией костного мозга. В монорежиме может быть использован любой противоопухолевый агент, эффективный при лимфоме Ходжкина, однако наиболее часто применяют: винбластин 6 мг/м2 еженедельно с последующим удлинением интервалов до 2-3 нед. после 3-й или 4-й инъекции; натулан 100 мг ежедневно курсами с суммарной дозой 6-8 г; хлорамбуцил 10 мг 5 дней в неделю курсами с суммарной дозой 400-500 мг.

Эффективность монохимиотерапии низкая — 15-30% непродолжительных полных ремиссий у первичных больных, однако она нередко обеспечивает довольно длительное удовлетворительное самочувствие и сдерживание прогрессирования лимфомы Ходжкина у тех пациентов, у которых проведение современной терапии невозможно.

К концу прошлого века было опубликовано несколько исследований, показавших преимущество программы ABVD перед программой МОРР и ее аналогами по отдаленным результатам лечения и поздней токсичности (бесплодие, миелоидные лейкозы). На V Международном симпозиуме по лимфоме Ходжкина в сентябре 2001 г. в г. Кельне схема ABVD была признана «золотым стандартом» для первичных больных с благоприятным и промежуточным прогнозом — больные с локализованной HI стадией и небольшой опухолевой массой.

Схема первой линии терапии ABVD

Адриамицин (Доксорубицин) — 25 мг/м2 в/в в 1-й и 14-й дни.
Блеомицин — 10 мг/м2 в/в в 1-й и 14-й дни.
Винбластин — 6 мг/м2 в/в в 1-й и 14-й дни.
ДТИК (имидазол-карбоксамид, дакарбазин, детисен) — 375 мг/м2 в/в в 1-й и 14-й дни.

Интервал между циклами 2 нед.

При применении одной только цикловой полихимиотерапии (ПХТ) у больных с любой стадией лимфомы Ходжкина лечение следует проводить до достижения полной ремиссии, после чего необходимо провести как минимум два консолидирующих (закрепляющих) цикла. Полная ремиссия у больных с благоприятным и промежуточным прогнозом после 3 циклов ПХТ достигается не более чем в 50% случаев, а у больных с распространенными стадиями заболевания этот рубеж преодолевается после 6 циклов полихимиотерапии, поэтому необходимый минимум всей программы лечения составляет не менее 6 циклов, но может достигать и 12 циклов.

При использовании только ПХТ полные ремиссии индуцируются у 70-85% больных, а 20-летняя безрецидивная выживаемость составляет 60%. Однако у 40% больных возникают рецидивы. В отличие от лучевой терапии, где рецидивы чаще возникают в новых зонах, после ПХТ рецедивы чаще отмечаются в исходных зонах поражения.

Совмещение в одной программе лечения полихимиотерапии с лучевой терапией не только улучшило общую выживаемость больных с лимфомой Ходжкина, но и позволило в 3-4 раза сократить число рецидивов (до 10-12%).

В последние два десятилетия комбинированное химиолучевое лечение стало методом выбора для абсолютного большинства больных с лимфомой Ходжкина. Основным принципом лечения стал тезис: «Объем лечения соответствует объему поражения».

Выделение факторов риска дополнительно к стадии и симптомам интоксикации разделило больных с лимфомой Ходжкина на три большие группы: больные с ранними стадиями, среди которых выделяют две группы (с благоприятным и неблагоприятным прогнозом), и группа больных с распространенными стадиями (табл. 10.5), при этом стадия и симптомы интоксикации, оставаясь ведущими в прогнозе заболевания и выборе программы лечения, перестали быть единственно определяющими лечебную тактику.

Таблица 10.5. Прогностические группы для выбора терапии при лимфоме Ходжкина

him_t10.5.jpg
Примечание: ФР — факторы риска; ЛК — лимфатические коллекторы. * СОЭ > 30 мм/ч при стадии В и СОЭ > 50 мм/ч при стадии А ** Объяснение понятия «область» см. в тексте.

В связи с тем, что понятие «поражение 3 и более лимфатических областей» неоднозначно трактовалось разными исследователями, на V Международном симпозиуме по лимфоме Ходжкина в сентябре 2001 г. было уточнено, что термином «зона» (region) обозначаются анатомические зоны, по которым устанавливается стадия заболевания в соответствии с классификацией Ann-Arbor. По зонам формируются поля для проведения лучевой терапии.

Термин «область» (area) — более широкое понятие, область включает в себя одну или более зон:

• правые шейные + правые над-/подключичные лимфоузлы;
• левые шейные + левые над-/подключичные лимфоузлы;
• лимфоузлы правого/левого корня + медиастинальные;
• правые подмышечные лимфоузлы;
• левые подмышечные лимфоузлы;
• верхние абдоминальные лимфоузлы (ворот печени, ворот селезенки, чревные);
• нижние абдоминальные лимфоузлы (парааортальные и мезентериальные);
• правые подвздошные лимфоузлы;
• левые подвздошные лимфоузлы;
• правые паховые + бедренные лимфоузлы;
• левые паховые + бедренные лимфоузлы.

Для лечения больных с I и II стадиями без факторов риска (группа больных с ранними стадиями и благоприятным прогнозом) используется сокращенная программа лечения, которая включает 2-4 цикла ПХТ по схеме ABVD + облучение только зон исходного поражения в дозе, не превышающей 30-36 Гр.

Сокращение числа циклов ПХТ до 2 зависит от возможности проведения полноценного объема обследования перед началом лечения, включающего КТ-исследование с контрастированием от угла нижней челюсти до середины бедра. Такая программа лечения позволяет получить 98% полных ремиссий, 6-летнее безрецидивное течение составляет 94%, 6-летняя общая выживаемость достигает 98-100 %.

Для больных с ранними стадиями и неблагоприятным прогнозом необходим больший объем терапии. Наиболее распространенной программой служит комбинация из 4-6 циклов полихимиотерапии по схеме ABVD + облучение зон исходного поражения в дозе не более 30-36 Гр. Сокращение числа циклов ПХТ до 4 так же, как и в благоприятной прогностической группе, зависит от возможности проведения полноценного объема обследования перед началом лечения, включающего КТ-исследование с контрастированием от угла нижней челюсти до середины бедра.


Такая программа лечения позволяет получить 93-98% полных ремиссий при 79-90% 6-летней выживаемости, свободной от неудач лечения. В последнее десятилетие облучение всех лимфатических коллекторов выше диафрагмы и селезенки у этих больных не применяется, т. к., по данным крупных рандомизированных исследований (и данным РОНЦ), непосредственные и отдаленные результаты этих программ не отличаются от результатов лечения по программам с облучением только зон исходного поражения.

Как и в предыдущей группе, использование программ с уменьшенным объемом облучения требует обязательного и тщательного соблюдения указанного выше объема обследования в клинике, оснащенной современной диагностической аппаратурой, включая компьютерный томограф. Такой объем обследования необходим для уточнения объема планируемой лучевой терапии.

Лечение больных с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина

С середины 1960-х годов, когда впервые была предложена полихимиотерапия по программе МОРР, и до начала 1990-х существенных успехов в лечении этой группы больных достигнуто не было. При применении любых стандартных схем ПХТ первой линии типа МОРР или ABVD и их комбинаций ремиссии достигаются в 60-80% случаев, однако 5-7-летняя выживаемость не превышает 70%.

В середине 1990-х годов был предложен другой принцип интенсификации лечения больных с лимфомой Ходжкина с распространенными стадиями: для программ первой линии сокращение интервала между курсами ПХТ или увеличение разовых и курсовых доз базовых препаратов с последующим облучением зон массивного поражения в сниженных до 30 Гр дозах или остаточных опухолевых масс.

Внедрение в клиническую практику колониестимулирующего фактора (КСФ) создало благоприятные возможности для таких программ. В настоящее время у больных с распространенными стадиями преимущественно используется программа первой линии ВЕАСОРР, предложенная Германской группой по изучению лимфомы Ходжкина (German Study Hodgkin's Lymphoma Group, GSHG). Было предложено три варианта этой программы: ВЕАСОРР-базовый, ВЕАСОРР-эскалиро-ванный и ВЕАСОРР-14.

ВЕАСОРР-базовый (для эскалированного варианта дозы препаратов указаны в скобках)

Циклофосфамид — 650 мг/м2 (1250) в/в в 1-й день.
Доксорубицин — 25 мг/м2 (35) в/в в 1-й день.
Этопозид — 100 мг/м2 (200) в/в в 1-3-й день.
Прокарбазин — 100 мг/м2 внутрь в 1-7-й день (возможна замена на дакарбазин 375 мг/м2 в/в в 1-й день).
Преднизолон — 40 мг/м2 внутрь в 1-14-й день.
Винкристин — 1,4 мг/м2 в/в в 8-й день.
Блеомицин — 10 мг/м2 в/в в 8-й день.

Для программы ВЕАСОРР-эскалированный необходимо плановое использование КСФ в стандартных дозах с 10-го дня до восстановления числа лейкоцитов до 3000. Повторение цикла каждые 21 день.

Программа ВЕАСОРР-базовый редко требует поддержки КСФ. В программе ВЕАСОРР-14 используются те же дозы химиопрепаратов, что и в ВЕАСОРР-базовый, но в 9-13-й день вводятся КСФ в стандартных дозах, благодаря чему цикл возобновляется на 15-й день.

Проводится 8 циклов XT и затем лучевая терапия в дозе 36-40 Гр на остаточные лимфоузлы и/или зоны исходно больших опухолевых масс.

Частота полных ремиссий во всех этих программах превысила 90%, 10-летняя выживаемость, свободная от неудач лечении, по данным рандомизированного исследования GSHG, достигла 70% при ВЕАСОРР-базовый и 82% при ВЕАСОРР-эскалированный, а 10-летняя общая выживаемость составила 80 и 86% соответственно.

Однако токсичность программы ВЕАСОРР-эскалированный оказалась выше и 1/3 больных не получила всего объема лечения. Эффективность программы ВЕАСОРР-14 оказалась аналогичной таковой ВЕАСОРР-эскалированный при токсичности, сравнимой с ВЕАСОРР-базовый. Кроме того, программа ВЕАСОРР-14 имеет дополнительное преимущество: она на 6 нед. короче программ ВЕАСОРР-базовый и ВЕАСОРР-эскалированный. В последнее время предпочтение отдается программе ВЕАСОРР-14.

Применение современных интенсивных программ терапии у больных с лимфомой Ходжкина исключило необходимость проведения поддерживающего лечения в любом виде.

При использовании современных программ лечения рецидивы возникаюту 10-15% больных в зависимости от исходной стадии заболевания и прогностических признаков. Из общего числа рецидивов половина возникают в первый год после окончания лечения (ранние рецидивы), еще 20-25% — в течение второго года, остальные рецидивы наблюдаются позже без какой-либо закономерности.

Легче всего поддаются повторному лечению рецидивы лимфомы Ходжкина, возникшие после радикальной лучевой терапии, и поздние рецидивы, появившиеся после многолетних ремиссий. Частота повторных полных ремиссий при рецидивах, возникших после радикальной лучевой терапии, составляет 90% при использовании любого режима полихимиотерапии первой линии, в результате длительная безрецидивная выживаемость достигает 60-70%.

Частота повторных полных ремиссий в группе больных с поздними рецидивами достигает 75%, а 10-летнее безрецидивное течение в группе с повтором, полной ремиссией — 45 %, однако длительная общая выживаемость почти вдвое ниже из-за вторичных миелолейкозов, других опухолей и иных осложнений, связанных с повторным лечением.

Больные с лимфомой Ходжкина и рецидивами после ПХТ или комбинированного лечения по срокам возникновения рецидива, характеру его течения и ответу на повторное лечение подразделяются натри группы:

1) больные с прогрессированием заболевания, не достигшие полной ремиссии после первой программы лечения, или с полной ремиссией менее 3 мес. после окончания лечения;
2) больные, у которых полная ремиссия сохранялась более 3 мес, но менее 1 года;
3) больные, у которых полная ремиссия сохранялась более 1 года.

Медиана выживаемости после рецидива составляет в этих группах 1,3, 2,6 и 4,3 года соответственно. При использовании XT первой линии, в т.ч. программы ВЕАСОРР после программы ABVD, повторные полные ремиссии достигаются лишь у 10-15 % больных первых двух групп и у 50-85 % больных, если первая ремиссия длилась более года. Пережить 20-летний рубеж после повторного лечения в группе больных с первой ремиссией продолжительностью менее года могут лишь 11 % больных и 24% больных в группе с ремиссией, длившейся более года.

Применение схем второй линии позволяет увеличить частоту полных ремиссий у больных с ранними рецидивами лимфомы Ходжкина до 25-40% (схемы СЕР, B-CAV, CEVD, Dexa-BEAM и др.), однако 3-летнее безрецидивное течение наблюдается лишь у 10-30% больных. За последние 30 лет предложено немало схем второй линии, однако эффективность их остается на прежнем уровне.

В последние два десятилетия для лечения этой группы больных все шире используется высокодозная XT под защитой пересадки аутологичного костного мозга и/или аутологичных клеток-предшественников кроветворения из периферической крови. Основными показаниями для высокодозной XT являются первый ранний и второй рецидивы. Применение этого метода лечения у первично-резистентных больных и больных в третьем и последующих рецидивах менее успешно.

Лечение состоит из двух этапов. На первом этапе проводится индукционная терапия 2-4 циклами ПХТ по одной из схем второй линии. В последние годы для этой цели предложены схемы второй линии ICE, IGEV, DHAP, ASHAP, Dexa-BEAM (см. далее). После достижения полной или частичной ремиссии длительностью не менее 4 нед. проводится мобилизация клеток-предшественников кроветворения КСФ, сбор клеток-предшественников кроветворения из периферической крови и/или эксфузия костного мозга, а затем проводится высокодозный этап.

Наиболее распространенными режимами высокодозной терапии являются схемы BEAM и CBV.

BEAM

Кармустин (BCNU) — 300 мг/м2 в 1-й день.
Этопозид — 100-200 мг/м2 во 2-5-й день.
Цитарабин (Цитозар) — 200-400 мг/м2 во 2-5-й день.
Мелфалан — 140 мг/м2 в 6-й день.

Возвращение клеток-предшественников кроветворения периферической крови и/или аутомиелотрансплантация проводятся в 7-й день.

CBV

Циклофосфамид — 1,5 г/м2 в 1-4-й день.
Этопозид — 100-150 мг/м2 каждые 12 ч в 1-3-й день, 6 введений.
Кармустин (BCNU) — 300 мг/м2 в 1-й день.

Возвращение клеток-предшественников кроветворения периферической крови и/или аутомиелотрансплантация проводятся в 5-й день.

Противопоказания для высокодозной XT: отсутствие стойкой (менее 4-6 нед.) полной или частичной ремиссии, статус по ECOG > 2 баллов, снижение сердечного выброса до 60% и менее, наличие функциональной легочной недостаточности, неконтролируемая инфекция.

Индукционная терапия по любым схемам второй линии проводится в обычных химиотерапевтических или гематологических отделениях, но высокодозный этап может выполняться только в специализированных отделениях, имеющих соответственно обученный медицинский персонал и соответствующее оборудование.

Эти программы лечения позволили увеличить число полных ремиссий до 60-80%, 3-летнюю безрецидивную выживаемость до 40-60%, однако различия в 5-летней общей выживаемости менее значимы, т.к. многие больные после неудачи лечения по программам второй линии получают высокодозную XT во втором или последующем рецидиве.

Следующие схемы второй линии используются преимущественно для индукции ремиссии перед высокодозной XT.

IGEV

Ифосфамид — 2000 мг/м2 в 400 мл 0,9% раствора натрия хлорида в/в 6-часовая инфузия ежедневно в 1-4-й день.

Необходимо поддержание щелочной реакции мочи (рН > 7,4), что обычно достигается введением 200 мл 4,2% раствора натрия гидрокарбоната перед началом введения ифосфамида. Для защиты слизистой оболочки мочевого пузыря от воздействия ифосфамида используется месна (Уромитексан) в общей дозе 100% от дозы цитостатика.

Введение месны проводится по следующей схеме: 50% от суточной дозы в/в капельно с обычной скоростью параллельно инфузий ифосфамида (возможно введение в одном флаконе с ифосфамидом). После окончания инфузий ифосфамида рекомендуется в/в капельное введение месны в дозе 25 % от дозы ифосфамида через 4 и 8 ч.

Гемцитабин (Гемзар) — 800 мг/м2 в 400 мл 0,9% раствора натрия хлорида в/в капельно в течение 30 мин в 1-й и 4-й дни.
Винорелбин (Навельбин) — 20 мг/м2 в 100-150 мл 0,9% раствора натрия хлорида в/в капельно в течение 6-8 мин в 1-й день.
Преднизолон — 100 мг/м2 внутрь в 1-4-й день терапии с постепенной отменой за 3-4 дня.
Повторение цикла на 21-28-й день, считая от 1-го дня предыдущего цикла.

ICE

Ифосфамид — 5000 мг/м2 в/в 12-часовая инфузия во 2-й день + месна (см. схему IGEV). Карбоплатин — AUC 5 (не более 800 мг) в/в капельно во 2-й день.
Этопозид — 100 мг/м2 в/в в 1-3-й день.

Повторение цикла на 21-28-й день, считая от 1-го дня предыдущего цикла.

ASHAP

Доксорубицин — 10 мг/м2 в/в длительная инфузия в 1-4-й день.
Цисплатин — 25 мг/м2 в/в длительная инфузия в 1-4-й день (водная нагрузка в соответствии с инструкцией по введению цисплатина).
Цитарабин — 1500 мг/м2 в/в 2-часовая непрерывная инфузия в 5-й день.
Метилпреднизолон — 500 мг/м2 в/в 15-минутная инфузия в 1-5-й день.

Повторение цикла на 21-28-й день, считая от 1-го дня предыдущего цикла.

DHAP

Дексаметазон — 40 мг/м2 в/в ежедневно в 1-5-й день.
Цитарабин — 2000 мг/м2 в/в 2 раза в сутки во 2-й день.
Цисплатин — 100 мг/м2 в/в 24-часовая непрерывная инфузия в 1-й день (водная нагрузка в соответствии с инструкцией по введению цисплатина).

Повторение цикла на 21-28-й день.

Dexa-BEAM

Дексаметазон — 8 мг внутрь 3 раза в сутки в 1-10-й день.
Кармустин (BCNU) — 60 мг/м2 в/в во 2-й день или Ломустин (CCNU) — 80 мг/м2 в/в во 2-й день.
Мелфалан — 20 мг/м2 в/в в 3-й день.
Этопозид — 200 мг/м2 в/в в 4-7-й день.
Цитарабин (Цитозар) — 100 мг/м2 в/в каждые 12 ч в 4-7-й день.
КСФ — в 8-18-й день.

Повторение цикла на 28-й день.

Примечания:

1. За 48 ч до начала и весь период проведения цикла полихимиотерапии рекомендуется прием аллопуринола в дозе 600 мг в сутки, при этом суточный объем мочи должен быть адекватным, а реакция мочи — нейтральной или слегка щелочной. При почечной недостаточности доза аллопуринола корректируется соответственно уровню креатинина.

2. Одним из методов форсированного диуреза для поддержания полиурии выше 2000 мл/сут может быть суммарная водная нагрузка 2000-3000 мл/м2 (раствор Рингера, 5% раствор глюкозы, 0,9% раствор натрия хлорида) с введением диуретиков по показаниям. В суммарную водную нагрузку входит все выпитое количество жидкости и вся жидкость, введенная парентерально.

3. Во время цикла ПХТ необходимо ежедневное введение антиэметиков (ондансетрон, гранисетрон и т.д.).

4. С целью защиты слизистой оболочки ЖКТ в период приема преднизолона рекомендован прием омепразола (либо париета) в дозе 20 мг/сут.

5. Рекомендуется применение Г-КСФ (нейпоген в дозе 5 мкг/кг или его аналоги в адекватных дозах) при наличии стандартных показаний: лейкопения ниже 1000 и лимфопения ниже 300 или лейкопения III степени, сопровождающаяся фебрильной лихорадкой.

6. Рекомендовано резко ограничить соки, морсы, свежие фрукты и овощи, а также прием препаратов, включающих высокие дозы аскорбиновой кислоты, исключить не подвергавшиеся термической обработке продукты. Питьевой режим — слабощелочные минеральные воды.

Целесообразно начинать питьевую водную нагрузку 2000-3000 мл/сут за 1-2 дня до начала XT.

При лечении повторных рецидивов в зависимости от времени их возникновения и предшествующей терапии используют схемы как первой, так и второй линии. Однако каждый следующий рецидив снижает шансы больного на долговременную выживаемость: 10-летний рубеж переживает менее 10% больных с четвертым рецидивом лимфомы Ходжкина.

B-CAVe

Блеомицин — 5 мг/м2 в в/в 1, 28 и 35-й дни.
Ломустин (CCNU) — 100 мг/м2 внутрь в 1-й день.
Доксорубицин (Адриамицин) — 50 мг/м2 в/в в 1-й день.
Винбластин — 6 мг/м2 в/в в 1-й день.

Повторение цикла на 42-й день.

ABDIC

Доксорубицин — 45 мг/м2 в/в в 1-й день.
Блеомицин — 5 мг/м2 в/в ежедневно в 1-5-й день.
Дакарбазин — 200 мг/м2 в/в ежедневно в 1-5-й день.
Ломустин — 50 мг/м2 внутрь в 1-й день.
Этопозид — 40 мг/м2 с в/в ежедневно в 1-5-й день.

Повторение цикла на 28-й день.

Поскольку у большинства больных с множественными рецидивами затруднен доступ к периферическим венам, ниже приводится несколько пероральных схем второй линии.

Схемы с пероральным применением химиопрепаратов СЕР (пероральная модификация)

Преднизолон — 40 мг/м2 внутрь ежедневно в 1-7-й день.
Этопозид — 100 мг/м2 внутрь ежедневно в 1-3-й день.
Ломустин (CCNU) — 80 мг/м2 внутрь в 1-й день.
Хлорамбуцил (Лейкеран) — 20 мг/м2 внутрь ежедневно в 1-4-й день.

Повторение цикла на 28-35-й день.

СЕМ

Ломустин — 80 мг/м2 внутрь в 1-й день.
Этопозид — 100 мг/м2 внутрь в 1-3-й и 21-23-й дни.
Метотрексат — 30 мг/м2 внутрь в 1,8, 21 и 28-й дни.

Повторение цикла на 42-й день.

CAVP

Ломустин — 80 мг/м2 внутрь в 1-й день.
Мелфалан (Алкеран) — 7,5 мг/м2 внутрь ежедневно в 1-5-й день.
Этопозид — 100 мг/м2 внутрь ежедневно в 6-10-й день.
Преднизолон — 100 мг/м2 внутрь ежедневно в 1-10-й день.

Повторение цикла на 42-й день.

Возможно использование других схем.

Течение лимфомы Ходжкина у больных старших возрастных групп имеет свои особенности. Это связано с поздней обращаемостью больных, большим числом генерализованных стадий и меньшим объемом обследования. Эффективность моно- и полихимиотерапии в сниженных дозах невысока, однако при адекватном обследовании и применении современных программ лечения, а также у пациентов старше 60 лет можно получить до 70-80 % полных ремиссий, при этом у больных с локализованными стадиями 5-летняя выживаемость достигает 90%. Лечение этой группы пациентов требует значительно большего объема сопутствующей терапии и внимания врача.

Реальная возможность выздоровления большого контингента молодых больных поставила перед врачами совершенно новую проблему — возможность беременности и родов у излечившихся от лимфомы Ходжкина женщин — и в связи с этим задачу защиты яичников от повреждающего действия химиопрепаратов, в первую очередь от алкилирующих препаратов. С этой целью назначают гормональные препараты, подавляющие овуляцию.

У молодых женщин до 25 лет возможно назначение низкодозированных пероральных контрацептивов (регулон, новинет, марвелон, марселон), а у пациенток старше 25 лет предпочтительнее назначение агонистов LH-RH (гозерелин, бусерелин), подбор которых должен осуществлять гинеколог. Препараты назначают до начала XT, и прием их осуществляется непрерывно все время проведения лечения. Последующая отмена согласуется с гинекологом.

Как показал опыт ряда отечественных и зарубежных клиник, беременность и роды в период стойкой ремиссии не отягощают прогноза болезни. Частота рецидивов лимфомы Ходжкина у женщин, рожавших в полной ремиссии, составляет только 14%, что не превышает числа рецидивов в популяции больных с лимфомой Ходжкина в целом.

Число рецидивов ниже (лишь 9%) в группе пациенток, находившихся в полной ремиссии более 3 лет, но достигает 44% у женщин, рожавших в течение первых 3 лет после окончания лечения, что соответствует распределению частоты рецидивов в эти же сроки во всей популяции больных с лимфомой Ходжкина.

Кроме того, в первые 3-5 лет после окончания лечения у больных лимфомой Ходжкина сохраняется высокая частота вирусных и бактериальных инфекций, что связано с медленным восстановлением иммунной системы и неблагоприятно сказывается на течении беременности и здоровье ребенка. Таким образом, следует предупреждать женщин о нежелательности беременности в первые 3-5 лет после окончания лечения. Частота патологии у детей, рожденных матерями, перенесшими лимфому Ходжкина и ее лечение, не выше, чем в общей популяции здоровых женщин.

Е.А. Демина
Похожие статьи
показать еще
 
Категории