Раздел медицины:
Онкология

Химиотерапия хронического лимфолейкоза

5108 0
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — клоновое опухолевое заболевание, морфологическим субстратом которого являются зрелые В-лимфоциты с небольшой примесью пролимфоцитов.

Для установления диагноза ХЛЛ, согласно современным критериям, необходимо наличие трех признаков: абсолютное число лимфоцитов крови не менее 5 х 109/л, более 30% лимфоцитов в костном мозге, иммунологическое подтверждение наличия В-клеточного клона лимфоцитов — преобладание среди элементов крови и костного мозга лимфоцитов, экспрессирующих на своей поверхности одновременно антигены CD19, CD20, CD21, CD5 и CD23.

Без иммунологического подтверждения диагноз хронический лимфолейкоз не может считаться доказанным, поскольку дифференциальный диагноз с похожими заболеваниями проводится на основании данных иммунофенотипирования.

Хронический лимфолейкоз — наиболее распространенный вид лейкоза в странах Европы и Северной Америки, где на его долю приходится до 30% всех лейкозов. Ежегодная заболеваемость ХЛЛ в этих странах составляет 3-3,5 случая на 100 000 населения в год, при этом среди лиц старше 65 лет — до 20 случаев и старше 70 лет — до 50 на 100 000.

Средний возраст заболевших 65 лет, почти 70% заболевают между 50 и 70 годами и только около 10% — до 40 лет. Мужчины заболевают в 2 раза чаще женщин.

Известно два варианта ХЛЛ: в 50% случаев морфологическим субстратом заболевания являются В-лимфоциты, не прошедшие в своем развитии стадию соматических гипермутаций в генах вариабельной части тяжелых цепей иммуноглобулинов (VH-регион); в другой половине случаев патологические В-лимфоциты имеют признаки соматических мутаций VH-генов. ХЛЛ с лимфоцитами без признаков соматических мутаций VH-генов имеет более агрессивное течение и требует более интенсивной терапии.

В большинстве случаев на первых этапах болезни хронический лимфолейкоз характеризуется медленным течением с постепенно нарастающим лейкоцитозом, который без лечения может достигать 500-1000 х 109/л и более, и лимфоцитозом, обычно коррелирующим с уровнем лейкоцитоза и составляющим 70-85-99%. Преобладают морфологически зрелые лимфоциты, но, как правило, обнаруживается 5-10% пролимфоцитов.

Уровень гемоглобина, число эритроцитов и тромбоцитов на ранних этапах болезни обычно нормальные, при высоком лейкоцитозе и лимфоцитозе — часто сниженные за счет вытеснения нормального кроветворения лейкозным клоном или присоединения нередких при ХЛЛ аутоиммунных осложнений — аутоиммунной гемолитической анемии и/или тромбоцитопении.

При биохимическом исследовании обычно обнаруживают снижение уровня белка сыворотки за счет гипогаммаглобулинемии, которая нарастает по мере развития заболевания.

В костном мозге отмечается увеличение количества зрелых лимфоцитов, которое может достигать 80-90%, число пролимфоцитов колеблется от 2-3 до 20-30%.

Морфологическое исследование лимфоузлов и селезенки показывает стирание рисунка строения с преобладанием лимфоцитов малого размера и редкими митозами. В селезенке типична инфильтрация белой пульпы.

Современные методы цитогенетического анализа позволяют обнаружить хромосомные аберрации более чему 80% больных ХЛЛ. Наиболее часто встречающиеся и прогностически значимые — делеции длинного плеча хромосомы 13 (13q-) и хромосомы 11(Hq-), короткого плеча хромосомы 17 (17р-), частичная трисомия хромосомы 12 (+12q).

Наличие единственной аномалии 13q- предвещает стабильное состояние ил и медленное течение болезни и благоприятный ответ на терапию, при трисомии 12q как единственной аномалии прогноз также благоприятный. Обнаружение аберраций llq- и, особенно, 17р- предвещает быстрое прогрессирование и рефрактерность к терапии.

Наиболее значимым прогностическим признаком служит мутационный статус: при отсутствии мутаций IgVH-генов медиана выживаемости при современной терапии колеблется от 79 до 119 мес, при их наличии — составляет 200-300 мес, а некоторые больные этой группы никогда не нуждаются в лечении.

Неблагоприятными прогностическими признаками также являются экспрессия антигена CD38 на поверхности более 7 % лимфоцитов, активность лактатдегидрогеназы сыворотки более 450 ЕД/л и уровень в2-микроглобулина выше 3 мг/л.

Дифференциальный диагноз при ХЛЛ должен проводиться со зрелоклеточными лимфомами с лейкемизацией (чаще всего с лимфомой мантий зоны) и некоторыми редкими вариантами лейкозов: В- и Т-клеточными пролимфоцитарными и Т-клеточным лейкозом из больших гранулярных лимфоцитов.

Темпы течения болезни и продолжительность жизни при хроническом лимфолейкозе колеблются в широких пределах — от 2-3 до 20-30 лет. Медленное развитие в начале болезни — причина того, что у 70% больных ХЛЛ диагностируется при анализе крови, сделанном в связи с другими заболеваниями. Примерно у 15-20% больных клинические и гематологические признаки заболевания остаются стабильными и минимально выраженными без лечения на протяжении многих лет и не влияют на продолжительность жизни.

Существуют и используются во всех странах две общепринятые международные классификации ХЛЛ — модифицированная Rai и Binet. В обеих выделяют три стадии заболевания.

Классификация Rai:

• стадия низкого риска прогрессирования — имеется только лимфоцитоз более 15 х 109/л в крови и более 40% в костном мозге;
• стадия промежуточного риска — имеется лимфоцитоз и увеличение лимфоузлов, и/или спленомегалия, и/или гепатомегалия;
• стадия высокого риска — лимфоцитоз и снижение уровня гемоглобина менее 110 г/л и/или количества тромбоцитов менее 100 х 109/л независимо отувеличения лимфоузлов и органов.

Классификация Binet:

• стадия А — при наличии подтвержденного ХЛЛ содержание гемоглобина составляет более 100 г/л, тромбоцитов — более 100 х 109/л, имеется увеличение лимфоузлов в 1-2 областях;
• стадия В — содержание гемоглобина и тромбоцитов такое же, как при стадии А, увеличены лимфоузлы в 3 областях или более;
• стадия С — содержание гемоглобина менее 100 г/л, тромбоцитов менее 100 х 109/л при любом количестве зон с увеличенными лимфоузлами и независимо от увеличения органов.

Химитерапия

Начало лечения при хроническом лимфолейкозе определяется стадией заболевания. Оно обычно не проводится до тех пор, пока больной остается в стадии А, и может не проводиться в стадии В при стабильном состоянии болезни, отсутствии таких симптомов, как усталость, потливость, снижение массы тела. В настоящее время тактика «наблюдай и жди» целесообразна только для больных с минимальными проявлениями заболевания и лишь до тех пор, пока не появляются любые признаки прогрессирования.

Лечение показано:

• при массивной инфильтрации костного мозга лимфоцитами (более 80 % лимфоцитов в миелограмме), особенно если при этом имеется даже минимальное снижение уровня эритроцитов и тромбоцитов;
• при быстром нарастании лимфоцитоза — удвоении абсолютного числа лимфоцитов в крови менее чем за 12 мес,
• оно обязательно в стадии С и независимо от стадии при прогностически неблагоприятных хромосомных аберрациях (11 q- и 17р-);
• при высоком уровне в2-микроглобулина и повышении активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в 2-3 раза по сравнению с нормой.

Следует помнить, что развитие аутоиммунной анемии или тромбоцитопении и увеличенная подверженность больного бактериальным инфекциям служат не противопоказанием, как это часто расценивается на практике, а показанием к проведению цитостатической терапии после ликвидации острых симптомов.

В настоящее время препаратами выбора в терапии ХЛЛ являются флударабин и флударабинсодержащие режимы. При использовании флударабина в качестве единственного препаратау ранее не леченных больных удается получить 70-80% ремиссий, из которых 25-35% — полные, средняя продолжительность достигнутого эффекта — 30 мес.

У больных, ранее леченных алкилирующими препаратами, достигается 45-50% ремиссий, из которых 15-20% — полные, средняя продолжительность эффекта — 8-10 мес. Даже у пациентов, нечувствительных к алкилирующим препаратам, в т.ч. в схемах полихимиотерапии (ПХТ), с помощью флударабина в монорежиме удается получить до 35% ремиссий.

Флударабин назначается в дозе 25 мг/м2 в/в 5 дней подряд. Проводится 6-8 курсов с интервалом между ними 28 дней. При получении полной ремиссии желательно провести 2 курса консолидации.
Флударабин для приема внутрь назначается в дозе 40 мг/м2 в сутки 5 дней подряд каждые 4 нед., всего проводится 6-8 курсов. Эффективность перорального и в/в вводимого препаратов одинакова.

В настоящее время флударабин в монорежиме используется редко, более эффективной является его комбинация с циклофосфамидом:

Флударабин — 25 мг/м2 в/в.
Циклофосфамид — 300-350 мг/м2 в/в в 1-3-й день.

Интервал между курсами 28 дней.

Преимущества этой комбинации подтверждены данными международного кооперированного рандомизированного исследования CLL4: флударабин — общий эффект (полные и частичные ремиссии) 80%, полные ремиссии 15 %; флударабин + циклофосфамид — общий эффект 94%, полные ремиссии 39%.

Высокоэффективно сочетание флударабина, циклофосфамида и митоксантрона:

Флударабин — 25 мг/м2 в/в в 1-3-й день.
Циклофосфамид — 200 мг/м2 в/в в 1-3-й день или 600 мг/м2 в 1-й день.
Митоксантрон — 6 мг/м2 в/в в 1-й день.

Интервал между курсами 28 дней.

У ранее леченных больных достигается 70-75 % ремиссий, из них до 30% — полные, у ранее не леченных — 95-100% ремиссий, из которых до 60% — полные.

Еще более эффективна комбинация флударабина, циклофосфамида (Циклофосфан) и ритуксимаба (РФЦ). Ритуксимаб (Мабтера) — моноклональные антитела (МКА) к антигену CD20, экспрессированному на зрелых В-лимфоцитах.

Применяется следующий режим терапии:

Ритуксимаб — 375 мг/м2 в/в 4-часовая инфузия в 1-й день в первом курсе, в остальных 500 мг/м2.
Флударабин — 25 мг/м2 в/в во 2-4-й день.
Циклофосфамид — 300-350 мг/м2 в/в во 2-4-й день.

Интервалы между курсами 28 дней. Всего проводится 6-8 курсов, при хорошей переносимости дозу ритуксимаба, начиная со 2-го курса, увеличивают до 500 мг/м2.

При такой терапии у ранее не леченных больных достигается 95-100% ремиссий, у 70-80% — полные. При лечении рецидивов после другой терапии ремиссии получены у 65-70% больных, у 20-25% — полные.

Продолжительность ремиссий и выживаемости показывает преимущества комбинации РФЦ: по данным MD Anderson Cancer Center, при терапии ранее не леченных больных флударабином медиана продолжительности ремиссии составила 2,5 года, общей выживаемости — 6,5 года, при лечении сочетанием флударабина и циклофосфамида соответственно 3,5 и 8 лет, при использовании РФЦ медиана длительности ремиссии составила 4,5 года, медиана выживаемости не достигнута за период наблюдения, 85 % больных были живы более 5 лет наблюдения.

Международное рандомизированное исследование REACH на большой группе ранее леченных и международное исследование CLL-8 на ранее не леченных больных показали достоверно более частое получение как общих ответов, так и полных ремиссий и удлинение беспрогрессивной выживаемости при использовании сочетания флударабина, циклофосфана и ритуксимаба по сравнению с применением только комбинации флударабина с циклофосфаном. Выживаемость больных ХЛЛ при использовании для лечения трех препаратов указанной комбинации превысила таковую при использовании всех ранее применяемых средств терапии.

В последнее время в терапии хронического лимфолейкоза стал применяться алемтузумаб (Кэмпас) — антитела к антигену CD52. Антиген CD52 экспрессирован почти на всех В- и Т-лимфоцитах человека, как нормальных, так и опухолевых, не экспрессирован на стволовых клетках, гранулоцитах и тромбоцитах.

Алемтузумаб в монорежиме применяется по 30 мг 3 раза в неделю в течение 18 нед. При этому ранее не леченных больных достигается до 80% ремиссий, из них до 20% — полные, у много леченных и рефрактерных к другой терапии больных ремиссии удается получить в 30% случаев.

У больных с ремиссией после другой терапии алемтузумаб позволяет в 50% случаев добиться молекулярной ремиссии — при иммунофенотипировании не обнаруживаются клетки с иммунофенотипом В-ХЛЛ. При достижении молекулярной ремиссии у большинства больных в течение 3-4 лет нет признаков рецидива ХЛЛ.

Применение алемтузумаба позволяет преодолеть неблагоприятное прогностическое значение делеции 17р. Большинство больных с 17р- оказываются нечувствительными к современной терапии: ремиссии или не удается получить, или в ближайшее время наступает рецидив заболевания, однако при использовании алемтузумаба достигаются длительные стойкие ремиссии.

Имеются сообщения об эффективности комбинации алемтузумаба с метилпреднизолоном. Метилпреднизолон назначался по 1 г/м2 5 дней подряд, алемтузумаб — по 30 мг 3 раза в неделю. Каждый цикл продолжался 28 дней, всего проводилось до 4 циклов. Ремиссии получены у всех больных с 17р-,у 50% — полные.

В настоящее время все шире используется комбинация алемтузумаба с флударабином — Флукам. Флударабин назначают по 30 мг/м2 3 дня подряд, в эти же дни применяют алемтузумаб 30 мг/сут. Интервалы между циклами 28 дней, всего проводится 4-6 циклов. У больных с рецидивом или рефрактерностью к флударабину либо сочетанию флударабина и ритуксимаба после лечения по схеме Флукам достигается более 80% ремиссий, из них 30% — полные.

Алкилирующие препараты, главным образом хлорамбуцил, в настоящее время применяются мало, однако они не утратили своего значения для проведения сдерживающей терапии у пожилых пациентов, особенно с сопутствующими легочными и сердечными заболеваниями и медленно прогрессирующим ХЛЛ. Хлорамбуцил (Лейкеран) в этих случаях назначают по 10-15 мг 1-3 раза в неделю очень длительно.

Такая терапия у ряда больных позволяет на годы сдерживать рост лейкоцитоза и размеров лимфоузлов. При высоком лейкоцитозе (100-200 х 109/л и более) в тех случаях, когда нет неблагоприятных прогностических признаков хронического лимфолейкоза, определяющих необходимость более интенсивного лечения, можно проводить курсовое лечение хлорамбуцилом 10-15 мг/сут до общей курсовой дозы 500-600 мг.

Анализы крови при этом следует делать еженедельно, поскольку бывают случаи быстрого снижения числа лейкоцитов. Приуменьшении количества лейкоцитов до 20-30 х 109/л необходим перерыв в терапии на 1-2 нед., после чего прием хлорамбуцила можно возобновить уже в поддерживающем режиме. В международных исследованиях часто используется другой режим хлорамбуцила — 20-25 мг/м2 1 раз в месяц. При сочетании лейкоцитоза с выраженной лимфаденопатией или спленомегалией хлорамбуцил в указанных дозах обычно сочетают с преднизолоном 20-40 мг/сут.


Для достижения более быстрого сокращения размера лимфоузлов и селезенки у больных, у которых нежелательно или невозможно применить флударабинсодержащие режимы, можно использовать повторные курсы СОР, CHOP или СID.

СОР

Циклофосфамид — 400 мг/м2 в/в или в/м в 1-5-й день.
Винкристин — 1,4 мг/м2 (не более 2 мг) в/в в 1-й день.
Преднизолон — 50-60 мг/м2 внутрь в 1-5-й день.

CHOP

Циклофосфамид — 750 мг/м2 в/в в 1-й день.
Винкристин — 1,4 мг/м2 (не более 2 мг) в/в в 1-й день.
Доксорубицин — 50 мг/м2 в/в в 1-й день.
Преднизолон — 50-60 мг/м2 внутрь в 1-5-й день.

CID

Хлорамбуцил — 20 мг/м2 внутрь в 1-3-й день.
Идарубицин — 10 мг/м2 внутрь в 1-3-й день или 10 мг/м2 в/в в 1-й день.
Дексаметазон — 4 мг внутрь 2 раза в сутки в 1-5-й день.

Все указанные схемы терапии могут комбинироваться с ритуксимабом, вводимым в 1 -й день в дозах, указанных выше.

Следует иметь в виду, что даже проводимая длительно терапия хлорамбуцилом или его сочетанием с преднизолоном никогда не приводит к полным ремиссиям. Использование указанных здесь и аналогичных комбинированных схем терапии позволило в зависимости от стадии болезни получать от 15 до 60% полных ремиссий, но, как показали рандомизированные сравнительные исследования, не увеличило продолжительности жизни по сравнению с достигнутой при лечении комбинацией хлорамбуцила с преднизолоном.

В настоящее время, когда имеются высокоэффективные препараты, позволяющие получать полные длительные ремиссии, в т.ч. молекулярные, перед назначением лечения больному ХЛЛ необходимо тщательно взвесить имеющиеся клинические (стадия болезни) и прогностические признаки ХЛЛ (наличие хромосомных аберраций, процент экспрессирующих CD38 лимфоцитов, активность ЛДГ и уровень в2-микроглобулина, если возможно, мутационный статус VH-генов), а также состояние органов больного (сердечно-сосудистой системы, легких, почек, печени) для решения вопроса о том, какая терапия наиболее показана и безопасна в каждом конкретном случае.

При всех применяемых в терапии хронического лимфолейкоза препаратах могут возникать побочные явления и требуются конкретные меры, чтобы их избежать.

Несмотря на то что синдром распада опухоли очень редко развивается при лечении ХЛЛ, при всех видах цитостатической терапии, если она проводится больным с высоким уровнем лейкоцитов, во избежание урикемии необходимо назначение аллопуринола 400-600 мг в сутки за 1-2 дня до начала терапии, на всем ее протяжении и 2-3 дня после окончания.

У большинства больных в связи с характерным для ХЛЛ снижением иммунитета в течение болезни развиваются инфекционные осложнения (пневмонии, бронхиты, парапроктиты, пиелиты), которые наблюдаются с увеличивающейся частотой по мере прогрессирования заболевания. Нейтропения в результате цитостатической терапии может быть дополнительной причиной присоединения инфекционных осложнений. Лечение флударабином в связи с вызываемым препаратом значительным и длительным снижением числа Т-хелперов (CD4+) может способствовать учащению инфекций как во время терапии, так и в течение длительного периода после нее.

Флударабин выводится почками, поэтому при снижении их функции может создаваться повышенная концентрация препарата в крови с развитием осложнений. Во избежание этого перед курсом терапии необходимо исследовать клиренс креатинина. Флударабин вводится в полной дозе при клиренсе выше 70 мл/мин, в половинной — при клиренсе 30-70 мл/мин и не должен вводиться при клиренсе ниже 30 мл/мин.

При лечении ритуксимабом известны случаи реактивации вируса гепатита В с развитием фульминантного гепатита со смертельным исходом. Это бывает при носительстве не только вируса, но и антител к нему и обусловлено резким снижением уровня антител приуменьшении вызванного ритуксимабом количества В-лимфоцитов. Поэтому до лечения ритуксимабом рекомендуется всем больным провести исследование на носительство вируса гепатита В или наличие антител к нему. В случае положительного результата необходимо до применения ритуксимаба начать курс лечения гепатита В, который должен быть продолжен на протяжении цитостатической терапии и прекращен только при повторных отрицательных результатах анализов.

Поскольку аммтузумаб (Campath-1H) снижает число как В-, так и Т-лимфоцитов, он является сильным иммунодепрессантом, что обусловливает повышенный риск инфекционных осложнений при его применении, особенно герпетических инфекций и пневмоцистной пневмонии. До начала лечения алемтузумабом необходимо исследование на носительство цитомегаловирусной  инфекции, при положительном ответе до начала терапии следует провести лечение ганцикловиром.

Во время лечения алемтузумабом при появлении лихорадочных эпизодов снова необходима проверка на возможность реактивации цитомегаловируса (ЦМВ) и при положительном ответе — терапия ганцикловиром. Для профилактики пневмоцистной пневмонии и herpes zoster рекомендуется на протяжении всего периода лечения и в течение 2 мес. после его окончания прием котримоксазола (бисептола) по 480 мг 2 раза в сутки 3 раза в неделю и ацикловира 800 мг/сут.

При лечении МКА (как ритуксимаб, так и алемтузумаб) в 1-е сутки введения почти у всех больных наблюдается повышение температуры тела, озноб, одышка, иногда — падение артериального давления (АД). Эта реакция связана с появлением в крови большого количества интерлейкина (ИЛ)-6 и фактора некроза опухоли (ФНО), высвобождающихся из распадающихся лимфоцитов. Для ее уменьшения перед началом инфузий вводится 30 мг преднизолона или 8 мг дексаметазона, какой-либо из антигистаминных препаратов и жаропонижающие средства, лучше всего 500-1000 мг парацетамола. При последующих введениях описанных реакций почти не бывает.

В начале лечения алемтузумабом обязательно постепенное увеличение дозы препарата: в 1-й день вводят 3 мг, при хорошей переносимости на следующий день — 10 мг, и лишь в 3-й день вводится лечебная доза 30 мг. При развитии озноба, тремора, подъема температуры тела в следующий раз вводится та же доза, ее введение повторяется до полного исчезновения всех указанных симптомов и лишь после этого проводится эскалация дозы с постепенным выходом на лечебную.

При развитии цитостатической миелосупрессии с нейтропенией после цикла химиотерапии (XT) желательно использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) 3-5 мкг/кг в сутки до восстановления количества нейтрофилов не менее 1 х 109/л.

Аутоиммунные и инфекционные осложнении ори хроническом лимфолейкозе

Течение ХЛЛ у 10-20% больных осложняется развитием аутоиммунной анемии, у 1-2% — парциальной красноклеточной аплазии, примерно у 2% бывают эпизоды аутоиммунной тромбоцитопении. Развитие аутоиммунных осложнений при правильном и успешном лечении не влияет на дальнейшее течение заболевания и продолжительность жизни больного.

В лечении аутоиммунных осложнений основная роль принадлежит кортикостероидным гормонам. При острых гемолитических кризах необходимо применять 1-1,5 мг/кг преднизолона в сутки до полной ликвидации всех признаков гемолиза. Следует иметь в виду, что наиболее выражено действие гормонов при приеме внутрь.

Применяется также в/в введение иммуноглобулина (IgG) 400 мг/кг в сутки 5 дней подряд. Лечение ритуксимабом в монорежиме или в сочетании с преднизолоном дает стойкий эффект в большинстве случаев аутоиммунной анемии и тромбоцитопении. Ритуксимаб вводится в дозе 375 - 500 мг/м2 еженедельно до ликвидации признаков аутоиммунного конфликта. Наличие антител в сыворотке больного вызывает гемолиз перелитых эритроцитов или тромбоцитов, поэтому в период лечения гемолитического криза гемотрансфузий следует назначать только по жизненным показаниям и с индивидуальным подбором.

У многих больных в связи с характерным для ХЛЛ снижением иммунитета в течение болезни развиваются инфекционные осложнения, которые учащаются по мере прогрессирования заболевания. Нейтропения в результате цитостатической терапии может быть дополнительной причиной присоединения инфекционных осложнений. Лечение флударабином и алемтузумабом может способствовать учащению инфекций как во время проведения терапии, так и в течение длительного периода после нее.

Лечение инфекций у больных ХЛЛ должно проводиться антибиотиками широкого спектра действия, как можно раньше при появлении первых симптомов (повышение температуры тела), в высоких терапевтических дозах и в комбинациях. При подозрении на присоединение грибковой инфекции назначают противогрибковые средства.

Частым при ХЛЛ является развитие herpes zoster. При отсрочке с лечением наблюдается склонность к поражению обширных участков кожи и распространению на внутренние органы. Лечение следует проводить ацикловиром (Зовиракс, Виролекс) или фамвиром. Ацикловир назначают внутрь по 800 мг 5 раз в сутки или в/в по 10 мг/кг каждые 8 ч. Лечение проводится до полного прекращения новых высыпаний, но не менее 7-10 дней. Фамвир назначают по 500 мг 3 раза в сутки на такой же период.

Исходы хронического лимфолейкоза

Инфекционные осложнения оказываются непосредственной причиной смерти 75-80% больных ХЛЛ.
Примерно 10-15% больных умирают от причин, не связанных непосредственно с ХЛЛ, — обычные для лиц пожилого возраста сердечно-сосудистые заболевания.

У 5-10% больных ХЛЛ развиваются вторые опухоли. Возможно, причиной их более частого развития, чем в соответствующей возрастной группе, служит снижение иммунокомпетентности. Наиболее часты рак кожи, желудка и легких. Наличие хронического лимфолейкоза не является противопоказанием к хирургическому лечению опухоли, оперативные вмешательства переносятся больными ХЛЛ также, как пациентами без сопутствующих гематологических заболеваний.

Примерно у 5 % больных ХЛЛ исходом заболевания бывает развитие диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы — синдром Рихтера. Чаще он развивается у пациентов с несколькими хромосомными аберрациями. У большинства больных появляется массивная лимфаденопатия, особенно часто — прогрессирующее увеличение лимфоузлов брюшной полости, в 50% случаев одновременно вовлечены экстранодальные области: плевра, центральная нервная система (ЦНС), кожа, кости, костный мозг, реже — желудочно-кишечный тракт (ЖКТ).

У большинства больных отмечается повышение температуры тела, резкая потливость, нарастающая слабость, потеря массы. Морфологические и иммуногистохимические исследования выявляют одновременно признаки ХЛЛ и диффузной крупноклеточной лимфомы в одних и тех же органах.

Лечение проводится комбинациями препаратов, применяемых в терапии крупноклеточной лимфомы, но эффективность их мала и продолжительность эффекта короткая.

Используются известные схемы МАСОР-В, DHAP, BEAM, IVAM, а также схемы с флударабином:

1. Цисплатин — 100 мг/м2 непрерывная в/в инфузия в течение 96 ч. Флударабин — 30 мг/м2 в/в в 3-й и 4-й дни. Цитозин-арабинозид — 500 мг/м2 в/в в течение часа в 3-й и 4-й дни. Интервал между курсами 28 дней.

2. Циклофосфамид — 250 мг/м2 в/в каждые 12 ч в 1-3-й день. Флударабин — 30 мг/м2 в/в в 3-й и 4-й дни. Цитозин-арабинозид — 500 мг/м2 в/в в течение часа в 3-й и 4-й дни. Интервал между курсами 28 дней.

Имеется сообщение об эффективности схемы с оксалиплатином, ритуксимабом и флударабином.

OFAR

Оксалиплатин — 25 мг/м2 в/в в 1-4-й день.
Флударабин — 30 мг/м2 в/в во 2-3-й день.
Цитозин-арабинозид — 1 г/м2 в/в во 2-3-й день.
Ритуксимаб — 375 мг/м2 в 3-й день 1-го цикла и в 1-й день последующих.

С 6-го дня обязательно введение КСФ.

Интервал между курсами 28 дней, максимальное число циклов — 6.

Имеется сообщение о лечении по этой схеме 20 больных с синдромом Рихтера, получено 50% ремиссий с медианой длительности 10 мес.

Редкие формы хронического лимфолейкоза

В-пролимфоцитарный лейкоз

В отличие от терминальной стадии обычного В-ХЛЛ, в которой тоже иногда бывает увеличение количества пролимфоцитов, при В-пролимфоцитарном лейкозе с самого начала заболевания обнаруживается 60-90% пролимфоцитов в крови, высокий лейкоцитоз, в момент установления диагноза нередко превышающий 100 х 109/л, выраженная спленомегалия без лимфаденопатии.

На лейкозных клетках обычно отсутствует экспрессия CD23, a CD5 экспрессируется лишь в 30-40% случаев. Характерен слабый ответ даже на интенсивную терапию, флударабинсодержащие режимы и спленэктомия дают лишь кратковременный эффект. Продолжительность жизни при современной терапии обычно составляет 2-5 лет.

Т-пролимфоцитарный лейкоз

Характеризуется высоким лейкоцитозом, выраженной лимфаденопатией и гепатоспленомегалией, анемией и тромбоцитопенией. В отличие от обычного ХЛЛ женщины болеют в 4 раза чаще, чем мужчины. Морфологическим субстратом заболевания являются пролимфоциты, экспрессирующие антигены CD2, CD3, CD5, CD7, в 60% случаев — CD4 при отсутствии CD8, в 25% - оба антигена (CD4+, CD8+).

У 2/3 пациентов имеется инверсия хромосомы 14 или транслокация t(14;14). У многих больных обнаруживается делеция 1 lq-, нередки комплексные хромосомные аберрации. Характерно быстрое прогрессирование с продолжительностью жизни менее 1 года. XT малоэффективна, описаны случаи ремиссии после лечения антителами к CD52 — алемтузумаб (Кэмпас, Campath-1H).

Т-клеточный лимфолейкоз, или Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов

Диагностируется по обнаружению в крови и костном мозге больших лимфоцитов с обильной цитоплазмой, содержащей азурофильные гранулы. В большинстве случаев экспрессируются антигены CD3, CD8 и Т-клеточный рецептор. Лейкоцитоз обычно не превышает 20 х 109/л, а во многих случаях имеется лейкопения и анемия.

Характерна умеренная спленомегалия. Часто сочетание с ревматоидным артритом. Течение болезни медленное, без лечения может продолжаться 10 лети более. Нередки опасные для жизни инфекционные осложнения, обусловленные абсолютной нейтропенией. При спокойном течении лечение не проводится, при прогрессировании положительный эффект дают алкилирующие препараты. При значительной спленомегалии с синдромом гиперспленизма показана спленэктомия.

М.А. Волкова
Похожие статьи
показать еще
 
Категории