Раздел медицины:
Сердечно-сосудистая хирургия

Прямые антикоагулянты

18179 0

В патогенезе тромбообразования (в частности в коронарных артериях) ключевую роль принимают три процесса, определяемых как триада Вирхова:

1 - повреждение эндотелия;

2 - деформация коронарного кровотока (турбулентность);

3 - повышение коагуляционного потенциала крови.

Побудительными моментами в развитие триады Вирхова являются различные патологические процессы в коронарных артериях:

А - атероматоз, сопровождающийся воспалительной реакцией;

Б - нарушение кровотока на уровне атеросклеротического сужения коронарной артерии - появление турбулентности;

В - повреждение (разрыв) атеросклеротической бляшки.


Схема каскадов свертывающей и фибринолитической системы крови

Рис. 1. Схема каскадов свертывающей и фибринолитической системы крови, места приложения прямых и непрямых антикоагулянтов (НАК). АЧТВ - активировано - частично тромбиновое время; ПВ - протромбиновое время; ТВ - тромбиновое время

При воспалительном и атеросклеротическом повреждении эндотелия сосудов различной локализации имеют место регионарные и системные изменения коагуляционного потенциала крови в сторону гиперкоагуляции за счет повышения агрегационной и адгезивной активности тромбоцитов и эритроцитов. Активация плазменных коагуляционных факторов (фибриноген, фибринстабилизирующий фактор, появление фибрин-момномерных комплексов, С-воспалительный белок) ведут к истощению активности антикоагулянтных компонентов крови и угнетению спонтанного фибринолиза. Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются фибрин, тромбоциты, эритроциты. (Рис. 2).

Схема действия Нефракционированного Гепарина

Рис. 2. А - схема действия Нефракционированного Гепарина; Б - схема действия Фракционированного низкомолекулярного Гепарина

В настоящее время, в клинической практике с целью профилактики и лечения тромбоза или тромбоэмболических осложнений используют 4 класса антитромботических препаратов:

1 - прямые антикоагулянты (гепарин, низкомолекулярные гепарины),

2 - непрямые антикоагулянты (ингибиторы тромбина, воздействующие на витамин К-зависимые факторы свертывания),

3 - антиагреганты (препараты воздействующие на адгезию и агрегацию тромбоцитов - нестероидные противовоспалительные препараты, клопидогрель),

4 – тромболитические препараты (средства активирующие фибринолитическую систему, через преобразование плазминогена в плазмин).

Гепарин - «прямой» антикоагулянт, впервые был выделен в 1916 году из печени (определившее его название), в фармакологической промышленности получают из легких крупного рогатого скота. Гепарин по своей химической природе является гликозаминогликаном, продуцируется клетками различных органов человека и животных, оказывает ингибирующее действие на свертывающую систему крови как in vivo, так и in vitro. В настоящее время, в клинической практике гепарин представлен в виде двух вариантов: классический - нефракционированный гепарин (НФГ) и группа препаратов фракционированного или низкомолекулярного гепарина (НМГ).

НФГ - композитный препарат, содержащий фракции с разной длиной полимерной цепи, определяющие разномолекулярность массы (от 3000 до 40000 дальтон) биологически активных веществ. НФГ связываясь с AT !!! активизирует его и блокирует тромбообразование на различных этапах свертывающей системы крови, что и определило характеристику - «прямого» антикоагулянта. (Рис. 2). Быстрая антикоагулянтная активность гепарина определяется сильной афинностью низкомолекулярных пентасахоридов, которых в молекуле гепарина содержится одна треть, к различным коагуляционным факторам (в частности к FX и FN); медленная антикоагулянтная активность гепарина контролируется высокомолекулярными цепочками пентасахаридов.

Ингибирующая активность AT III при введении НФГ возрастает в 1000 раз. Основой антикоагуляционного эффекта является образование тройных комплексов: [НФГ + ATIII + На] и [НФГ + ATIII + Ха] (Рис. 2а). Гепарин, за счет его длинной цепочки, одновременно открывает активные места AT III, через которые происходит последовательное соединение AT III с активными факторами коагуляции IIа (Тромбин), Ха (Stuart-Prower) и их блокирование. Проявление антикоагулянтной активности НФГ возможно только при нормальном уровне AT III. В случаях повышенного потребления AT III, ведущие к снижению его концентрации в крови (ДВС-синдром, массивное тромбообразование), введение гепарина не эффективно без возмещения дефицита AT III. При связывании НФГ с AT III происходят конформационные изменения в молекуле последнего, способствующие ускорению комплексного образования AT III с серии-протеазами системы коагуляции, в результате блокируются образование тромбина, ферментативная активность активированных факторов IXa, XIa, ХIIа, IXa, XIa плазмина и калликреина.

Биологическая антикоагулянтная активность гепарина в комплексе с AT II представлена на схеме:

Биологическая антикоагулянтная активность гепарина

При блокирование активности тромбина комплексом НФГ + ATIII ингибируется ряд коагуляцинных эффектов: снижаются уровни FI, FII, FV, FVII, FXIII , агрегационная активность и количество тромбоцитов.

Помимо антикоагулянтного эффекта, гепарин усиливает проницаемость сосудистой стенки, ингибирует пролифирацию гладкомышечных клеток сосудов, способствует развитию остеопороза костной ткани за счет ингибирования формирования остеобластов и активации остеоклатов.

Неоднозначно действие НФГ на тробоцитарное звено: ряд исследователей указывают на антиагрегационное действие за счет антитромбиновой активности и увеличения отрицательного заряда тромбоцитов и эритроцитов, другие исследователи отмечают прямопротивоположный эффект НФГ - увеличение агрегации тромбоцитов за счет активации гликопротеиновых рецепторов GP IIb/IIIa. Гепарин образует комплекс с тромбоцитарным FIV, к которому могут образовываться антитела с последующей активацией агрегации тромбоцитов и снижением их количества (меньше 150000) - гепарин индуцированная тромбоцитопения (Рис. 3).

Схема развития гепарин индуцированной тромбоцитопении

Рис. 3. Схема развития гепарин индуцированной тромбоцитопении. ГП - гликопротеиновые рецепторы тромбоцитов; НГ - нефракционированный гепарин; FIV- фактор свертывания наружного каскада

Гепарин индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) имеет две разновидности: I - ранняя умеренная ГИТ, развивается после первых инъекций гепарина с повышением агрегационной активности тромбоцитов; II - поздняя иммунная ГИТ (на 7-12 день лечения), характеризуется тем, что безтромбоцитарная плазма пациента при добавлении гепарина вызывает агрегацию своих и донорских тромбоцитов.

ГИТ - часто сочетается с венозным и артериальным тромбозом, регионарным и системным ДВС-синдромом, нарушениями мозгового и коронарного кровообращения. ГИТ при гепаринотерапии развивается от 2 до 10% случаев. Это может быть связано с повреждением эндотелиальных клеток и экспрессией тканевого фактора гепарининдуцированными lgG-антителами, прямой активацией тромбоцитов гепарином, нейтрализацией гепарина освобождающимся из тромбоцитов FIV (антигепариновый фактор). ГИТ нередко сопровождается развитием некроза кожи.

Действие НФГ индивидуально у каждого пациента, обусловлено уровнем AT III и способностью связывания гепарина с белками плазмы, что требует тщательного лабораторного контроля коагуляционных показателей крови и количества тромбоцитов. НФГ действует быстро, но кратковременно, метаболизируется печенью и выводится почками. При в/в ведении гепарина в дозе 100 ЕД/Кг биологический период полураспада около 1-го часа. При подкожном введении НФГ с целью профилактики тромбообразования в дозе от 1000-1500 ЕД/час гипокоагуляционный эффект наступает через 40-60 минут и продолжается 8-12 часов.

Терапевтический антикоагуляционный эффект НФГ контролируется определением АЧТВ в пределах от 60-85 секунд (норма АЧТВ = 25-35 секунд). При подкожном введении НФГ в различных режимах (низкая доза - 7500 ЕД х 2 раза в сутки, средняя - 12500 ЕД х 2 раза в сутки, большая - 15000 ЕД х 2 раза в сутки) коагуляционная активность в сыворотке крови низкая, поэтому рекомендовано п/к введение гепарина >35000 ЕД в сутки. Отмечено, что при в/в введении НФГ терапевтические значения АЧТВ достигаются в 71% случаев, а при подкожном - только у 37% пациентов.

Классически, с целью контроля за адекватностью гипокоагуляционного эффекта НФГ, мониторинг АЧТВ должен осуществляться каждые 6 часов, с ежедневным контролем количества тромбоцитов.

Гипокоагуляционная резистентность НФГ обусловлена количественным соединением его с протеинами, высвобождающимися из тромбоцитов, эндотелиальных клеток, связыванием с макрофагами, эндотелием и остеобластами.

Другая разновидность гепарина - фракционированный или низкомолекулярный (НМГ) с молекулярной массой от 4000 до 8000 дальтон. Механизм действия НМГ отличается от действия НФГ тем, что эти препараты обладают высокой активностью в отношении FXa, практически не оказывая ингибирующего действия натромбин (FIIa). Вследствие более короткой цепи НМГ не могут формировать комплекс [НФГ + ATIII + На]. За счет преимущественного блокирования FXa (Рис. 2б), который принимает участие на ранних стадиях тромбообразования, НМГ имеют ряд преимуществ перед НФГ основные из них:

1 - большая стабильность биологических свойств и биодоступность по анти-Ха-активности;

2 - высокая антитромботическая активность при меньшем риске развития кровотечений;

3 - отсутствие существенного влияния на уровень антитромбина III;

4 - пролонгированное действие с возможностью введения 1-2 раза в сутки;

5 - стимулирующее влияние на тромбоциты минимально и развитие тромбоцитопении практически отсутствует;

6 - высокая эффективность применения в фиксированных дозах, что исключает необходимость подбора дозы по лабораторным исследованиям и проведение лабораторного мониторинга (Таблица 1).

Таблица 1. Сравнительная характеристика НФГ и НМГ


НФГ

НМГ

Биологическая активность

30%

90%

Частота введения

4-6 раз

Максимально - 2 раза

Лабораторный контроль

Обязателен

Не обязателен

Тромбоцитопении

+

-

Период полураспада

50-60 мин

1,5-4,5 часа

В настоящее время в клинической практике с целью профилактики и лечения ТГВ и их осложнений используется около 10 наименований НМГ, следует отметить, что НМГ не являются взаимозаменяемыми. Каждый из них имеет свой уникальный спектр антитромботического действия, что определяет профиль клинической эффективности.

В России зарегистрированы и применяют следующие НМГ: Клексан (Эноксапарин), Фраксипарин (Надропарин), Фрагмин (Дальтепарин), Кливарин (Ревипарин). Сравнительная характеристика показателей соотношений активности против фактора Ха к активности против фактора IIа у препаратов НМГ различна: Клексан - 3,9/1; Фраксипарин - 3,5/1; Кливарин - 3,0/1; Фрагмин - 2,2/1.

Клексан (Эноксапарин натрий) - водный раствор для инъекций 100мт/мл. Выпускается в шприцах готовых к употреблению по 0,2; 0,4; 0,6; 0,8 и 1,0 мл (1 мг Эноксапарина соответствует 100 анти-Ха-ЕД). Средняя молекулярная масса глюкозаминогликановой цепочки - 4500 дальтон.

Фармакокинетика: при п/к введении препарат быстро и практически полностью всасывается, пик активности в плазме крови при введении 40 мг развивается через 3 часа, максимальная концентрация - 1,6 мкг/мл, период полувыведения - около 4 часов. У пожилых лиц и пациентов с почечной недостаточностью период полувыведения более продолжителен - 6-7 часов, но коррекция дозировки препарата не требуется. Анти-Ха-активность сохраняется в крови в течение 24 часов после однократной инъекции. Биодоступность при подкожном введении - 90%.

Основные показания к назначению:

  • профилактика венозных тромбозов и тромбоэмболии у больных с ХСН, при подготовке к оперативным вмешательствам;
  • лечение ТГВ в сочетании с ТЭЛА или без нее;
  • лечение нестабильной стенокардии и ИМ без зубца Q;
  • профилактика коагуляции в системе экстракорпорального кровообращения (при проведении плазмофереза, гемодиализа).

Фраксипарин - низкомолекулярный гепарин, полученный путем деполимеризации стандартного гепарина, и представляет собой глкозаминогликан с средней молекулярной массой 4 300 дальтон.

Фраксипарин (Надропарин кальция) - раствор для инъекций в предварительно наполненных шприцах, готовых для использования. В 1 мл инъекционного раствора содержится 9500 ME анти-Ха Кальция надропарина. Объем шприцов -0,3; 0,6; 0,8 и 1,0 мл с содержанием 2850-5700 - 7600-9500 ME анти-Ха активности соответственно.

Фармакокинетика: анткоагуляционное действие фраксипарина через связывание Ха-фактора свертывания, максимальный уровень в плазме крови после подкожной инъекции достигается через 4-6 часов, период полувыведения при применении повторных доз - 8-10 часов, анти-Ха активность сохраняется более 18 часов после введения препарата. Биодоступность - 98%.

Основные показания к назначению.

  • профилактика тромбозов и тромбоэмболических осложнений, особенно тех, которые связаны с общей хирургией и у больных терапевтических стационаров с длительным постельным режимом;
  • высокий тромбоэмболический риск у нехирургических больных (острая дыхательная недостаточность и/или респираторные инфекции в сочетании с острой сердечной недостаточностью) в условиях терапевтической реанимации и блоках интенсивной терапии;
  • лечение тромбоэмболических осложнений;
  • острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда.

Кливарин (Ревипарин натрия) - одноразовый шприц на 0,25 мл содержит ревипарин натрия 10,4 мг для подкожного введения, что соответствует 1750 ME анти-Ха активности, с средней молекулярной массой глюкозаминогликановой цепочки 3500-4500 дальтон. Биодоступность - 90%.

Фармакокинетика: Кливарин, обладая выраженной анти-фактор Ха-активностью, действует прежде всего на предварительную фазу свертывания крови.

Основные показания к назначению: для первичной профилактики тромбозов глубоких вен у хирургических больных в до и после операционном периоде в течение 7 дней.

Фрагмин (Дальтепарин натрий) - однодозовый шприц с 0,2 мл раствора для подкожной инъекции содержит дальтепарина натрия 2500 или 5000 ME анти-Ха, 1 однодозовый шприце 1 мл раствора для инъекции - 10000 ME анти-Ха.

Фармакокинетика: период полувыведения после в/в введения препарата - 2 часа, при подкожной инъекции - 3-5 часов. Фармакокинетические свойства не зависят от дозы, препарат выводится главным образом через почки, что увеличивает период полувыведения у пациентов с уремией. Биодоступность после подкожного ведения 90%.

Основные показания к назначению:

  • профилактика тромбоза глубоких вен у больных с различной степенью риска развития (ХСН, ДКМП, мерцательная аритмия, нестабильная стенокардия или ИМ без зубца Q, злокачественные образования, инсульты, бронхообструктивные заболевания в стадии декомпенсации, венозные тромбозы в анамнезе, длительный постельный режим - более 5 дней, возраст больных старше 50 лет);
  • профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах;
  • профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время плазмофереза, гемодиализа или гемофильтрации у больных с острой или хронической почечной недостаточностью.

Лечебные дозы НМГ назначаются из расчета:

  • Клексан - 1мг/кг (100 МЕ/кг) через 12 часов подкожно;
  • Фраксипарин - 86 МЕ/кг болюсно, затем 86 МЕ/кг через 12 часов подкожно;
  • Фрагмин - 120 МЕ/кг через 12 часов подкожно, с целью профилактики - 60 МЕ/кг два раза в с утки.

Противопоказаниями к назначению НМГ являются:

  • Геморрагический синдром любой этиологии;
  • Неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония;
  • Язвенная болезнь или опухоль ЖКТ с высоким риском развития кровотечений;
  • Инфекционный эндокардит;
  • Тромбоцитопения (менее 100000 мкл);
  • Операции на головном мозге и позвоночнике;
  • Зарегестрированная гиперчувствительность к гепраину;
  • Заболевания, сопровождающиеся нарушением процессов свертывания крови.

Профилактика тромбозов и ТЭ с помощью НМГ основана на определении степени риска их возникновения для каждого пациента индивидуально и отнесение его к одной из трех категорий риска: низкий, умеренный и высокий (Таблица 2).

Таблица 2. Частота венозных тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии в зависимости от категории риска больных.

Категория риска

Частота ТГВ - голеней(%)

Частота ТГВ - подвздошно-бедренный отдел(%)

Частота ТЭЛА с летальным исходом (%)

Низкий

<10

<1

<0,1

Умеренный

10-40

1-10

0,1-10

Высокий

40-80

10-30

>1

Среди пациентов терапевтического профиля к группе высокого риска венозных тромбозов относятся инфаркт миокарда, мерцательная аритмия, некоторые онкологические образования (аденокарцинома, рак молочной железы, яичников, миэлопролиферативные заболевания), больные с инсультами, с тяжелым функциональным классом сердечной недостаточности (ФВ <28% или дилатационная кардиопатия). Частота венозных тромбозов по данным различных авторов при различных заболеваниях ССС достигает 60%, а при проведении профилактических мероприятий с помощью НМГ снижалась на 60-85%.

Для профилактики тромбообразований и ТЭ осложнений при лечении больных ОИМ в блоках интенсивной терапии и терапевтических стационарах Фраксипарин следует назначать в разовой дневной дозе 0,3 мл подкожно, что соответствует 2850 ME анти-Ха активности, в течении 7-10 дней (период строгого пастельного режима).

При лечении ТЭ осложнений Фраксипарин следует вводить подкожно два раза в сутки (каждые 12 часов) в дозах скорректированных к весу пациента (Таблица 3).

Таблица 3. Расчет дозы Фраксипарина для подкожного введения при лечении ТЭ осложнений в зависимости от массы тела

Лечение тромбоэмболических осложнений

Вес пациента (кг)

Объем вводимого Фраксипарина два раза в сутки (мл)

<50

0,4

50-59

0,5

60-69

0,6

70-79

0,7

80-89

0,8

>90

0,9

В наших наблюдениях, за 15-ую пациентами с нестабильной стенокардией (средний возраст 55,3 ± 4,1 лет, 9 мужчин, 6 женщин), у которых в программу лечения был включен Фраксипарин в дозе 0,3 мл два раза в сутки, в сочетании с 0.75 мг кардиомагнила один раз в сутки, в течение 5 дней: хорошие результаты (отсутствие стенокардитических болей) были получены у 11 пациентов (73,3%) на 3 сутки от начала лечения, удовлетворительные результаты (снижение количества приступов стенокардии) были зафиксированы к концу лечения у 3 пациентов (20%), Ни в одном случае не было кровотечений и статистически достоверных изменений со стороны показателей свертывающей системы крови: до лечения АЧТВ сек — 31,3±1,1, после лечения АЧТВ - 30,8±1,8; ПИ% до - 85,2+4,5, после - 83,3±4,5; ТВ сек до - 10,6±2,1, после - 9,6±1,5; ФГ г/л до - 3,5+0,3, после - 3,3+0,4; Тр до -185000+69,1, после 179000+58,6 (р>0,05).

В многоцентровом, проспективном, двойном слепом исследовании (FRAX.I.S. - FRAXiparin in Ischemic Syndrome) выполненным в 179 кардиолологических центрах 17-ти стран с включением 3468 больных с острым коронарным синдромом без зубца Q показано: что среди пациентов получавших Фраксипарин в течение 6 дней в дозе скоррегированной к весу пациента не умерли и не развился инфаркт миокарда среди 96,9% пациентов и в 99,3% наблюдений не было зарегистрировано клинически значимых кровотечений.

В другом международном, многоцентровом, двойном слепом исследовании (FRAXODI) было проведено сравнение двух режимов лечения ТГВ Фраксипарином в дозе 19 000 ЕД/мл один раз в сутки и 9 500 ЕД/мл два раз в сутки с целью профилактики ТЭЛА у больных с тромбозом глубоких вен нижних конечностей. По данным вентиляционной и перфузионной сканограмм легкого в 39,5%-49,5% отмечено бессимптомное течение ТЭЛА среди пациентов с ТГВ. На фоне проводимого лечения нефракционным гепарином (Фраксипарин) частота рецедивов ТЭЛА (по данным сканирования легкого) за 3 месяца наблюдений составила только 1,3% и не зависела от режима лечения.

Таким образом, пациенты с ОИМ или осложненными терапевтическими заболеваниями относятся к группе риска возникновения венозных тромбозов и тромбоэмболии. Рандомизированные клинические испытания, проведенные среди подобных категорий пациентов, свидетельствуют, что НМГ (в частности Фраксипарин) в регламентируемом режиме введения в клинической практике снижают риск тромбозов глубоких вен и их осложнений, с минимальными побочными эффектами (кровотечения), указывают на целесообразность их применения, особенно у пациентов с ОКС. В рекомендациях Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации кардиологов применение гепринов, в указанных режимах, показано при обширном ИМ или передней его локализации, мерцательной аритмии, тромбозе в полости левого желудочка, при эндоваскулярной реваскуляризации миокарда.

Инфаркт миокарда. А.М. Шилов

Похожие статьи
показать еще
 
Категории