Раздел медицины:
Аллергология и иммунология

Реакции гиперчувствительности: опосредованная Т-клетками гиперчувствительность замедленного типа (IV тип)

9536 0
В отличие от реакций гиперчувствительности, опосредованных антителами, которые обсуждаются в двух предыдущих главах, гиперчувствительность, опосредованная Т-клетками, также называемая гиперчувствительностью замедленного типа (ГЗТ) или IV типа, определяется иммунными ответами, инициируемыми в основном антигенспецифичными Т-клетками. При этом реакции гиперчувствительности, опосредованные антителами, можно воспроизвести, если ввести неиммунизированному индивидууму сыворотку, взятую у иммунизированного или сенсибилизированного человека. А реакции гиперчувствительности IV типа могут быть воспроизведены только с помощью Т-клеток, что показано в экспериментах на животных.

Так же как и в случае гиперчувствительности, опосредованной антителами, реакции гиперчувствительности, опосредованные Т-клетками, иногда являются патогенными. Когда активированные контактом с антигеном, представляемым атигенпрезентирующими клетками, реактивные Т-клетки высвобождают неоправданно большое количество цитокинов, некоторые из них привлекают и активируют другие мононуклеарные клетки, которые не являются антигенспецифичными (моноциты и макрофаги). Это в основном и определяет конечный патогенный эффект этих реакций.

Антигены, вызывающие этот тип ответа, могут быть чужеродной тканью (как при реакциях на аллотрансплантат), внутриклеточными паразитами (например, вирусами, микобактериями или грибами), растворимыми белками, а также одним из многочисленных химических соединений, способных проникать через кожу и соединяться с белками организма, являющихся для них носителями.

Общие характеристики и патофизиология гиперчувствительности замедленного типа

Клинические проявления реакций гиперчувствительности IV типа различаются в зависимости от сенсибилизирующего антигена и способа контакта с ним. Вариантами такой реакции могут быть контактная гиперчувствительность, гиперчувствительность по туберкулиновому типу и гранулематозная гиперчувствительность. В основном, однако, все эти варианты имеют общие патофизиологические механизмы.

Основные события, приводящие к появлению таких реакций, состоят из трех этапов: 1) активация антигенспецифичных Тн1-клеток у ранее сенсибилизированного индивидуума; 2) выработка антигенспецифичными Тн1-клетками провоспалительных цитокинов; 3) привлечение и активация антигеннеспецифичных воспалительных лейкоцитов. Эти процессы обычно происходят в течение нескольких дней (24 — 72 ч), вследствие чего и появился термин «гиперчувствительность замедленного типа». Эта отдаленность по времени является характерным отличием ГЗТ от реакций, опосредованных антителами, которые проявляются гораздо быстрее.

Механизмы гиперчувствительности замедленного типа

Механизмы, вовлеченные в процесс сенсибилизации при гиперчувствительности замедленного типа и индукции реакции после контакта с антигеном, в настоящее время хорошо изучены. Следует подчеркнуть, что как и при реакциях гиперчувствительности, опосредованных антителами, для появления ГЗТ необходим предшествующий контакт с антигеном. Такой контакт (фаза сенсибилизации) активирует и увеличивает количество антигенспецифичных Тн1-клеток памяти, которые при последующем контакте с тем же антигеном обусловливают ответ с появлением реакции ГЗТ (фаза проявления).

imyn132.jpg
Рис. 16.1. Реакция гиперчувствительности замедленного типа. В фазе сенсибилизации антигеном происходит презентация антигена АПК, приводящая к высвобождению цитокинов и дифференциации Т-клеток в Тн1-клетки. При контакте с антигеном происходит презентация антигена АПК Тн1-клеткам, ведущая к активации Тн1, высвобождению цитокинов и привлечению и активации макрофагов: МКБ - мембранный кофакторный белок; TNF - фактор некроза опухоли

Эти фазы показаны на рис. 16.1. Фаза сенсибилизации обычно продолжается 1—2 недели, во время которых действуют обычные механизмы активации Т-клеток. В отличие от этого для привлечения и активации таких клеток после контакта с антигеном в фазе проявления необходимы примерно 24—72 ч — период, который завершается появлением гистологических и клинических признаков ГЗТ. Клинические проявления ГЗТ способны сохранятся несколько недель или в некоторых случаях наблюдаться постоянно (например, гиперчувствительность замедленного типа при некоторых аутоиммунных заболеваниях).

Во время фазы проявления контактировавшие с антигеном Тн1-клетки секретируют ряд цитокинов, особенно хемокины и интерферон-у (IFNy), которые вызывают хемотаксис и активацию макрофагов (рис. 16.2).

imyn133.jpg
Рис. 16.2. Действие IFNy на перитонеальные макрофаги. (А) Нормальные макрофаги в культуре; они еще только начинают прилипать (к стеклу или пластику). (Б) Макрофаги после активации их IFNy распластались на стекле, вытянулись, образовав многочисленные псевдоподии, и увеличились в размерах (с любезного разрешения М Stadecker, Tufts University Medical School)

Привлечение и активация антигеннеспецифичных клеток антигенспецифичными Тн1-клетками является примером взаимодействия приобретенного и врожденного иммунитета, обсуждаемого в гл. 2. Другим цитокином, секретируемым этими клетками, является IL-12. Он подавляет субпопуляцию Тн2 и способствует росту субпопуляции Тн1, таким образом направляя ответ на увеличение синтеза Тн1-клетками цитокинов, активирующих макрофаги. Следовательно, IL-12 играет важную роль в ГЗТ. В табл. 16.1 перечислены наиболее значимые цитокины, участвующие в реакциях ГЗТ.

Таблица 16.1. Цитокины, участвующие в реакциях гиперчувствительности замедленного типа

Цитокин Функциональный эффект
IFNy Активирует макрофаги дли высвобождения медиаторов воспаления

Хемокины: МКБ-1 RANTES

Привлекают макрофаги и моноциты к месту инфекции
MIP-lα
MIP-lβ
TNFα Вызывает местное повреждение ткани
TNFβ Увеличивает экспрессию молекул адгезии на кровеносных сосудах

В реакциях ГЗТ также участвуют СD8+-Т-клетки, которые первыми активируются и распространяются в период сенсибилизационной фазы реакции. Эти клетки могут повреждать ткани с помощью механизмов клеточно-опосредованной цитотоксичности. Активация CD8+-Т-клеток происходит в связи с тем, что многие растворимые в жирах химические вещества способны индуцировать реакции ГЗТ и проникать сквозь клеточную мембрану (например, пентадекакатехол — химическое соединение, которое приводит к развитию дерматита, вызванного контактом с ядовитым плющом (сумахом укореняющимся)).

Внутри клетки эти химические соединения реагируют с цитозольными белками с образованием модифицированных пептидов, которые перемещаются в эндоплазматический ретикулум, а затем на поверхность клетки в составе молекул МНС I класса. Клетки, презентирующие такие модифицированные собственные белки, затем повреждаются или уничтожаются CD8+-T-клетками.

Последствия гиперчувствительности замедленного типа

Исходя из сказанного, должно быть понятно, что эффекторные функции при гиперчувствительности замедленного типа осуществляются активированными макрофагами. В наиболее благоприятных условиях ГЗТ приводит к разрушению инфицирующего организма (см. далее), который мог вызвать реакцию в месте первого контакта. Считается, что это разрушение происходит преимущественно в результате фагоцитоза микроорганизма макрофагами, их активации IFNy с последующим расщеплением ферментами лизосом и сопутствующими продуктами респираторного взрыва, такими как пероксидные и супероксидные радикалы. Чужеродная ткань, опухолевая ткань и растворимые или коньюгированные антигены уничтожаются таким же путем.

Примеры гиперчувствительности замедленного типа

В основе нескольких известных вариантов классической ГЗТ лежат одинаковые механизмы. Однако все эти варианты обладают дополнительными характеристиками.

Контактная гиперчувствительность

Контактная гиперчувствительность (иногда называемая контактным дерматитом) является одной из форм гиперчувствительности замедленного типа, при которой органом-мишенью является кожа, а воспалительная реакция — это результат контакта с сенсибилизирующими веществами на поверхности кожи. Таким образом, это в первую очередь эпидермальная реакция, характеризующаяся экземой в месте контакта с аллергеном. Обычно пик реакции случается через 48 — 72 ч со времени контакта. Прототипом этой формы ГЗТ является дерматит после контакта с ядовитым плющом (сумахом укореняющимся) (рис. 16.3, А).

Вещество, вызывающее реакцию, содержится в масле, выделяемом листьями ядовитого плюща или другого родственного растения. Подобные масла содержат кате-холы (дигидроксифенолы) с длинными углеводородными боковыми цепями. Эти особенности позволяют веществу проникать в кожу за счет липофильности (которая позволяет ему растворяться в жирах, находящихся в коже), а также за счет способности ковалентно соединяться (путем формирования хинонов) со связанными с клеткой белками (например, молекулами-носителями на поверхности клеток). Другие вещества, сенсибилизирующие при контакте, обычно также являются растворимыми в жирах гаптенами. Различные по химической форме, они обладают общим свойством проникать через кожу и формировать конъюгаты гаптен — носитель.

Химические соединения, подобные 2,4-динитрохлорбензолу, используются для индукции контактной сенсибилизации. Поскольку практически у любого нормального индивидуума можно добиться появления гиперчувствительности при контакте с пробной дозой этого соединения, оно часто используется для оценки склонности пациентов к развитию Т-клеточных реакций (клеточно-опосредованный иммунитет). Различные металлы, такие как никель и хром, которые присутствуют в ювелирных украшениях и застежках для нижнего белья, также способны вызывать реакцию со стороны кожи при контакте, вероятно, путем хелатирования (ионного взаимодействия) белками кожи.

Считается, что индуцирование контактной чувствительности происходит путем презентации причинного аллергена клетками Лангерганса (АПК в коже). Еще не ясно, прикрепляется ли сенсибилизирующий агент непосредственно к компонентам поверхности клетки Лангерганса или вначале прикрепляется к белкам сыворотки крови или ткани, а только затем захватывается этими клетками.

imyn134.jpg
Рис. 16.3. (А) Реакция контактной гиперчувствительности IV типа - выраженное проявление реакции на ядовитый плющ. (Б) Реакция контактной гиперчувствительности IV типа - гистологическая картина интраэпителиального пузыря и мононуклеарного инфильтрата в дерме. (В) Кожная реакция, опосредованная базофилами; базофилы и некоторые мононуклеарные клетки через 24 ч после по становки кожного теста (все снимки представлены с любезного разрешения М. Stadecker, Tufts University Medical School)

Первоначальный контакт приводит к расширению клонов Тн1-клеток, способных распознавать специфический контактный сенсибилизирующий антиген. Последующий контакт с сенсибилизирующим антигеном запускает фазу проявления ГЗТ, как указывалось ранее. Если при этом варианте гиперчувствительность замедленного типа провести гистологию, то можно наблюдать формирование волдыря в эпителии и мононуклеарных инфильтратов в дерме (рис. 16.3, Б). При этом происходят отделение эпидермальных клеток, спонгиоз (воспалительный межклеточный отек эпидермиса) и формирование пузыря (см. рис. 16.3, А).

Во многих случаях в месте первичного контакта сохраняется достаточное количество сенсибилизирующего антигена. Таким образом, примерно в течение 1 недели, пока наблюдается экспансия Т-клеток, сохранившийся антиген служит провоцирующим фактором, и реакция в этом месте будет усиливаться. Поэтому фаза проявления может возникнуть без нового контакта с сенсибилизирующим антигеном.

Обычной процедурой для тестирования на наличие контактной чувствительности является накожная проба, при которой раствор с вероятным антигеном наносят на кожу и накрывают плотной повязкой. Появление в течение 3 сут на этом участке индурации и эритемы указывает на чувствительность к антигену.

Гранулематозная гиперчувствительность

В условиях, аналогичных контактному дерматиту, когда антиген быстро удаляется, повреждение проходит медленно с небольшим повреждением ткани. Иногда, однако, антиген может оказаться защищенным и существовать очень долгое время, как, например, яйца шистосом и инкапсулированные в липидах микобактерии, устойчивые к ферментативному расщеплению. В этих случаях ответ может затягиваться и становиться разрушительным для организма. Продолжающееся накопление макрофагов ведет к образованию кластеров эпителиоидных клеток, которые сливаются с образованием гигантских клеток в гранулемах.


Максимальное время реакции с образованием гранулемы составляет 21—28 дней. Патологические изменения возникают из-за неспособности макрофагов разрушить фагоцитированные патогены (например, Mycobacterium leprae) или расщепить большие инертные антигены. Гранулемы могут оказать вредоносное воздействие в связи с тем, что они смещают нормальную ткань и приводят к казеозному (творожистому) некрозу. Подобное явление типично для такого заболевания как туберкулез, вызванный М. tuberculosis, при котором лимфоциты кольцом окружают сердцевину и может наблюдаться значительный фиброз.

Патологический процесс при таком заболевании может быть обусловлен не столько воздействием чужеродного организма, сколько постоянными попытками организма изолировать и удерживать паразита с помощью механизмов ГЗТ. При таких заболеваниях, как оспа, корь, герпес, характерные экзантемы (кожная сыпь) частично связаны с реакциям ГЗТ на вирус, которые оказывают дополнительное деструктивное воздействие, приписываемое атакам цитотоксических СD8+-Т-клеток на инфицированные вирусом эпителиальные клетки.

Реакция гиперчувствительности туберкулинового типа

Реакции туберкулинового типа являются кожными воспалительными реакциями, характеризующимися появлением плотного красного участка отека кожи, максимально выраженного спустя 48 — 72 ч после контакта. Название «туберкулиновый тип» появилось благодаря прототипной реакции гиперчувствительности замедленного типа, при которой липопротеиновый антиген, выделенный из М. tuberculosis и названный туберкулином, использовался в тесте, определяющем наличие предшествующего контакта организма с возбудителем туберкулеза.

Важно отметить, однако, что растворимые антигены от других микроорганизмов (таких как М. leprae и Leishmania tropica) индуцируют такие же реакции ГЗТ туберкулинового типа. В настоящее время тесты на туберкулез делают путем внутрикожной инъекции более очищенного липопротеинового экстракта, выделенного из М. tuberculosis и называемого очищенным протеиновым дериватом (purified protein derivative — PPD).

imyn135.jpg
Рис. 16.4. (А) Реакция гиперчувствительности замедленного IV типа (туберкулиновая реакция) - общий снимок, демонстрирующий индурацию и эритему через 48 ч после туберкулинового теста (с любезного разрешения A. Gottleib, Tulane University Medical School). (Б) Реакция гиперчувствительности замедленного типа IV типа - гистологический срез, демонстрирующий инфильтрацию дермы мононуклеарными клетками и периваскулярные муфты (с любезного разрешения M.Stadecker, Tufts University Medical School)

Тест с PPD (также называемый пробой Манту) часто используют при обследовании населения на туберкулез. Если индивидуум уже был сенсибилизирован антигенами М. tuberculosis в результате инфицирования этим микроорганизмом, то в месте инъекции в течение 48 — 72 ч появится характерное повреждение туберкулинового типа. Реакция в виде эритемы (покраснение) и индурации (возвышающегося уплотнения), которые появляются после контакта, достигают максимума через 72 ч (рис. 16.4, А). Индурацию легко отличить от отека (скопления жидкости) по отсутствию углубления после надавливания. Эти реакции, даже весьма выраженные, редко ведут к некротическим повреждениям и медленно разрешаются.

Биопсия, сделанная на ранней стадии реакции, выявляет преимущественно мононуклеарные моноцитарно-макрофагальные клетки с небольшим количеством рассеянных лимфоцитов. Характерно, что мононуклеарные инфильтраты появляются в виде периваскулярной муфты перед тем, как интенсивно заполнить место нахождения антигена (рис. 16.4, Б). Нейтрофилы не являются характерными участниками ранних стадий реакции. Тяжелые формы реакции гиперчувствительности туберкулинового типа могут прогрессировать до гранулематозных реакций. Биопсия тканей в таких случаях выявляет более сложную картину, характеризующуюся появлением В-клеток и формированием гранулем в случаях хронических повреждений. Уплотнение ткани, или индурация, объясняется отложением фибрина в месте повреждения.

Хотя тест с PPD обычно очень надежен, в некоторых случаях встречаются ложноотрицательные и ложноположительные реакции. У людей с подавленным иммунитетом (например, у инфицированных ВИЧ или проходящих интенсивную химиотерапию) иногда отмечают ложноотрицательные реакции с PPD, что обусловлено невозможностью ответа со стороны антигенспецифичных Т-клеток (анергия).

В тех ситуациях, когда тест с PPD используется для определения, имел ли индивидуум ранее контакт с М. Tuberculosis, у людей, вакцинированных непатогенными аттенуированными штаммами микроорганизмов, вызывающих туберкулез у скота (а именно M.bovis — бациллами Кальметта—Герена (БЦЖ)), могут возникать ложноположительные реакции. Эффективность вакцины БЦЖ против легочного туберкулеза у человека сильно варьирует в различных популяциях.

Основным объяснением этого различия считают взаимодействия между вакциной и микобактериями, характерными для конкретных условий, но точный механизм этого до сих пор не ясен. Во многих странах, включая США, не применяют повсеместную вакцинацию БЦЖ в связи с ее сомнительной эффективностью и указанным влиянием на результаты теста, проводимого для определения, был ли человек инфицирован М. Tuberculosis ранее.

Отторжение аллотрансплантата

Если индивидуум получает трансплантат в виде клеток, тканей или органов от аллогенного донора (генетически отличающийся индивидуум того же вида), то трансплантат обычно васкуляризируется и первоначально приживается. Однако если генетические отличия касаются каких-либо генов гистосовместимости, особенно генов МНС, наступает опосредованный Т-клетками процесс отторжения, продолжительность и интенсивность которого зависит от уровня несовместимости донора и реципиента. Первоначально вслед за васкуляризацией в трансплантат через стенки кровеносных сосудов проникает смешанная популяция антигенспецифичных Т-клеток и антигеннеспецифичных моноцитов. Эта воспалительная реакция вскоре приводит к разрушению сосудов, а отсутствие питательных веществ впоследствии вызывает и отторжение пересаженной ткани.

Другие примеры гиперчувствительности замедленного типа

Необычная форма реакции замедленного типа наблюдается у человека при повторных внутри-кожных инъекциях антигена. Начало такой реакции отсрочено во времени (примерно на 24 ч); обычно оно представляет собой появление эритемы без индурации, типичной для реакций ГЗТ. После того как подобное состояние было изучено в эксперименте, обнаружили, что эритема сопровождалась появлением небольшого клеточного инфильтрата, но при этом доминирующим типом клеток были базофилы.

Опыты на морских свинках показали, что реакция была в основном опосредована Т-клетками и была связана с МНС-рестрикцией, как и классические реакции, опосредованные Т-клетками. При наличии классической ГЗТ, однако, инфильтратов из базофилов не наблюдалось. Таким образом, кожная базофильная гиперчувствительность считается вариантом реакций, опосредованных Т-клетками, но ее точный механизм неизвестен. Общая картина осложнилась еще больше, когда оказалось, что в некоторых условиях базофильную реакцию способен вызывать пассивный перенос сыворотки крови.

Физиологическое значение кожной базофильной гиперчувствительности оставалось тайной, пока не обнаружилось, что у морских свинок, укушенных определенным видом клещей, развивались тяжелые кожные реакции базофильной гиперчувствительности в месте прикрепления насекомого. Базофильная инфильтрация и, вероятно, высвобождение медиаторов воспаления из их гранул приводили к смерти клеща и его отделению от животного. Таким образом, кожная базофильная гиперчувствительность может быть важна при определенных формах иммунного ответа к паразитам.

Позднее базофильные инфильтраты были также обнаружены в случаях контактного дерматита, вызванного аллергенами, например от ядовитого плюща, а также в случаях отторжения почечных трансплантатов и при некоторых формах конъюнктивитов. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что базофилы могут также играть роль при некоторых типах заболеваний, ассоциированных с гиперчувствительностью замедленного типа.

Другими примерами ГЗТ являются реакции на аутоантигены при определенных аутоиммунных заболеваниях. Как и при хронических инфекциях, которые могут вызвать хронические реакции ГЗТ, эти реакции часто бывают хроническими и являются результатом продолжающейся активации клонов аутореактивных Тн1-клеток. В качестве примеров аутоиммунных заболеваний, в которые вовлечены реакции гиперчувствительности замедленного типа, можно назвать ревматоидный артрит, диабет I типа и рассеянный склероз.

Лечение гиперчувствительности замедленного типа

Терапия гиперчувствительности, опосредованной Т-клетками, связана с типом ГЗТ. В большинстве случаев реакции ГЗТ, такие как контактный дерматит и реакции туберкулинового типа, проходят спустя определенный период, длящийся от нескольких дней до нескольких недель от момента устранения антигена. Исключительно эффективным для этих форм гиперчувствительность замедленного типа является местное или системное применение кортикостероидов.

При более тяжелых видах ГЗТ, таких как вызванная патогеном гранулематозная гиперчувствительность, отторжение аллотрансплантата и тех, которые наблюдаются при некоторых аутоиммунных заболеваниях, обычно используется более агрессивная форма иммуносупрессивной терапии, включающая применение таких лекарственных средств как азатиоприн или циклоспорин.

Выводы

1. Естественные изменения, связанные с клеточно-опосредованным иммунитетом, являются решающим способом реагирования для защиты от внутриклеточных паразитов, таких как вирусы, многочисленные бактерии и грибы. Однако такие реакции и их медиаторы также вызывают реакций ГЗТ.

2. Реакции гиперчувствительности замедленного типа и опосредованные Т-клетками ответы классифицируются по Р. Кумбсу и П.Джеллу как гиперчувствительность IV типа.

3. Основные события, ведущие к таким реакциям, разделяются на три фазы: 1) активация антигенспецифических воспалительных Тн1 -клеток у уже сенсибилизированного индивидуума; 2) выработка провоспалительных цитокинов (особенно IFNy, который активирует макрофаги) антигенспецифичными Т-клетками; 3) привлечение и активация антигеннеспецифичных воспалительных лейкоцитов.

4. Существует несколько вариантов ГЗТ включая: 1) контактную гиперчувствительность, характеризующуюся экземой, которая становится наиболее выраженной через 48 — 72 ч после контакта с аллергеном; 2) гранулематозную гиперчувствительность, характеризующуюся гранулемой с пиком развития к 21 — 28 сут после контакта с антигеном; 3) гиперчувствительность по туберкулиновому типу, характеризующуюся появлением участка стойкой эритемы (покраснение) и индурацией (возвышающееся уплотнение) с максимальной выраженностью через 48 — 72 ч после контакта. Среди других вариантов выделяют некоторые опосредованные Т-клетками аутоиммунные заболевания, а также те, которые наблюдаются после аллотрансплантации.

5. Цитотоксические CD8+-T-клетки также могут участвовать в повреждении ткани, связанном с реакциями ГЗТ.

6. Фагоцитирующие макрофаги являются основным гистологическим признаком гиперчувствительности замедленного типа и отвечают за защитный эффект, если к этой форме гиперчувствительности причастен патоген.

7. В тех случаях, когда макрофаги не способны уничтожить патоген, возникает гранулема (гранулематозная гиперчувствительность). Гранулемы также могут развиться после фагоцитоза инертных субстанций. Гистологически гранулемы характеризуются наличием макрофагов, эпителиоидных клеток, гигантских клеток и CD4+- и СD8+-лимфоцитов.

Р.Койко, Д.Саншайн, Э.Бенджамини
Похожие статьи
показать еще
 
Категории