Раздел медицины:
Аллергология и иммунология

Аутоиммунитет и заболевания

4403 0
Аутотолерантность является эволюционным феноменом, который должен сохраняться в неизменном виде для обеспечения нормального роста, развития и выживания видов Если что-либо разрушает целостность аутотолерантности (а имеется множество экзогенных и эндогенных факторов, способных привести к этому), может возникнуть аутоиммунный ответ — аутоиммунитет.

Последствия возникновения аутоиммунитета могут быть как минимальными, так и катастрофическими в зависимости от степени нарушения целостности аутотолерантности. Таким образом, следует отличать аутоиммунные реакции от аутоиммунных заболеваний, при которых распознавание собственного антигена приводит к патологическим последствиям с возможным вовлечением антител, комплемента, иммунных комплексов и клеточно-опосредованного иммунитета.

Далее рассмотрим наиболее распространенные и изученные аутоиммунные заболевания с учетом их патофизиологии. До того как мы перейдем к рассмотрению специфических аутоиммунных заболеваний, следует остановиться на нескольких моментах. Один из них касается определения аутоиммунных заболеваний. Все большее число заболеваний считаются аутоиммунными по своему происхождению, но доказательства этому могут быть не такими уж очевидными. Обсудим критерии, используемые для отнесения заболеваний, считавшихся идиопатическими (т.е. неизвестной этиологии), к заболеваниям, имеющим аутоиммунное происхождение.

Второй момент касается причины этих заболеваний. Возникновение большинства инфекционных болезней может быть приписано одному агенту; некоторые генетические заболевания могут быть обусловлены дефектом одного гена. В противоположность этому гораздо труднее определить агент или агенты, ответственные за аутоиммунное заболевание. Наиболее важной характеристикой аутоиммунного заболевания является то, что его причина многофакторна, т.е. включает как генетический компонент, так и влияние окружающей среды.

Третьим моментом является то, что аутоиммунный феномен может быть вторичным по отношению к заболеванию и определять появление значительной части патологических нарушений. Тем не менее заболевание не должно рассматриваться как первичное аутоиммунное.

Критерии определения аутоиммунного заболевания

Рассмотрим указания, выработанные для определения специфических заболеваний как имеющих аутоиммунное происхождение. При классификации используются три типа доказательств.

Наиболее четким прямым доказательством является воспроизведение заболевания при переносе аутоантител или аутореактивных лимфоцитов в организм. По этическим причинам этот критерий в отношении человека может быть применен только в небольшом числе случаев. Это может происходить, когда патогенное антитело переносится трансплацентарно от матери плоду при таких состояниях, как неонатальная злокачественная миастения, болезнь Грейвса и полихондрит (воспаление хрящей).

Найти метод определения патогенетического потенциала популяции Т-клеток можно с помощью мышей с тяжелым заболеванием, вызванным комбинированным иммунодефицитом. Эти мыши с отсутствием иммунной системы могут быть использованы в качестве «флакона с тканевой культурой» для клеток человека. Например, лимфоциты периферической крови больных системной красной волчанкой (СКВ), перенесенные в организм этих лишенных иммунитета мышей, как уже было показано, индуцируют системные иммунные поражения почек мышей, напоминающие волчаночный нефрит у людей.

В связи со сложностью получения прямых доказательств действия аутоиммунных механизмов могут быть использованы непрямые доказательства. Одним из способов является идентификация антигенов-мишеней у человека, выделение гомологичного антигена в модели у животного и воспроизведение заболевания у экспериментального животного путем введения причинного антигена.

Примером успеха данного подхода является воспроизведение аутоиммунного тиреоидита с помощью тиреоглобулина, злокачественной миастении с помощью ацетилхолинового рецептора, аутоиммунного увеита с помощью увеального S-антигена и аутоиммунного орхита с помощью спермы. Однако в отношении заболеваний человека, для которых еще не существует подходящей животной модели, проблемами являются многофакторность событий, которые должны произойти до возникновения заболевания, вовлечение в процесс нескольких аутоантигенов и отсутствие данных о патогенетическом антигене.

Другим способом получения непрямого свидетельства является использование генетически детерминированных животных моделей. Новозеландские черные мыши (НЗЧ) страдают спонтанно возникающей гемолитической анемией, в то время как у новозеландских белых мышей (НЗБ) она отсутствует. Гибридные животные (НЗЧхНЗБ)F1 продуцируют большое количество антинуклеарных антител и используются в качестве модели СКВ человека.

Непрямые доказательства третьего типа основываются на выделении аутореактивных антител или Т-клеток из органов-мишеней. Например, антиэритроцитарные антитела могут быть отделены от эритроцитов у больных с аутоиммунной гемолитической анемией, антитела против ДНК могут быть выделены у пациентов с СКВ, а цитотоксические Т-клетки обнаруживаются в щитовидной железе у больных с болезнью Грейвса. Однако роль этих антител или Т-клеток в развитии патологии установить трудно.

Условные доказательства аутоиммунитета, полученные в клинических исследованиях, включают данные о склонности к заболеванию в семье, наличие лимфоцитарной инфильтрации и ассоциации с МНС и, что наиболее важно, клиническое улучшение при лечении иммунносупрессивными препаратами. Для большинства заболеваний человека последний из критериев наиболее часто употребляется для отнесения заболевания к аутоиммунным.

Причины аутоиммунного заболевания

Генетическая предрасположенность

Наиболее частым свидетельством существования генетической предрасположенности к аутоиммунному заболеванию является более высокая частота заболевания у монозиготных близнецов и более низкая, но все еще повышенная частота заболевания у дизиготных близнецов и членов семьи по сравнению с остальной популяцией. Несмотря на существование склонности к заболеванию у родственников, форма наследования отличается сложностью, что указывает на полигенетическую природу заболевания. Это означает, что для возникновения заболевания одного индивидуального гена недостаточно, а необходимо взаимодействие многих генов.

Многие аутоиммунные заболевания генетически гетерогенны, т.е. одинаковое по клинике заболевание может быть результатом сочетанного эффекта различных генов. Дополнительной сложностью в изучении генетической предрасположенности является тот факт, что предрасполагающие гены достаточно часто встречаются в обычной популяции.

Семейством широкоизученных генов, ассоциированных с аутоиммунными заболеваниями, является HLA-комплекс, МНС человека. Учитывая важность молекул HLA в формировании репертуара TCR и их роль в распознавании, осуществляемом TCR, эта ассоциация не вызывает удивления. Специфические аутоиммунные заболевания, ассоциированные с HLA-аллелями, будут рассмотрены далее в этой главе (табл. 12.1). Несмотря на то что склонность к аутоиммунному заболеванию может быть связана со специфическими МНС-аллелями, для возникновения заболевания могут потребоваться и другие гены или пусковые механизмы, связанные с некоторыми факторами окружающей среды.

Таблица 12.1. Аутоиммунные заболевания

Аутоиммунное заболевание Ассоциация с МНС Аллель Проявление ассоциации
Класс I:
анкилозирующий спондилит В27 В*2702, -04, -05 Сильная
синдром Рейтера В27 Сильная
острый передний увеит В27 Сильная
гипертиреоидизм (Грейвса) В8 Слабая
псориаз Cw6 Умеренная
Класс II:
ревматоидный артрит DR4 DRB1*0401, -04, -05 Сильная
синдром Шегрена DR3 Умеренная
системная красная волчанка:
у европеоидов DR3 Слабая
японцев DR2 Умеренная
целиакия DR3 DQA1*0501 Сильная
пузырчатка обыкновенная DR4, DR6 Сильная
сахарный диабет I типа DR4 DQB1*0302 Сильная
DR3 Умеренная
рассеянный склероз DR2 DRBl*150l Умеренная
злокачественная миастения DR3 Слабая
синдром Гудпасчера DR2 Умеренная

Исследования, проведенные на мышах, показали, что нарушения экспрессии различных не-HLA-генов могут влиять на многие процессы, связанные с осуществлением клетками своих функций, и способствовать появлению аутоиммунитета. Было показано, что чрезмерная или недостаточная экспрессия генов, причастных к апоптозу или выживанию клеток, цитокинов, ответственных за проведение сигналов через BCR, костимулирующие взаимодействия и иммунное удаление апоптозных клеток и иммунных комплексов, — все это определяет аутоиммунный фенотип мышей.

Дефицит проапоптозных молекул (например, Fas или FasL) или чрезмерная экспрессия антиапоптозных молекул (например, bcl-2) ведет к сокращению апоптоза и увеличению числа аутореактивных В- и Т-клеток, а также увеличению продукции антител, особенно антинуклеарных. Аутореактивность Т-клеток часто является следствием чрезмерной экспрессии провоспалительных цитокинов (таких как IL-10) и чрезмерной костимуляции, связанной с повышенной экспрессией костимулируюших молекул (таких как В7 и CD28) или дефицитом ингибиторов костимулирующих взаимодействий (таких как CTLA-4 и PD-1).

Нарушения, касающиеся силы сигнала, передаваемого В-клеточным рецептором, связанные с недостаточной экспрессией сигнальных молекул, таких как CD22 или Lyn, или чрезмерной экспрессией таких молекул, как CD19 или CD45, ассоциируются с продукцией аутоантител. Усиленная помощь со стороны Т-клеток, которая встречается при увеличенной экспрессии CD40 или CD40L, также ведет к выработке аутоантител. Наконец, к продукции аутоантител ведут недостаточная экспрессия белков (таких как сывороточный амилоидный белок (САП)), которые вовлечены в удаление фрагментов, оставшихся после апоптоза, или пониженное выведение иммунных комплексов, связанное с дефицитом первых компонентов классического пути активации комплемента (или Clq, С2, СЗ, или С4).

Повреждения органов-мишеней при аутоиммунном заболевании могут также быть генетически обусловлены. На моделях аутоиммунного миокардита, полученных на мышах, было показано, что чувствительность к заболеванию и повреждение сердца зависели от доступности антигена кардиального миозина у специфических линий мышей.

Предрасположенность, определяемая окружающей средой

Кроме генетической предрасположенности существует еще ряд факторов окружающей среды, как инфекционных, так и неинфекционных, которые могут служить пусковым механизмом аутоиммунитета. либо индуцируя высвобождение секвестрированных антигенов или молекулярную мимикрию, либо посредством поликлональной активации.

Некоторые аутоантигены защищены (секвестрированы) от иммунной системы. Таким образом, даже при наличии в организме аутореактивных Т- и В-клеток эти клетки не будут активироваться для запуска аутоиммунитета, поскольку они никогда не будут контактировать с аутоантигеном. Представителями таких секвестрированных антигенов считаются антигены хондроцитов в хряще и некоторые антигены нервной ткани и сердца. В тех случаях, когда они встречаются с иммунной системой (в результате физического воздействия или инфекции), может возникнуть аутоиммунный ответ. В некоторых случаях аутоиммунный миокардит наблюдался после ишемического сердечного приступа. Считается, что аутореактивность в отношении сердечных антигенов возникает вследствие выхода секвестрированных антигенов после повреждения сердечной ткани.

imyn105.jpg
Рис. 12.6. Вероятные механизмы индукции аутоиммунитета. (А) При молекулярной мимикрии В-клетка, специфичная к аутоантигену, неспособна активироваться при отсутствии помощи со стороны Т-клетки (слева), однако может быть активирована микробным антигеном, содержащим перекрестно реагирующий эпитоп, такой же как у аутоантигена, и отличающийся от него эпитоп носителя. Т-клетка, специфичная относительно такого несобственного носителя, может оказать помощь в активации аутореактивной В-клетки (справа). (Б) При поликлональной активации В-клеток все мышиные В-клетки, включая некоторые аутореактивные, могут неспецифически активироваться поликлональным активатором, который связывается с рецептором

Аутоиммунитет также может возникнуть, когда антитела или Т-клетки, специфичные по отношению к микробным антигенам, перекрестно реагируют с аутоантигеном (это связано с тем, что эпитоп микробного антигена высокогомологичен эпитопу, присутствующему на аутоантигене). Это явление называется молекулярной мимикрией. Обычно Т-зависимый аутоантиген не вызывает ответа со стороны антител, поскольку отсутствуют аутореактивные Т-клетки-хелперы, способные обеспечить помощь, потому что они были либо устранены, либо анергизированы.

Однако чужеродный антиген, который содержит эпитоп, сходный с эпитопом на аутоантигене, может вызвать ответ со стороны аутоантител, если он содержит Т-клеточный эпитоп, отличающийся от такого эпитопа у аутоантигена (рис. 12.6, А). Это связано с тем, что чужеродный эпитоп активирует Т-клетки, которые не стали толерантными, и эти Т-клетки могут оказать помощь аутореактивным В-клеткам. Считается, что молекулярная мимикрия играет существенную роль в развитии ревматической лихорадки, которая в некоторых случаях развивается после стрептококковой инфекции. Полагают, что аутоантитела к кардиальному миозину возникают в связи с перекрестной реактивностью со стрептококковым антигеном.

В некоторых случаях запускать аутоиммунитет могут вирусные инфекции, что также обусловлено перекрестной реактивностью с Т-клетками. Т-клетка, специфичная к вирусному пептиду, может перекрестно реагировать с пептидом, происходящим из аутоантигена.

Было доказано, что при аутоиммунном диабете Т-клетка, распознающая пептид из декарбоксилазы глутаминовой кислоты (антиген β-клеток островков), перекрестно реагирует с пептидом, выделяемым из вируса Коксаки. Таким образом, молекулярная мимикрия может привести к развитию аутоиммунного заболевания после микробной инфекции.

Микробные агенты также могут индуцировать аутоиммунитет путем поликлональной активации. Поликлональные активаторы могут неспецифически запускать многие В- или Т-клеточные клоны (включая аутореактивные). Многие бактериальные и вирусные агенты действуют как супер-антигены, которые способны активировать ряд различных клонов Т-клеток независимо от их специфичности, потому что они связываются с доменами, которые кодируются Vβ-генными сегментами и лежат снаружи от пептидсвязывающей полости (см. рис. 9.8).

Было показано, что консервативные молекулярные структуры на большой группе микроорганизмов (молекулярные структуры, ассоциированные с патогенами; pathogen-associated molecular patterns — РАМР) действуют как поликлональные активаторы В-клеток (рис. 12.6, Б). Рецепторы, распознающие эти РАМР, были обнаружены на всех В-клетках и других АПК. Липополисахарид является компонентом клеточной стенки грамотрицательных бактерий, которые способны поликлонально активировать В-клетки мышей. Другие обычные РАМР, такие как микробные липопротеины и гипометилированные ДНК бактерий, могут также запускать поликлональную активацию человеческих В-клеток.

Пусковые механизмы аутоиммунитета

Пусковыми механизмами неинфекционного происхождения могут быть гормоны, лекарственные средства и утрата супрессорных Т-клеток. Влияние гормонов иллюстрируют специфические по половой принадлежности факторы, способствующие запуску аутоиммунных заболеваний. Например, СКВ возникает у женщин в 10 раз чаще, чем у мужчин, а эстроген может вызывать обострение заболевания. Некоторые лекарственные средства могут химически повредить Т-клеточный носитель эпитопа аутоантигена, делая его иммуногенным.


Наконец, подавление или утрата супрессорных Т-клеток могут способствовать проявлению аутоиммунитета. Супрессорные Т-клетки обычно подавляют активацию CD4+- и СD8+-Т-клеток. Утрата этих клеток, по-видимому, способствует усилению клеточно-опосредованной деятельности, что может привести к аутоиммунитету, опосредованному Т-клетками. У больных диабетом и воспалительными заболеваниями кишечника количество супрессорных Т-клеток часто понижено.

Примеры аутоиммунных заболеваний

Традиционно аутоиммунные заболевания классифицировались как заболевания, опосредованные В- или Т-клетками. В настоящее время известно, что большинство В-клеточных ответов зависят от Т-клеток и что В-клетки могут являться важными АПК для активации Т-клеток. Таким образом, упомянутая классификация уже устарела. По другой классификации аутоиммунные заболевания разделялись на системные и органоспецифические. И эта классификация тоже уже не пригодна.

Таблица 12.2. Аутоиммунные заболевания, аутоантигены-мишени и эффекторные клетки

Аутоиммунное заболевание Аутоантиген Эффекторные клетки
Болезнь Грейвса Рецептор ТСГ В-клетки/аутоантитела
Злокачественная миастения Ацетилхолиновый рецептор То же
Пернициозная анемия Париетальные клетки желудка; внутренний фактор »
Васкулит, ассоциированный с антинуклеарными антителами Миелопероксидаза; сериновая протеиназа »
Аутоиммунная гемолитическая анемия Rh-антигены »
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура Белок мембраны тромбоцита, интегрин »
Системная красная волчанка дцДНК; гистоны; малые ядерные рибонуклеопротеины »
Синдром Шегрена Антигены слюнного протока; SS-A-, SS-B-нуклеопротеины »
Склеродермия Центромерные белки фибробластов; нуклеолярные антигены; IgG; Scl-70 Неизвестны
Пузырчатка обыкновенная Десмоглеин 3 В-клетки; аутоантитела
Синдром Гудпасчера Коллаген IV типа базальной мембраны легких и почек То же
Ревматоидный артрит Неизвестный антиген хряща, IgG (ревматоидный фактор) СD4+-T-клетки; ЦТЛ; В-клетки/аутоантитела
Тиреоидит Хашимото Тиреоидные белки (тиреоглобулин, микросомальные антигены, тиреоидная пероксидаза) CD4+-T-клетки
Инсулинзависимый сахарный диабет Антиген β-клеток островков поджелудочной железы CD4+-T-клетки; ЦТЛ; В-клетки/аутоантитела
Рассеянный склероз Основной белок миелина

СD4+-Т-клетки


При некоторых заболеваниях аутоантиген встречается повсеместно, однако повреждения ограничиваются одной тканью. Другие аутоиммунные заболевания, ранее считавшиеся связанными с патогенетическими проявлениями органоспецифических иммунных ответов, теперь признаются заболеваниями, затрагивающими многие органы. Поэтому заболевания классифицируют по эффекторному механизму, который более всего отвечает за повреждение органа: антитела, комплемент или Т-клетки. Такая система тоже несовершенна, поскольку при многих заболеваниях действуют все механизмы. В табл. 12.2 перечислены многие аутоиммунные заболевания, их аутоантигены-мишени и эффекторные клетки, которые ответственны за проявления заболевания.

Аутоиммунные заболевания, при которых доминирующую роль в поражении органа играют антитела

Аутоиммунная гемолитическая анемия

Гемолитическая анемия является аутоиммунной в том случае, когда антитела реагируют с собственными красными кровяными тельцами (эритроцитами). При этом заболевании количество циркулирующих эритроцитов снижено, поскольку антитела, направленные на антигены, находящиеся на поверхности клеток крови, разрушают или устраняют эти клетки. Разрушение эритроцитов может быть связано с двумя механизмами. В первом случае происходит активация каскада комплемента с последующим лизисом клеток.

Гемоглобин, высвобождающийся в результате этого, может появиться в моче. Такое состояние называется гемоглобинурией. Во втором случае происходит опсонизация эритроцитов, которой способствуют антитела и СЗb-компоненты комплемента. В последнем случае эритроциты связываются и захватываются макрофагами, чьи рецепторы к Fc и СЗb прикрепляются к антителам, покрывающим эритроциты.

Антитела, ответственные за возникновение аутоиммунной гемолитической анемии, обычно делят на две группы, основываясь на их физических свойствах. Первая группа состоит из тепловых антител, называемых так, поскольку для оптимальной реакции с эритроцитами им необходима температура 37 °С. Тепловые аутоантитела принадлежат преимущественно к классу IgG и некоторые из них реагируют с резус-антигенами (Rh) на поверхности клеток крови.

Поскольку для активации каскада комплемента нужно плотное прилегание по крайней мере двух молекул — IgG и Rh, а Rh-антигены имеют низкую плотность на поверхности эритроцита, то лизиса, опосредованного комплементом, не происходит. При этом антитела IgG к этим антигенам эффективно индуцируют иммунную адгезию и фагоцитоз. Такие антитела у больных аутоиммунной гемолитической анемией определяют с помощью теста Кумбса, который создан для выявления IgG, прикрепленного к поверхности эритроцитов.

Вторым видом антител являются холодовые агглютинины, прикрепляющиеся к эритроцитам, только когда температура тела ниже 37 °С, и отделяющиеся от клеток, когда температура поднимается выше 37 °С. Холодовые агглютинины принадлежат преимущественно классу IgM и специфичны относительно I- или i-антигенов, присутствующих на поверхности эритроцитов. Поскольку холодовые агглютинины относятся к классу IgM, они чрезвычайно эффективно активируют каскад комплемента и вызывают лизис эритроцитов, к которым они прикрепляются. Однако гемолиз, вызываемый холодовыми агглютининами, у пациентов с аутоиммунной гемолитической анемией выражен нерезко, поскольку температура их тела поддерживается на уровне 37°С. Тяжелые приступы гемолиза могут возникать, когда руки, ноги или кожа охлаждаются и температура циркулирующей крови падает.

Хотя причина формирования аутоантител часто неизвестна, информацию для размышления дают случаи анемии, вызванной лекарственными средствами. Такой препарат, как пенициллин, действуя как гаптен, может связываться с определенным белком на поверхности эритроцитов, и весь этот комплекс затем действует как антиген, привлекающий антитела к поверхности клетки, что ведет к лизису или фагоцитозу. В таких случаях, однако, заболевание является «самоограниченным» и проходит после прекращения приема препарата.

Другим примером анемии, вызванной лекарственными средствами, является анемия, встречающаяся у небольшой части пациентов, принимающих а-метилдопу в качестве гипотензивного средства. Этот препарат вызывает нарушение, почти идентичное вызываемому тепловыми аутоантителами. Иногда холодовые агглютинины появляются после инфекций, вызванных Mycoplasma pneumonia или вирусами, что подтверждает роль инфекционного заболевания как пускового механизма у генетически предрасположенных индивидуумов.

Злокачественная миастения

Другим аутоиммунным заболеванием, в развитии которого участвуют антитела к четко установленному антигену-мишени, является злокачественная миастения. Аутоантигеном-мишенью при этом заболевании является ацетилхолиновый рецептор в нервно-мышечных соединениях. Аутоантитело действует как антагонист, блокирующий соединение ацетилхолина с рецептором. Это прекращает прохождение нервного импульса через нервно-мышечное соединение, вызывая выраженную мышечную слабость, проявляющуюся затруднениями при жевании, глотании и нарушением дыхательной функции, приводящим в дальнейшем к смерти от дыхательной недостаточности (рис. 12.7).

Болезнь поражает людей разного возраста, но наибольшая ее частота отмечается у женщин около 30 лет и у мужчин примерно 50 — 60 лет. Соотношение между заболевшими женщинами и мужчинами составляет примерно 3:2. У некоторых детей, рожденных матерями, больными миастенией, отмечается транзиторная мышечная слабость, преимущественно связанная с тем, что через плаценту поступает существенное количество патогенных IgG.

imyn106.jpg
Рис. 12.7. Антитела, специфичные к рецепторам клеточной поверхности, могут быть как агонистами, так и антагонистами рецептора. Антитела к ацетилхолиновому (АСҺ) рецептору при злокачественной миастении действуют как антагонисты, блокирующие прикрепление ацетилхолина к рецептору, предотвращая передачу нервного импульса через нервно-мышечное соединение. Антитела к рецептору ТСГ при болезни Грейвса действуют на рецептор как агонисты, вызывая хроническую стимуляцию щитовидной железы с высвобождением ее гормонов

Это заболевание может быть экспериментально вызвано у животных путем иммунизации очищенными ацетилхолиновыми рецепторами, взятыми у электрического ската или электрического угря, которые обладают выраженной перекрестной реактивностью с рецепторами млекопитающих. При экспериментальном заболевании вследствие формирования антител против чужеродных рецепторов антитела связываются с рецепторами млекопитающих и почти полностью воссоздают картину естественного заболевания. Миастения может пассивно переноситься с помощью антител.

Развитие болезни, похоже, связано с тимусом, поскольку многие пациенты имеют сопутствующую тимому или гипертрофию тимуса, а удаление тимуса иногда ведет к регрессу заболевания. Молекулы, перекрестно реагирующие с рецептором ацетилхолина, были обнаружены на различных клетках тимуса, таких как тимоциты и эпителиальные клетки. Однако являются ли эти молекулы первичным стимулом для развития заболевания, неизвестно. У болезни есть генетический компонент, поскольку злокачественная миастения ассоциирована с аллелями HLA-DR3.

Болезнь Грейвса

Одним из основных проявлений болезни Грейвса является гиперактивность щитовидной железы (гипертиреоз). Это проявление служит примером того, как антитела, направленные против рецептора гормона, могут в большей степени активировать рецептор, чем мешать его работе. По еще неизвестным причинам при болезни Грейвса у пациентов вырабатываются антитела против тиреоидных рецепторов для тиреостимулирующего гормона (ТСГ), расположенных на поверхности клеток. Взаимодействие этих антител с рецептором активирует клетку таким же образом, как ее активирует ТСГ. Таким образом, антитело ведет себя как агонист (см. рис. 12.7). Длительно продолжающаяся стимуляция этими антителами ведет к гипертиреозу.

Непрямыми доказательствами того, что болезнь Грейвса является аутоиммунной, служат семейная предрасположенность, генетическая ассоциация с генами HLA 11 класса и взаимосвязь титра антител к рецепторам ТСГ с тяжестью заболевания. Однако наилучшим свидетельством является перенос антител, стимулирующих щитовидную железу, от больной тиреотоксикозом матери через плаценту плоду с появлением у него транзиторного неонатального гипертиреоза, сохраняющегося до момента полного распада материнских IgG. Болезнь наиболее часто поражает женщин 30 — 40 лет.

В районах, где заболевание не распространено, соотношение между больными женщинами и мужчинами составляет примерно 7:1. Генетические факторы играют роль при сцеплении с генами МНС II класса и как семейная предрасположенность. Недавно Международный консорциум по изучению генетики аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (International Consortium for the Genetics of Auttoimmune Thyroid Disease) определил новый ген предрасположенности к болезни Грейвса на хромосоме 20 (20ql1.2).

Системная красная волчанка

Системная красная волчанка получила свое название (красный волк), потому что при этой болезни на лице и щеках появляется красноватая сыпь, которая часто является ранним симптомом. Однако по своей форме высыпания напоминают скорее крылья бабочки, а не морду волка (рис. 12.8). Так что название в части, касающейся волка, далеко от действительности, но термин «системная» вполне уместен, поскольку болезнь поражает многие органы и вызывает лихорадку, боль в суставах и поражения ЦНС, сердца и почек. Наиболее хорошо изучена патофизиология почечных повреждений, являющихся наиболее частой причиной смерти от СКВ.

Несмотря на то что причина этого заболевания не установлена, детали иммунологических механизмов, ответственных за патологию, частично изучены. У больных СКВ вырабатываются антитела против некоторых ядерных компонентов клетки (антинуклеарные антитела — AHA), особенно против собственной двухцепочечной ДНК (дцДНК). Иногда антитела вырабатываются против денатурированной одноцепочечной ДНК и ядерных гистонов, однако присутствие антител к дцДНК лучше всего коррелирует с патологическим вовлечением почек.

Антитела к одноцепочечной ДНК вырабатываются и у здоровых людей, но обычно они являются низкоаффинными антителами IgM. Однако иногда могут происходить переключение изотипа и соматические мутации, что приводит к продукции антител IgG, как к одно-, так и двухцепочечным ДНК при условии, что В-клетки получают соответствующую помощь от Т-клеток.

imyn107.jpg
Рис. 12.8. Типичная красноватая сыпь в форме бабочки на щеках девушки, больной СКВ (с любезного разрешения L. Steinman, Department of Pathology, Stanford University School of Medicine)

Двухцепочечная ДНК может оказаться захваченной гломерулярной базальной мембраной за счет электростатических взаимодействий с содержимым мембраны, таким как коллаген, фибронектин или ламинин. Связанная двухцепочечная ДНК может затем захватываться циркулирующими антителами IgG анти-дцДНК, формируя иммунные комплексы. Эти комплексы способны активировать каскад комплемента и привлекать гранулоциты. В другом случае анти-дцДНК антитела могут перекрестно реагировать с гломерулярными антигенами. Депонирование антител IgG в почке больного волчанкой можно продемонстрировать с помощью иммунного окрашивания среза почечной ткани антителами к человеческим IgG, меченными флуоресцирующим веществом (рис. 12.9).

Выраженность воспалительной реакции в почке является основой для классификации ее патологии. Повреждение почки (гломерулонефрит) в результате приводит к протеинурии и иногда гематурии, причем симптомы повреждения увеличиваются или уменьшаются в зависимости от повышения или снижения интенсивности формирования иммунных комплексов. Когда состояние становится хроническим, воспалительные CD4+-TH1-клетки поступают в место поражения и притягивают моноциты, которые затем принимают участие в патологическом поражении.

imyn108.jpg
Рис. 12.9. Депонирование антител в почке пациента с СКВ. Меченные флуоресцентным веществом антитела к человеческим IgG, использованные для иммунного окрашивания, указывают на депонирование антител IgG в гломе-рулах (с любезного разрешения Н. Rennke, Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston)

Хотя антиген, который инициировал выработку этих антител, неизвестен, предполагают, что это инфекционный агент. Системная красная волчанка может быть результатом иммунного ответа на широко распространенные в окружающей среде организмы только у небольшой части генетически предрасположенных индивидуумов. Другими факторами окружающей среды являются ультрафиолетовое излучение, которое обостряет заболевание, и действие гормонов.

Такие лекарственные средства, как пеницилламин, могут вызывать симптомы, сходные с СКВ. Есть свидетельство генетической предрасположенности: повышенный риск возникновения СКВ среди членов семьи, более высокая вероятность появления заболевания у монозиготного близнеца (25 %) по сравнению с дизиготным (менее 3 %), связь с HLA-генами II класса и наличие врожденного дефицита ранних компонентов комплемента у 6 % больных СКВ.

Р.Койко, Д.Саншайн, Э.Бенджамини
Похожие статьи
показать еще
 
Категории