Раздел медицины:
Ревматология

Ревматоидный артрит. Патогенез

4163 0
Открытие в 1948 г. ревматоидного фактора (РФ), оказавшегося аутоантителом к собственному IgG, послужило краеугольным камнем для представления о ревматоидном артрите (РА) как об аутоиммунном заболевании. В последующем этой концепции способствовало установление определенной клинической близости и «перекрестных» синдромов данной болезни и других заболеваний, также отнесенных к диффузным болезням соединительной ткани, при которых (особенно у cистемной красной волчанки - СКВ) аутоиммунная патология представлялась наиболее очевидной.

В настоящее время существенное и, по-видимому, ведущее значение иммунных расстройств в развитии РА не вызывает сомнений, хотя удельный вес собственно аутоиммунных нарушений оценивается по-разному.

Представления о решающей роли иммунопатологии базируются на следующих источниках:

1. Частные клинические проявления болезни и ее реакции на иммунотропную терапию.

2. Экспериментальные (созданные искусственно и спонтанные) модели хронического артрита.

3. Иммуногенетическая характеристика больных ревматоидным артритом.

4. Анализ конкретных показателей и общих закономерностей функционирования иммунокомпетентной системы при РА.

Патология гуморального звена иммунной системы очень демонстративна при анализе экссудата из воспаленных суставов, т. е. из основных очагов локализации ревматоидного процесса.

Прежде всего обращает внимание нарастание уровня иммуноглобулинов разных классов в воспалительной синовиальной жидкости. Этот уровень, как правило, более высок, чем в сыворотке крови соответствующих больных, свидетельствуя тем самым о местной продукции антител. Данному наблюдению полностью соответствует также значительное повышение в синовиальной мембране пораженных суставов количества плазматических клеток — основных продуцентов иммуноглобулинов. Часть общего количества иммуноглобулинов (прежде всего IgM) обладает свойствами РФ, причем содержание последнего в синовиальной жидкости также выше, чем в сыворотке крови.

Целенаправленные наблюдения показали, что повышенная продукция иммуноглобулинов, и в том числе ревматоидного фактора, представляет собой лишь один из этапов иммунного процесса. Было установлено, что фагоцитированные включения, обнаруженные в нейтрофилах синовиальной жидкости у больных серопозитивным РА, содержат IgG, антитела к нему (т. е. РФ) и компоненты комплемента. Отсюда возникла одна из основных современных концепций патогенеза ревматоидного артрита.

Согласно этой концепции, плазмоциты синовиальной мембраны в ответ на невыясненный антигенный стимул вырабатывают IgG, по отношению к которому другие популяции плазмоцитов продуцируют аутоантитело — ревматоидный фактора. При взаимодействии IgG и РФ образуются иммунные комплексы (IgG — РФ), которые способны вызвать по крайней мере 2 типа патологических реакций.

Во-первых, иммунные комплексы активируют комплемент, различные компоненты которого по отдельности или в комплексах в свою очередь активируют кининовую, свертывающую и фибринолитическую системы, способствуют хемотаксису нейтрофилов и моноцитов, повреждают клеточные мембраны, приводя в итоге к синовиту.

Во-вторых, иммунные комплексы активно фагоцитируются привлеченными в суставную полость нейтрофилами. В процессе фагоцитоза вырабатываются ферменты, расщепляющие компоненты биологических структур, простагландины и другие низкомолекулярные медиаторы воспаления, а также токсичные радикалы кислорода. Все названные продукты фагоцитоза при их достаточно высоком уровне способны вызвать острый синовит. Реальность всех перечисленных процессов подтверждается конкретными результатами анализа биоптатов синовиальной мембраны и состава ревматоидной синовиальной жидкости.

Так, непосредственно в плазматических клетках из биопсированной синовиальной оболочки больных серопозитивным РА закономерно обнаруживают как IgG, так и ревматоидный фактор, что доказывает их местную продукцию. В синовиальном экссудате находят результат их взаимодействия — иммунные комплексы, состоящие из IgG и РФ, способные связывать первый компонент комплемента, а именно — C1q. В этом же экссудате часто снижена общая активность комплемента (что свидетельствует о его повышенном потреблении в суставной полости) и, что еще более убедительно, — определяются продукты расщепления отдельных компонентов комплемента, относящихся как к его классическому, так и к альтернативному пути.

Наконец, в синовиальном экссудате были обнаружены многочисленные непосредственные «повреждающие» факторы, которые могут генерироваться в процессе фагоцитоза и реакции антиген — антитело: разнообразные низкомолекулярные медиаторы воспаления (в частности, простагландины), деструктивные лизосомные ферменты и т. д.

Имунные нарушения

В качестве одного из доказательств роли гуморальных иммунных нарушений в патогенезе РА часто приводится наблюдаемый у ряда больных лечебный эффект плазмафереза и гемосорбции. Этот аргумент является весьма серьезным, но, однако, не бесспорным. Терапевтическое влияние этих мероприятий, действительно, наиболее обоснованно можно связать с удалением из крови патогенных гуморальных факторов, но эти факторы могут не иметь ничего общего с антителами и циркулирующими иммунными комплексами.

Данное соображение подкрепляется отсутствием прямого параллелизма между выраженностью лечебного действия плазмафереза или гемосорбции и динамикой показателей гуморального иммунитета в крови соответствующих больных (не говоря уже о том, что плазмаферез и гемосорбция нередко не приводят к клиническому улучшению, а в ряде случаев вызывают ухудшение).

Значение нарушений клеточного иммунитета в патогенезе ревматоидного артрита представляется особенно существенным и, возможно, решающим для развития болезни. Это положение подкрепляется значительным фактическим материалом — экспериментальным, собственно клинико-иммунологическим (включая анализ функции иммунокомпетентных клеток) и гистоморфологическим. Ниже суммируются его основные доказательства.

При адъювантном и коллагеновом хронических артритах крыс заболевание может быть пассивно передано здоровому животному от заболевшего путем введения лимфоцитов. Удаление лимфоцитов из грудного протока крысы с адъювантным артритом прекращает дальнейшее развитие заболевания. Модель хронического артрита, вызываемого у цыплят с помощью бычьего глобулина и адъюванта Фрейнда (взвесь убитых микобактерий туберкулеза в минеральном воске), прямо указывает на большую роль клеточных иммунных реакций по сравнению с гуморальным.

Оказалось, что после удаления у новорожденных цыплят сумки Фабрициуса, ответственной у птиц за гуморальный иммунитет, артрит вызывается без каких-либо затруднений. В то же время удаление у новорожденных цыплят вилочковой железы, определяющей клеточные иммунные реакции, делает развитие артрита невозможным.

Клинические наблюдения также подкрепляют мнение о преобладающем значении именно клеточных иммунных реакций. У лиц с врожденной гипогаммаглобулинемией и агаммаглобулинемией (т. е. с резким угнетением гуморального звена иммунитета) описывался хронический артрит, весьма близкий ревматоидному или истинный ревматоидный. Таким образом, даже практически полное отсутствие гуморальных иммунных реакций не препятствует развитию РА. Напротив, только частичное снижение функции клеточного звена иммунной системы существенно влияет на проявления болезни.

Так, удаление лимфоцитов из организма больных РА путем дренажа грудного лимфатического протока или лимфоцитафереза либо подавление функции иммунокомпетентных клеток с помощью массивного гамма-облучения лимфоидной ткани приводило к заметному клинико-лабораторному улучшению даже в случаях, рефрактерных к любой иной терапии. В то же время обратное введение больному его собственных лимфоцитов, полученных в результате дренажа грудного протока и меченных радиоактивной меткой, вызывает временное обострение синовита. При этом происходит нарастание уровня радиоактивности в области суставов, что свидетельствует о поступлении аутологичных лимфоцитов именно в очаги воспаления, которое при этом усиливается.

Роль основных клеток иммунного ответа — лимфоцитов и моноцитов — подчеркивается обнаружением в синовиальном экссудате биологически активных веществ, свидетельствующих об активации этих клеток (соответственно лимфокинов и монокинов). В синовиальной жидкости из воспаленных суставов при ревматоидном артрите находят такие лимфокины, как MIF (фактор, тормозящий миграцию макрофагов), интерлейкин-2, фактор роста В-клеток и g-интерферон, а также монокины — интерлейкин-1 и фактор, стимулирующий выделение активатора плазминогена синовиальными фибробластами.

Для более полного представления о роли клеточных иммунных реакций, так же как и о роли их взаимодействия с гуморальным звеном иммунитета, важно проанализировать клеточный состав синовиальной мембраны у больных РА, чему посвящен следующий раздел.

Патогенетический анализ синовиальной клеточной реакции при ревматоидном воспалении

Современные методы исследования позволили показать принципиальную гетерогенность синовиальных покровных клеток у больных PA. R. Silver и N. Zvaifler (1985) выделяют среди них 3 различных клеточных популяции. Первая — это клетки, имеющие отчетливые признаки моноцитов, включая способность к фагоцитозу и характерный антигенный состав. На их поверхности выражены антигены типа 1a (DR).

Ко второй популяции относятся так называемые дендритные (отростчатые) клетки, которые в отличие от других воспалительных заболеваний суставов чаще всего встречаются именно при РА и которым в патогенезе этой болезни придается большое значение. На их поверхности имеется особенно большое количество антигенов DR, но отсутствуют Р.; рецепторы и антигены, характерные для фибробластов, моноцитов, Т и В-лимфоцитов. Третий тип клеток имеет на поверхности антигены, свойственные фибробластам; DR и антигены, присущие моноцитам, отсутствуют. Эти клетки обладают фагоцитарной способностью и легко пролиферируют.

Ревматоидному синовиту свойственны пролиферация рассмотренных синовиальных клеток и клеточная инфильтрация более глубоких слоев. Характер этой инфильтрации во многом определяется стадией болезни. При длительном течении преобладают лимфоциты, макрофаги и плазматические клетки, нередко обнаруживаются лимфоидные фолликулы с зародышевыми центрами (аналогичные таковым в лимфатических узлах).

В наиболее выраженных случаях синовиальная мембрана уподобляется эктопическому лимфоидному органу, что является еще одним доказательством выраженности иммунных процессов в суставе при ревматоидном артрите. В то же время на самой ранней стадии болезни (в течение первого месяца) отмечается лишь скромная инфильтрация лимфоцитами, которые количественно явно преобладают над плазматическими клетками. При электронной микроскопии удается наблюдать выход лимфоцитов из венул, эндотелий которых имеет признаки повреждения.

При изучении субпопуляций лимфоцитов в воспаленном суставе обнаружено, что в лимфоидном инфильтрате синовиальной мембраны от 70 до 95% составляют Т-лимфоциты. Среди мононуклеаров они преобладают также в синовиальной жидкости, где их оказывается больше, чем в периферической крови. В-лимфоциты составляют явное меньшинство (интересно, что в ряде сообщений их процент значительно завышался за счет методических «ловушек» — благодаря неспецифическому связыванию с РФ и циркулирующими иммунными комплексами другие клетки оценивались как В-лимфоциты).

В синовиальной жидкости обнаруживали также так называемые нулевые лимфоидные клетки, не имеющие характерных признаков Т и В-лимфоцитов, т. е. ни рецепторов к бараньим эритроцитам, ни поверхностных иммуноглобулинов. Полагают, что к ним могут относиться как лимфоциты, вызывающие антителозависимую цитотоксичность, так и естественные киллеры, осуществляющие неспецифическую цитотоксичность.

Среди Т-лимфоцитов в синовиальной мембране преобладают хелперы, их отношение к супрессорам достигает 14:1 (в норме 2:1). В то же время в синовиальной жидкости преобладание хелперов незначительное.

Содержание макрофагов в ревматоидной синовии составляет от 5 до 15%, причем они часто находятся в тесном контакте с Т-лимфоцитами и плазмобластами.

Особое внимание среди клеток подпокровного инфильтрата привлекают дендритные клетки, которые обнаруживают и в составе синовиальных покровных клеток.

Несмотря на обилие доказательств иммунных и аутоиммунных механизмов в патогенезе РА, остаются неизвестными первичные антигены, «запускающие» эти механизмы. Многолетние целенаправленные исследования при данном заболевании не обнаружили в тканях суставов или в синовиальной жидкости закономерно встречающихся инфекционных антигенов (вирусных, бактериальных, микоплазменных или грибковых). Не удалось установить также наличие не свойственных нормальным суставным тканям неоантигенов. При введении кроликам синовиальных клеток от больных РА и от лиц контрольной группы полученные антисыворотки не отличались по своей специфичности.

В связи с этим высказывались предположения о пусковом значении аутоантигенов — прежде всего IgG (поскольку именно к нему вырабатывается такое относительно специфическое аутоантитело, как ревматоидноый фактор) и коллагена в связи с тем, что этот белок может быть аутоантигеном при развитии экспериментального артрита. Однако РФ вырабатывается не к нативному, а к несколько измененному структурно IgG. Причина этих изменений неизвестна. Существует мнение, что речь идет об IgG, являющемся антителом к гипотетическому первичному антигену, в процессе соединения с которым структура молекулы IgG несколько меняется и тем самым приобретает аутоантигенные свойства.

Вопрос о причине аутоиммунного процесса, таким образом, не решается, а лишь переносится в другую плоскость. Что касается роли коллагена в аутоиммунизации, то она выглядит недостаточно убедительной, так как соответствующие аутоантитела у больных ревматоидным артритом обнаруживаются редко и в отличие от ревматоидного фактора не могут считаться закономерным признаком болезни (хотя, возможно, позволят выделить ее особый иммунологический вариант).

Мы полагаем, что причины аутоиммунных расстройств при РА по крайней мере отчасти лежат в изменении свойств иммунокомпетентных клеток. Последовательность нарушений при этом представляется следующим образом.

Как справедливо подчеркивает N. Zvaifler (1985), суставы являются поверхностными структурами и в связи с этим часто подвергаются небольшим травмам, приводящим к незначительно выраженным воспалительным изменениям с вероятным поступлением в суставную полость компонентов плазмы и реакцией на них синовиальных клеток. Привлекает также внимание, что значительная часть покровных синовиальных клеток (синовиоциты А) являются активными фагоцитами и поэтому способны захватывать инфекционный или любой иной антигенный (либо аутоантигенный) материал, циркулирующий в крови, протекающей через синовиальную мембрану.

Эти клетки имеют костномозговое происхождение, и их убыль восполняется за счет предшественников моноцитов, поступающих из костного мозга. Тем самым последние могут принести с собой в полость сустава вещества антигенной природы, фагоцитированные на значительном расстоянии от этого сустава. Кроме того, следует иметь в виду, что макромолекулы фиброзного и гиалинового хряща способны задерживать белковые вещества, в частности иммуноглобулины и комплексы антиген—антитело, фиксируя их тем самым в тканях сустава.

Таким образом, сустав можно рассматривать как структуру, которая по своему анатомическому положению и биологическим особенностям облегчает повторяющуюся фиксацию антигенного материала и тем самым может расцениваться как потенциальный очаг местной антигенной стимуляции. В соответствии с этим естественно, о ответная иммунная реакция сначала также оказывается преимущественно местной.

Нам представляется, что сам факт развития этой реакции на слабые антигены и аутоантигены определяется не столько их конкретной или тем более специфической природой, сколько особенностями клеток иммунокомпетентной системы у больных РА. Такой подход позволяет объяснить развитие ревматоидного артрита приблизительно у 0,5% человеческой популяции, несмотря на неизбежность антигенной стимуляции суставов практически у всех людей. Вероятно, у лиц, заболевших этой болезнью, ослаблена супрессорная функция именной системы, вследствие чего лимфоидные клетки отвечают иммунной реакцией на слабые антигены и, что гораздо важнее, — нa собственные белковые компоненты (фибрин, продукты тканевого катаболизма при клинически несущественном воспалении и т. д.).


Первичное антигенное воздействие, таким образом, может быть неспецифическим. Сниженная иммунологическая толерантность к собственным тканям способна оказаться причиной того, что к антителам класса IgG (в частности, выработанным в суставных тканях по отношению к находящимся в полости сустава антигенам) продуцируется «антитело к антителу», т. е. РФ. Нельзя исключить также, что в постоянно подвергающихся антигенным воздействиям и потому активно пролиферирующих лимфоидных клетках синовиальной мембраны нарастает частота мутаций, в результате чего возможно появление клонов этих клеток с несколько иным генотипом и большей автономизацией от регулирующих влияний организма.

В связи с различием в генотипе такие клоны клеток могли бы воспринимать нормальные ткани сустава как «не свое» и развивать против них иммунный ответ. Данный вариант также допускает неспецифичность первичного антигенного влияния, так как измененные клоны лимфоидных клеток могут быть стимулированы по крайней мере несколькими аутоантигенами (или одним из нескольких возможных).

Таким образом, каждый из рассмотренных вариантов предполагает в качестве начального этапа РА происходящую на территории сустава иммунную реакцию лимфоидных клеток на экзогенные или эндогенные антигены, находящиеся в суставных тканях. Разница заключается в том, что в первом случае предполагается реакция нормальных иммунокомпетентных клеток на чужеродные или изменившиеся собственные антигены, а во втором — реакция изменившихся (вследствие мутаций) иммунокомпетентных клеток на нормальные аутоантигены.

Очевидно, что чем дольше задерживается антиген в суставной полости (повторное поступление, недостаточная деградация или всасывание), тем легче развитие местной иммунной реакции. Следует также иметь в виду, что некоторые антигены могут возникать вне всякой связи с суставами, но затем вследствие своей артротропности поступают в суставные ткани и задерживаются в них. Примером таких средств могут служить пептидогликаны при экспериментальных артритах, вызываемых введением адъюванта Фрейнда и антигенов стрептококковых клеточных стенок соответственно подкожно и внутрибрюшинно.

В свете изложенного возможно допустить, что специфического пускового антигена при РА в действительности не существует, а различным экзогенным или аутологичным антигенам, имеющим доступ к суставным тканям, принадлежит роль неспецифических факторов естественного отбора, которые приводят к развитию ревматоидного артрита лишь постольку, поскольку «отбирают» среди популяции лиц, способных ответить на эти антигены относительно специфической последовательностью иммунных реакций, приводящих к клинической картине болезни. Весьма вероятно, что такие особенности реагирования обусловлены генетически, чему соответствует большая частота HLA-DR4 у серопозитивных больных.

Последовательные этапы иммунной реакции на антигенное воздействие (независимо от признания специфичности или неспецифичности первичного антигена) представляются следующими (схема 3.1).

Антиген обрабатывается дендритными клетками и макрофагами, которые затем передают его В-лимфоцитам и Т-хелперам, в результате содружественной реакции которых В-лимфоциты и созревающие из них плазмоциты вырабатывают к этому антигену антитела класса IgG.

По мнению некоторых авторов, первыми антиген воспринимают и обрабатывают дендритные клетки, от которых он передается макрофагам, и лишь от них — лимфоцитам.

Следующим этапом патогенеза почти единодушно признается выработка ревматоидного фактора, т. е. антител к IgG. Эти антитела относятся к различным классам иммуноглобулинов, но прежде всего — к IgM.

Причины выработки аутоантител к собственному IgG неясны. Некоторые авторы полагают, что к этому приводит нарушение пространственной структуры молекулы IgG при его взаимодействии с антигеном, в связи с чем молекула воспринимается иммунокомпетентными клетками как чужеродная. Против этого предположения, однако, свидетельствует факт существования десятков заболеваний, при которых длительно вырабатываются и взаимодействуют с антигеном антитела класса IgG, но РФ не вырабатывается или представляет собой большую редкость.

По-видимому, более реально предположить, что причиной продукции ревматоидного фактора является известная автономизированность иммунокомпетентных клеток, которые могут воспринимать собственный IgG как «не свое» и вырабатывать к нему антитела. Эта точка зрения подкрепляется наблюдениями о наличии РФ у больных РА за несколько лет до появления первых признаков заболевания.

Схема 3.1.jpg
Схема 3.1. Схема патогенеза ревматоидного артрита

Взаимодействие ревматоидного фактора и IgG приводит к образованию иммунных комплексов, которые «запускают» два следующих параллельно протекающих патогенетических звена, каждое из которых способно привести к развитию синовита: активацию комплемента с реализацией его противоспалительных и цитотоксических свойств и фагоцитоз этих комплексов нейтрофилами и макрофагами. В процессе фагоцитоза обоими типами клеток вырабатывается значительное количество медиаторов воспаления. Сюда относятся протеолитические ферменты (коллагеназа, эластаза, катепсины, активатор плазминогена), метаболиты арахидоновой кислоты (простагландины, простациклины, тромбоксаны, лейкотриены), токсичные дериваты кислорода, некоторые компоненты комплемента.

Таким образом, на рассматриваемом этапе патогенеза заболевание впервые становится клинически очевидным, проявляясь симптомами острого артрита (синовита). Учитывая уже рассматривавшиеся данные о роли клеточных иммунных реакции при РА и экспериментальных моделях хронического артрита, представляется весьма вероятным, что синовит развивается также в результате взаимодействия компонентов суставных тканей с сенсибилизированными к ним лимфоцитами. Не случайно в ревматоидном синовиальном экссудате определяются конкретные лимфокины, а накопление лимфоцитов в ревматоидной синовиальной мембране соответствует картине иммунной реакции замедленного типа.

Есть серьезные основания полагать, что аутоантигеном, вызывающим развитие патогенных клеточных иммунных реакций при ревматоидном артрите, может быть коллаген. Так, эксплантированная ревматоидная синовия отвечает усиленной продукцией лимфокинов на воздействие коллагеновых пептидов. Изолированные Т-лимфоциты из синовиальной мембраны также дают антигенспецифичную реакцию на коллаген. Обращает внимание, что часто сочетающийся с серопозитивным PAHLADR4 одновременно является также генетическим маркером клеточной иммунной реактивности по отношению к коллагену.

По-видимому, данный генотип сочетается со снижением супрессорной функции, «запрещающей» реакции на собственные антигены. Клеточные иммунные реакции у больных РА наблюдались и по отношению к экстрагированным антигенам синовиальной оболочки. Возможно, что эти антигены содержатся в основном в дендритных клетках, которые способны вызывать иммунную реакцию собственных лимфоцитов. Некоторые наблюдения позволяют предполагать, что в течение ревматоидного процесса в синовиальной мембране могут возникать антигены, отличные от нормальных и способные поэтому вызывать клеточную иммунную реакцию.

Взаимодействие сенсибилизированных лимфоцитов с соответствующими аутоантигенами сопровождается продукцией биологически активных веществ (прежде всего интерлейкинов), вызывающих местный воспалительный процесс. Поэтому клеточные иммунные реакции на коллаген и компоненты синовиальной мембраны могут рассматриваться как весьма вероятные патогенетические механизмы, приводящие к развитию хронического самоподдерживающегося синовита.

Таким образом, помимо гуморальной иммунопатологии, связанной прежде всего с продукцией РФ, в развитии РА существенную, а может быть, и ведущую роль могут играть клеточные иммунные реакции. Примечательно, что коллаген, рассматривающийся выше как возможный аутоантиген в индуцировании клеточных реакций, способен вызывать и гуморальный аутоиммунный ответ — как при экспериментальном коллагеновом артрите, так и (гораздо реже) при ревматоидном артрите у людей. Поэтому вполне вероятно, что антитела к коллагену у небольшой группы больных играют определенную роль в качестве непосредственной причины синовита. Нельзя полностью исключить также, что именно эти антитела в то же время являются теми конкретными представителями класса IgG, к которым у отдельных пациентов вырабатывается ревматоидный фактор.

Начавшийся ревматоидный синовит с первых же проявлений обнаруживает тенденцию к хронизации. Этому способствует как сохранение сложившейся к началу болезни иммунной ситуации, так и ее усугубление в процессе местного воспаления: нарастание в полости сустава веществ с потенциально аутоантигенными свойствами (фибрин, продукты деградации коллагена и т. д.), усиленная стимуляция ими клеток иммунокомпетентной системы, увеличенная выработка последними IgG, РФ и лимфокинов, взаимодействие IgG и ревматоидного фактора, фагоцитоз образовавшихся комплексов и стимуляция ими комплемента, т. е. обеспечение условий для новых циклов развития синовита, причем каждый новый цикл патогенетически связан с предыдущим и в то же время обусловливает последующий. В этом по существу заключается аутоиммунная основа «самоподдержания» PA — его хронизации и прогрессирования.

Все сказанное не означает абсолютной обязательности хронического течения РА. Полные клинико-лабораторные ремиссии, несмотря на их редкость, хорошо известны при этом заболевании. Возможно, что, помимо целенаправленной терапии, этому способствуют адекватные компенсаторные реакции организма — в частности, значительное нарастание в синовиальной жидкости ингибиторов медиаторов воспаления. Однако в принципе PA — хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся деструкцией мягких тканей, хряща и костей.

Причины разрушения хряща и кости привлекают особое внимание. Среди медиаторов воспаления такую роль могут играть (хотя, возможно, в небольшой степени, коллагеназы нейтрофилов, макрофагов и ревматоидных синовиальных клеток. Эти ферменты могут расщеплять нативный коллаген хряща, облегчая последующую деградацию полипептидных коллагеновых цепей и протеогликанов основного вещества хряща. Показано также, что простагландины способны вызывать остеопороз, облегчая тем самым последующую деструкцию кости.

Однако основная деструкция всех компонентов ревматоидного сустава вызывается паннусом — активно пролиферирующими синовиальными клетками, образующими в своей совокупности агрессивную грануляционную ткань, способную в процессе своего роста разрушать структуры, входящие в состав сустава.

Наиболее вероятно, что первичными стимулами к агрессивной пролиферации синовиальных клеток являются вещества, продуцируемые иммунокомпетентными клетками. Последние вырабатывают также ангиогенный фактор, обнаруженный в синовиальной жидкости и облегчающий врастание кровеносных сосудов, которыми очень богат паннус, в хрящевую ткань. Это обстоятельство весьма существенно, поскольку в норме хондроциты тормозят ангиогенез, вызванный лимфоцитами.

Формирование паннуса начинается обычно в синовиальных заворотах на периферии сустава, где синовиальная мембрана покрывает эпифизы сочленяющихся костей. Отсюда клетки паннуса, включая эндотелий новообразованных капилляров, врастают между коллагеновыми волокнами хряща, разрушая как собственно хрящ, так и субхондральную кость.

Механизм этой деструкции, по-видимому, связан не столько с механическим давлением паннуса, как считалось ранее, сколько с продукцией клетками паннуса больших количеств коллагеназы и простагландинов. Наиболее активны в этом отношении уже упоминавшиеся дендритные клетки синовиальной оболочки. Важно отметить, что в условиях культуры ткани выработка синовиальными клетками коллагеназы и простагландинов стимулируется интерлейкином-1, продуцируемым макрофагами, которые при РА находятся в синовиальной мембране в большом количестве. Со временем паннус «созревает», превращаясь в фиброзную ткань, которая замещает разрушенные хрящ, связки и сухожилия и образует сращения между сочленяющимися костями.

Деструкция сустава с потерей конгруэнтности хрящей и утратой или деформацией поддерживающих структур, сопутствующая мышечная атрофия, нарушение баланса сил противоположных мышечных групп и мускульной биомеханики (за счет воспаления, смещения и даже разрывов сухожилий) приводят к суставной нестабильности и подвывихам. В тех случаях, когда в суставах вследствие разрушения хряща непосредственно смыкаются костные поверхности, возможно их истинное сращение с образованием анкилоза.

Помимо разрушительного действия паннуса и — в гораздо меньшей степени — коллагеназ синовиальной жидкости, деструкция хряща может происходить за счет повышенной функции хондроцитов, которые при ревматоидном артрите способны продуцировать ферменты, расщепляющие основное вещество хряща. Показано, что добавление одного из продуктов метаболизма клеток синовиальной мембраны (катаболина) или вырабатываемого макрофагами интерлейкина-1 к хондроцитам стимулирует последние к выработке простагландинов, коллагеназы и активатора плазминогена.

Это сочетание весьма примечательно, поскольку плазмин активирует латентную коллагеназу, которая после активации вызывает распад коллагеновых волокон хряща. В то же время лимфоцитарные продукты тормозят синтез хондроцитами коллагена и гликозаминогликанов. Таким образом, содружественное влияние лимфоцитов, макрофагов и синовиоцитов на хондроциты приводит к деградации хряща путем усиления процессов распада его компонентов и одновременного торможения репарации.

Существенно, что при РА не только хрящ, но и кость могут разрушаться на расстоянии от паннуса из-за влияния продуктов, вырабатываемых иммунокомпетентными и, возможно, синовиальными клетками. L. Raisz и соавт. (1975) показали, что стимулированные в процессе иммунной реакции Т-лимфоциты вырабатывают остеокластактивирующий фактор, который повышает функцию остеокластов и тем самым увеличивает резорбцию кости.

Выделение этого фактора усиливается под влиянием простагландинов, продукция которых при РА значительно повышается различными типами клеток: макрофагами, нейтрофилами, синовиоцитами, хондроцитами. Необходимо учитывать также, что резорбция кости может происходить за счет прямого действия макрофагов, по-видимому, вследствие содружественного влияния коллагеназы и простагландина Е2, одновременно вырабатываемых этими клетками.

Механизмы развития внесуставных проявлений ревматоидного артрита и прежде всего нечасто встречающегося васкулита связывают в первую очередь с гуморальными иммунными нарушениями. Эта точка зрения основывается на обнаружении в стенках поврежденных сосудов иммуноглобулинов и компонентов комплемента. Кроме того, у соответствующих больных в крови часто обнаруживают умеренное снижение общей гемолитической активности комплемента (несвойственное чисто суставным формам болезни), нарастание иммунных комплексов, часто содержащих РФ, и иногда появление криоглобулинов.

Возникновение столь характерных для РА ревматоидных узелков рассматривается как местная реакция на отложение в данной области иммунных комплексов, содержащих ревматоидный фактор. Этому соответствует тот факт, что практически у всех больных с ревматоидными узелками в крови обнаруживают РФ. Считать ревматоидные узелки симптомом ревматоидного васкулита нет достаточных оснований, несмотря на их нередкое сочетание. По-видимому, правильнее полагать, что как узелки, так и васкулит являются нетождественным отражением высокой иммунологической активности ревматоидного процесса и поэтому часто встречаются у одного больного.

Обобщая изложенный материал, можно заключить, что ряд звеньев патогенеза РА выяснен вполне удовлетворительно. Во всяком случае реальное значение и достоверность этих патогенетических механизмов подтверждаются возможностью проведения успешных терапевтических мероприятий, основанных на вмешательстве именно в эти механизмы. Сюда относятся иммунодепрессия, лимфоцитаферез, плазмаферез, в более частных проявлениях — торможение активности простагландинов, ингибиция кислородных радикалов и т. д. В то же время создание целостного представления о патогенезе ревматоидного артрита и уточнение всех его закономерностей явятся, по-видимому, делом не столь близкого будущего.

Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М.
Похожие статьи
показать еще
 
Категории