Раздел медицины:
Ревматология

Лечение резистентных форм ревматоидного артрита

3140 0
Совершенствование методов лечения ревматоидного артрита (РА) привело за последние годы к определенному улучшению результатов терапии. В то же время имеется категория больных, у которых улучшение не наблюдается даже под влиянием очень активной антиревматоидной терапии. В таких случаях упорно сохраняются резкий болевой синдром и другие признаки активности болезни, заболевание быстро прогрессирует, угрожая, в частности, развитием амилоидоза. Для лечения больных с наиболее резистентными формами РА разработаны описываемые ниже методы интенсивной терапии, значение которых пока окончательно не оценено.

Гормональная пульс-терапия

Больным с высокой активностью воспалительного процесса и сильной болью в суставах, не поддающимися лечению небольшими и средними дозами преднизолона, показана внутривенная «пульс-терапия» сверхвысокими дозами метилпреднизолона. Ее классическая схема заключается в назначении 1 г препарата в день в течение 3 дней подряд. Эту дозу метилпреднизолона растворяют в 50—100 мл изотонического раствора натрия хлорида и медленно вводят в вену в течение 30—45 мин.

Конкретные особенности механизма действия высоких доз стероидов, назначаемых в виде пульс-терапии (т. е. кратковременного прерывистого применения), не выяснены. Заметных изменений в гуморальных и клеточных иммунных реакциях (в том числе содержании ревматоидного фактора (РФ) и кожных туберкулиновых пробах) не происходит. Через 2 ч после введения отмечается заметная лимфопения с избирательным подавлением количества Т-лимфоцитов, но уже через сутки эти изменения исчезают. Высокая концентрация метилпреднизолона в крови сохраняется только в течение 1—2 ч, а через 6—7 ч становится очень низкой.

В ряде случаев методика пульс-терапии видоизменялась: вводили иные разовые дозы (500—1500 мг метилпреднизолона), препарат назначали однократно или в течение 2 дней подряд, иногда практиковалась определенная периодичность, например по 1 г один раз в месяц в течение 6 мес.

Непосредственный клинический эффект пульс-терапия дает у большинства больных ревматоидным артритом. Однако выраженность и длительность улучшения различны. Обычно заметно уменьшаются боль и воспалительные изменения в суставах, понижается температура тела, исчезает слабость, менее выражены лабораторные признаки воспалительной активности и т. д. В среднем длительность улучшения составляет 2—6 нед, хотя у некоторых больных она наблюдается лишь несколько дней. В очень редких случаях яркое улучшение, близкое к клинической ремиссии, длится несколько месяцев.

Обращает внимание, что улучшение даже умеренной длительности (несколько недель) находится в определенном противоречии с отмеченным выше очень быстрым снижением концентрации метилпреднизолона, что заставляет предполагать наличие весьма глубокого подавления воспалительного процесса, которое на некоторое время прерывает «порочный круг» самовоспроизведения ревматоидного воспаления. В синовиальной жидкости воспаленных суставов при этом отмечается значительное уменьшение нейтрофилов, лимфоцитов, иммунных комплексов и С-реактивного белка, причем особенно снижается количество лимфоцитов, содержащих антигены DR.

Пульс-терапия, как правило, переносится весьма хорошо. Побочные явления наблюдаются редко, обычно бывают кратковременными и включают покраснение кожи лица и чувство жара (лицо «горит»), горький вкус во рту, головную боль, бессонницу, тахикардию, повышение АД, небольшую гипергликемию. Редко, особенно при повторных назначениях пульс-терапии, отмечались такие серьезные осложнения, как значительная гипотензия, аритмии, мучительная длительная икота, глаукома, судорожные реакции, асептический некроз кости. Наличие сопутствующей инфекции любого типа считается абсолютным противопоказанием к проведению пульс-терапии. Сугубая осторожность требуется у лиц пожилого возраста, а также у больных язвенной болезнью, гипертонией, сахарным диабетом.

Несмотря на высокую частоту положительных результатов значение пульс-терапии в общей стратегии лечения больных РА невелико, что объясняется кратковременностью ее эффекта и сравнительно быстрым нарастанием активности болезни до исходного состояния. В то же время она является методом выбора в тех ситуациях, когда необходимо быстро устранить невыносимую боль в суставах или подавить тяжелые общие симптомы болезни (высокая лихорадка, адинамия), в том числе у больных с внесуставными поражениями, включая ревматоидный васкулит.

Тем самым удается выиграть время для проявления эффекта иной терапии (в том числе иммунодепрессивной), для чего иногда необходимо проводить повторные курсы лечения высокими дозами метилпреднизолона. Есть основания предполагать, что у ряда больных даже один курс пульс-терапии не только дает непосредственный положительный эффект, но и улучшает реакцию организма на назначение других препаратов, в частности иммунодепрессантов, которые ранее у этих лиц не оказывали лечебного действия. Нельзя не оценить также психологического воздействия пульс-терапии, демонстрирующей тяжелому обездвиженному больному принципиальную обратимость наиболее мучительных проявлений его болезни.

Дренаж грудного лимфатического протока

Предпосылкой к проведению дренажа грудного лимфатического протока (ДГП) у больных ревматоидным артритом послужили представления о значении клеточных иммунных реакций в патогенезе данного заболевания. Метод заключается в хирургическом выделении грудного лимфатического протока и введении в него атравматического катетера, через который в течение длительного времени происходит отток лимфы в соединенный с катетером стерильный сосуд. Полученную лимфу центрифугируют в стерильных условиях, после чего осажденные клетки удаляют, а плазму вводят больному внутривенно. В течение суток удаляется около 10 млрд лимфоцитов.

Первое описание ДГП относится к 1964 г., наиболее полное контролируемое изучение метода принадлежит Н. Paulus и соавт. (1977, 1978). Эти исследователи проводили дренаж грудного лимфатического протока у 9 тяжелобольных РА достаточно длительно (от 19 до 105 дней) и получили значительное клиническое и гистологическое улучшение по сравнению с адекватной контрольной группой. Явные клинические признаки улучшения отмечались через 2—3 нед лечения, а в нашем собственном наблюдении — через неделю. Однако после завершения ДГП сравнительно быстро наступал рецидив болезни (через 2—12 нед).

Существенно, что при внутривенной реинфузии больным их собственных живых лимфоцитов или введении этих лимфоцитов в сустав наступает явное обострение. Клеточные и некоторые гуморальные иммунные реакции после проведения дренажа грудного лимфатического протока подавляются, но воспалительный ответ на химические и механические раздражители не изменяется. J. Vaughan и соавт. (1984) подтвердили высокий лечебный эффект ДГП у 5 больных, не поддававшихся базисной терапии. У 2 больных улучшение длилось до 9 мес.

Несмотря на свою очевидную эффективность, дренаж грудного лимфатического протока не может считаться перспективным методом лечения ввиду его технической сложности, неудобств для больного и сравнительной кратковременности улучшения после прекращения дренирования. В то же время велико научное значение этого метода, впервые прямо показавшего патогенное значение лимфоцитов для развития РА. После введения в практику лимфоцитафереза проведение ДГП не может считаться целесообразным.

Аферез

Под аферезом в соответствии с буквальным значением термина понимается удаление Какого-либо компонента циркулирующей крови. По существу рассмотренный выше дренаж грудного лимфатического протока также может рассматриваться как своеобразный вариант афереза. Создание усовершенствованных сепараторов сделало в настоящее время возможным удаление из кровотока как определенных количеств плазмы, так и избирательноклеточных элементов. При ревматоидным артритом, не поддающемся классическому современному лечению, внимание исследователей привлекают потенциальные терапевтические возможности удаления циркулирующих иммунных комплексов (посредством плазмафереза) и лимфоцитов (лимфоцитафврез), поскольку и тем, и другим принадлежит важная роль в развитии болезни.

Плазмаферез при РА осуществляется по разным схемам, но чаще проводится 2 раза в неделю в течение 3 нед. За одну процедуру обычно удаляется 40 мл плазмы/кг массы тела, но не более 3 л. Этот объем восполняется внутривенным введением альбумина и изотонического раствора натрия хлорида. Первые сообщения о результатах плазмафереза были весьма оптимистическими, но и в них обращалось внимание на кратковременность достигнутого улучшения. Однако в контролируемых исследованиях, в том числе двойных слепых, плазмаферез оказался неэффективным. Кроме того, степень клинического улучшения не обнаружила параллелизма со снижением уровня циркулирующих иммунных комплексов.

Нельзя не учитывать также, что при плазмаферезе организм теряет большой комплекс веществ (гормоны, факторы свертывания, электролиты, естественные регуляторы воспаления и болевого восприятия и др.), в связи с чем результат оказывается трудно предсказуемым. В то же время плазмаферез определенно показан больным РА с высоким содержанием криоглобулинов и особенно с синдромом повышенной вязкости крови. Те же соображения относятся и к гемосорбции — популярному у нас методу экстракорпоральной терапии, при котором кровь пропускается через колонки с адсорбентами, после чего возвращается в кровоток. Неспецифичность «очищения» крови от патогенных факторов при этом представляется еще большей, чем при плазмаферезе.

Лимфоцитаферез в контролируемом рандомизированном исследовании J. Karsh и соавт. (1981) дал умеренный положительный эффект. Больные получили от 13 до 16 процедур в течение 5 нед (по 2—3 в неделю). У каждого больного за это время было удалено в среднем 137 млрд лимфоцитов, а в периферической крови их количество снизилось в среднем с 2100 до 900 в 1 мм3. По сравнению с контрольной группой, где применялись «плацебопроцедуры», достоверно уменьшилось количество воспаленных суставов, но существенно не изменились боль, утренняя скованность, сила кисти и количество болезненных суставов. Своеобразно, что в открытом исследовании этих же авторов (1979) результаты оценивались более оптимистически.

Лечебный эффект дренирования грудного лимфатического протока превосходит эффект лимфоцитафереза, хотя при обоих методах из организма удаляются лимфоциты. По-видимому, это связано не только с тем, что при дренировании протока обычно удаляется большее число клеток в течение более длительного времени, но и с тем, что это удаление происходит постоянно. Тем самым устраняется возможность для периодического нарастания количества лимфоцитов (что по принципу «рикошета» происходит после каждой процедуры лимфоцитафереза) с перспективой проявления их патогенного влияния.

Одновременное удаление из крови плазмы и лимфоцитов с теоретических позиций кажется особенно оправданным, поскольку при этом можно ожидать сочетанного устранения гуморальных и клеточных повреждающих факторов. Реальные результаты, однако, оказались противоречивыми. Существуют 2 двойных слепых исследования лимфоплазмафереза. В одном из них D. Wallace и соавт. (1982) отметили улучшение после 9 процедур. В то же время W. Verdickt и соавт. (1983) на большем контингенте не обнаружили достоверного клинического эффекта по сравнению с контрольной группой. Среди больных, получавших лимфоплазма ферез, заметно уменьшались показатели СОЭ, С-реактивного белка и IgG, но уже через 5 нед после окончания цикла терапии они повысились до исходного уровня.

Таким образом, объективная оценка методов афереза (особенно плазмафереза) побуждает отнестись к ним с известным скепсисом. Энтузиазм их первоначального использования сменился определенным разочарованием. До последнего времени подчеркиваются положительные результаты и остаются в тени нередкие случаи слабого или очень кратковременного лечебного эффекта, отсутствия улучшения и даже клинического ухудшения. К этому следует добавить очень высокую стоимость процедур и сложность их проведения.

Необходимо учитывать также возможность побочных эффектов (анемия, геморрагический диатез, тромбозы, задержка жидкости с гиперволемией, колебания уровня электролитов в крови, снижение уровня АД), хотя они и наблюдаются редко. В терапии больных ревматоидным артритом эти методы вряд ли займут значительное место, хотя и сохранят несомненное значение по специальным показаниям (типа синдрома повышенной вязкости крови).

Общее облучение лимфоидной ткани

Этот метод может рассматриваться как «последнее прибежище» в терапии особо тяжелого РА, не поддающегося остальным лечебным воздействиям. Первые наблюдения были опубликованы сравнительно недавно. Облучались основные группы лимфатических узлов (шейные, подмышечные, медиастинальные, корней легких, поддиафрагмальные, включая парааортальные, подвздошные, паховобедренные), вилочковая железа и селезенка. Первые из указанных авторов назначали суммарную дозу 2000 рад за 5—6 нед без длительных перерывов (больные облучались 4—5 дней в каждую неделю); вторые—3000 рад в течение 13—15 нед, включая двухнедельные перерывы.


Достоверное улучшение через 6 мес было достигнуто у 80% больных, причем у большинства оно длилось около года. Среди работ, подтвердивших впоследствии эти результаты, особенно важно выделить два рандомизированных двойных слепых исследования. В одном из них S. Strober и соавт. (1985) сопоставили у 26 больных результаты общего облучения лимфоидной системы в дозах 2000 и 200 рад. Лечебный эффект большей дозы оказался достоверно выше и сопровождался заметным улучшением клинических и иммунологических показателей.

J. Hanly и соавт. (1986) в аналогичном исследовании сравнили эффективность доз 2000 и 750 рад у 20 больных. Достоверное улучшение было отмечено в обеих группах, причем через 6 мес существенное уменьшение припухлости суставов произошло только в группе, получившей 750 рад. Эти результаты позволяют надеяться, что в особо тяжелых случаях РА вынужденное применение облучения лимфоидной ткани может проводиться в меньших дозах по сравнению с используемыми ранее.

В результате облучения изменяются в основном клеточные иммунологические показатели: развивается длительная лимфопения, причем особенно уменьшается количество Т-хелперов; снижается также пролиферативная реакция лимфоцитов в ответ на воздействие митогенов. В то же время заметных изменений в гуморальных иммунологических показателях (содержание РФ, иммунных комплексов, ядерных антител, иммуноглобулинов) не отмечалось.

Побочные эффекты общего облучения лимфоидной ткани встречаются часто и могут быть тяжелыми. Слабость и утомляемость, нередко сочетающиеся с желудочно-кишечными расстройствами, возникают почти у каждого. Весьма часты также анорексия, ксеростомия с потерей зубов и облысение. Среди прочих тяжелых осложнений необходимо отметить значительное похудание, признаки угнетения костного мозга (прежде всего лейкопению) и особенно инфекции (как бактериальные, так и вирусные типа опоясывающего лишая).

Существует мнение об отрицательном влиянии облучения на коронарную патологию. Описаны сравнительно частые летальные осложнения. К ним относятся сепсис (в 3 случаях), инфаркт миокарда, острая сердечнолегочная недостаточность.

Побочное действие облучения лимфоидной системы у больных ревматоидным артритом наблюдается заметно чаще, чем при лимфогранулематозе.

Таким образом, несмотря на лечебный эффект этого метода терапии, он вряд ли может рассчитывать на широкое внедрение в ревматологию, поскольку сопровождается значительной частотой осложнений и высокой смертностью. Весьма возможно, что меньшие дозы облучения приведут к лучшей переносимости. Однако при этом может возрасти риск поздних онкогематологических осложнений, поскольку малые дозы, не уничтожая стволовые клетки, могут вызвать в них соответствующие мутации. Как и дренаж грудного лимфатического протока, облучение лимфоидной ткани способствовало лучшим представлениям о патогенезе РА, в частности об особенно важной роли клеточных (именно Т-клеточных) иммунных реакций в развитии болезни.

Комбинированная базисная терапия

Одним из своеобразных подходов к лечению резистентных форм РА является попытка патогенетически обоснованного сочетанного назначения базисных препаратов. Этот принцип терапии, до настоящего времени целенаправленно не разрабатывавшийся, представляется нам оправданным с точки зрения современных представлений о механизме действия антиревматоидных базисных средств. Накопленный за последние годы материал позволяет считать, что наиболее вероятным общим компонентом в механизме лечебного влияния этих средств является иммунодепрессия. Однако характер и масштабы иммунодепрессивного эффекта, как и конкретные пути его достижения, у разных препаратов совершенно различны.

Антиметаболиты и алкилирующие средства вызывают иммунодепрессию в связи с универсальным цитостатическим действием, распространяющимся и на клетки иммунокомпонентной системы. Препараты золота и хинолиновые производные тормозят взаимодействие Т-лимфоцитов и макрофагов за счет избирательного подавления функции последних. При этом воздействие золота более выражено. D-пеницилламин угнетает указанное взаимодействие, ингибируя функцию Т-хелперов. Левамизол тормозит патологическую эффекторную функцию иммунокомпетентных клеток благодаря активированию нормальных киллеров и макрофагов, т. е. осуществляет «иммунодепрессию посредством иммуностимуляции».

Поскольку точки приложения различных базисных средств оказываются, таким образом, различными, то становится очевидной целесообразность последовательной замены различных препаратов этой группы в случае их недостаточной эффективности. Отсутствие заметного улучшения при назначении одного из таких препаратов позволяет предположить, что те звенья иммунных реакций, на которые влияет данное лекарство, не играют ведущей роли в развитии болезни у конкретного больного.

Принципиальные различия в механизмах действия базисных средств опровергают, в частности, мнение некоторых авторов, считающих, что в случае отсутствия лечебного действия D-пеницилламина его замена препаратами золота также не приведет к улучшению, и наоборот. В то же время все сказанное не опровергает огромный клинический материал, свидетельствующий, что среди базисных препаратов наиболее высокий терапевтический результат достигается при назначении соединений золота и цитостатических иммунодепрессантов. По-видимому, их механизм действия оказывается адекватным тем особенностям иммунопатологии, которые встречаются при ревматоидном артрите с наибольшей закономерностью и имеют относительно большее значение в развитии болезни.

В прошлом предпринимались отдельные попытки одновременного применения препаратов золота и хинолиновых производных, но они получили отрицательную оценку в связи с незначительным нарастанием лечебного эффекта и опасением суммирования возможных осложнений. В 80е годы вновь появились единичные работы, посвященные изучению эффективности комбинированной базисной терапии. Каждая из них заслуживает серьезного внимания.

Т. Bunch и соавт. (1984) провели у 56 больных быстро прогрессирующим РА двухлетнее двойное слепое клиническое изучение D-пеницилламина в средней суточной дозе 7 мг/кг и плаквенила (2,2 мг/кг) при их раздельном и комбинированном назначении. Через б мес непрерывной терапии значительное улучшение среди лечившихся D-пеницилламином было достигнуто у 43% больных, плаквенилом — у 17%, их комбинацией — у 29%. Таким образом, комбинация D-пеницилламина и плаквенила оказалась явно нецелесообразной. Аналогичное заключение может быть сделано по итогам работы Т. Gibson и соавт. (1986), сопоставивших результаты назначения D-пеницилламина, хлорохина и их сочетанного применения.

Через 12 мес лечения количество улучшившихся показателен было приблизительно одинаковым во всех 3 группах. Кроме того, частота побочных эффектов при комбинированной терапии была максимальной. При сравнении клинической эффективности сульфасалазина (2 г/сут) и сочетания этого препарата с D-пеницилламином (500 мг/сут) оказалось, что комбинация данных базисных средств, хотя и привела к несколько более высокому терапевтическому результату, чаще вызывала побочные эффекты.

Более определенные указания на преимущества сочетанной базисной терапии РА получены в работах авторов, использовавших комбинации иммунодепрессивных препаратов. Так, D. McCarty и G. Carrera (1982) в открытом исследовании изучали эффективность и переносимость комбинированной терапии малыми дозами разных иммунодепрессантов у 17 больных с тяжелым прогрессирующим ревматоидным артритом в течение 27 мес. Средние суточные дозы циклофосфамида, азатиоприна и плаквенила составили соответственно 38,5, 55 и 221 мг. На фоне комбинированной терапии отмечалось достижение клинической ремиссии у 7 больных, у 5 из которых наблюдалась полная (клинико-лабораторная) ремиссия. Доза преднизолона была заметно уменьшена у 9 из 10 больных.

Особенно важно, что у 9 больных произошла рекортикация костных эрозий. Побочные эффекты были мало выраженными и не требовали отмены лечения, за исключением 4 больных, которые длительное время принимали кортикостероиды. На основании своих материалов авторы полагают, что комбинированная терапия малыми дозами цитостатических препаратов, каждый из которых эффективен при раздельном назначении только в больших дозах, может дать заметный суммарный эффект без нарастания побочных реакций. В то же время они пришли к выводу, что данную схему вследствие плохой переносимости не следует рекомендовать больным, длительно получающим гормональную терапию.

В рандомизированном исследовании N. Tiliakos (1986) сочетанная терапия плаквенилом (400 мг/сут) и низкими дозами цитостатических препаратов (циклофосфамид 25 мг/сут и метотрексат 5 мг/нед) у больных РА, не поддающихся лечению препаратами золота и D-пеницилламином, оказалась наиболее эффективной и хорошо переносимой. Сравнение проводилось между тремя группами. Первая группа (12 больных) получала указанную комбинацию препаратов, вторая группа (9 больных) — метотрексат (10—15 мг/нед) и третья (9 больных) — неиммунодепрессивные базисные препараты.

Через 16—25 мес в первой группе отмечалось улучшение клинических и лабораторных показателей у 50—90%, у 7 больных произошла рентгенологическая рекортикация эрозий. Во второй группе показатели улучшились у 30—40%, а в третьей группе состояние больных осталось без изменений. Кроме того, заметное улучшение при комбинированной терапии наступало значительно быстрее, чем в других группах.

Общей чертой всех рассмотренных выше работ является эмпирический принцип сочетания различных базисных препаратов. Авторы исходили из предпосылки об «арифметическом» суммировании свойств лекарственных средств, что в ряде случаев не подтвердилось. Кроме того, даже при положительных результатах терапии происходило суммирование также побочных реакций. На основании приведенных выше представлений о гетерогенном влиянии базисных средств на иммунный процесс мы полагали, что базисная терапия может быть существенно усовершенствована за счет целенаправленного назначения препаратов с принципиально различным, но «комплементарным» механизмом действия, поскольку при этом влияние на патологический процесс оказывается более разносторонним.

В подобных случаях можно ожидать, что больные, резистентные к каждому препарату в отдельности, окажутся чувствительными к их комбинации. Теоретически обоснованным нам представляется, в частности, сочетание препаратов золота и метотрексата. Будучи одними из самых эффективных базисных средств, они в то же время обладают качественно разным механизмом лечебного действия. Метотрексат представляет собой фазоспецифичный иммунодепрессант, тормозящий клеточные и гуморальные иммунные реакции за счет угнетающего влияния на развитие лимфоцитов в фазу синтеза.

Препараты золота имеют иную направленность действия, тормозя главным образом функцию макрофагов. Поскольку макрофаги играют ключевую роль как в иммунных реакциях, так и в хроническом воспалении, золото способно оказывать одновременное тормозящее влияние на эти оба патологических процесса. Таким образом, сочетанное назначение препаратов золота и метотрексата может привести к качественному синергизму обоих препаратов за счет влияния на различные линии иммунокомпетентных клеток (макрофагальные, лимфоидные), на их взаимодействие и на собственно воспалительный процесс, т. е. на основные патогенетические этапы РА.

Для проверки изложенных теоретических представлений мы провели рандомизированное исследование комбинации ауранофина (6 мг в день) и метотрексата (5 мг в неделю) в сопоставлении с монотерапией ауранофином в той же дозе и метотрексатом (7,5 мг в неделю). Результаты подтвердили преимущество комбинированного назначения препарата золота и метотрексата по сравнению с отдельным назначением каждого из этих лекарственных средств как по лечебному эффекту, так и по переносимости. Последнее обстоятельство требует специального рассмотрения, поскольку опасения суммирования побочных эффектов всегда были основным возражением против комбинации базисных препаратов.

Мы полагаем, что в условиях приведенных выше наблюдений мягкое иммунодепрессивное действие метотрексата могло быть основной причиной уменьшения частоты аллергических осложнений ауротерапии. Полученные результаты служат серьезным основанием для отказа от сложившейся традиции назначать больным ревматоидным артритом при любых обстоятельствах только один базисный препарат. Комбинированная базисная терапия может послужить одной из предпосылок дальнейшего улучшения результатов антиревматоидной терапии больных с наиболее резистентными формами болезни.

Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М.
Похожие статьи
показать еще
 
Категории