Раздел медицины:
Педиатрия и детская хирургия

Злокачественные опухоли костей у детей. Саркома Юинга

2863 0
Иммуногистохимическое исследование с помощью авидин-, биотинпероксидазной техники позволяет обнаружить те или иные маркеры нейродифференцировки: нейронспецифическую энолазу, CD56 (Leu 7), протеин S-100, глиальный фибриллярный кислый протеин, синаптофизин, GD2, белки нейрофиламентов. Еще одним высокоспецифичным признаком саркомы Юинга является экспрессия продукта псевдоаутосомного гена MIC2p (Е2, CD99), выявляющегося более чем в 90—95 % случаев этого заболевания. Экспрессия данного белка крайне редко наблюдается при других негемопоэтических опухолях, а его диагностика проводится с помощью специфичных моноклональных антител НВА71, RFB-1, 12Е7, 013.

Таким образом, общая характерная хромосомная транслокация и одинаковые нейральные характеристики некоторых клеточных линий саркомы Юинга и примитивной нейроэктодермальной опухоли свидетельствуют в пользу предположения, что эти две опухоли сходны и представляют собой разные стадии дифференцировки одного злокачественного типа.

Клиническая картина

Саркома Юинга (СЮ) поражает все кости скелета, однако несколько чаще она развивается в длинных трубчатых костях конечностей. В последних СЮ первично локализуется в диафизе, метафизе или эпифизе с последующим быстрым прогрессированием по длиннику кости (рис. 16.1).

Наиболее типичной локализацией СЮ длинных трубчатых костей является диафиз, откуда опухоль распространяется одинаково к центру и периферии кости и отчетливо отличается от локализации опухоли в метафизе, характерной для остеогенной саркомы. Через зону роста и суставной хрящ опухоль обычно не распространяется.

onko39.jpg
Рис. 16.1. Типы роста опухоли Юинга при ее локализации в длинных костях: 1 — центральный диафизарный; 2 — кортикальный (периферический) диафизарный; 3 — центральный метафизарный; 4 — периферический метафизарный; 5 — метафизарно-эпифизарный

В большинстве случаев первичный очаг располагается в бедренной кости и костях верхней конечности, реже — в большеберцовой и малоберцовой костях. Второй, наиболее типичной локализацией являются кости таза, реже встречается локализация первичного очага в костях осевого скелета (позвонки, кости черепа), ребрах, лопатке, ключице. Нередко очаги поражения обнаруживаются почти одновременно в нескольких костях. В отличие от остеогенной саркомы более часто поражаются плоские кости скелета.

Саркома Юинга у детей характеризуется более злокачественным течением, чем у взрослых больных; она быстро растет и рано метастазирует. Наличие метастазов при первичном обращении диагностируется у 22—38 % пациентов. Метастазирование в основном происходит гематогенным путем, при этом наиболее часто обнаруживается поражение легких, костей, костного мозга. В редких случаях наблюдаются метастазы в лимфатические узлы, которые рассматриваются как отдаленные, и вовлечение в процесс ЦНС.

Как и при других первичных злокачественных опухолях костей, наиболее частыми клиническими проявлениями саркомы Юинга являются боль локального или радикулярного характера, припухлость в области поражения и нарушение функции. Начало подострое или острое. Иногда заболевание протекает с маловыраженными клиническими симптомами. В половине всех случаев больные отмечают в анамнезе травму. Боли тупые, тянущие, колющие, иногда едва ощутимые, постепенно нарастающие, усиливающиеся ночью, но не имеющие постоянного характера.

При остром и подостром начале наблюдается повышение температуры тела до 38—40 °С. Одновременно с болью отмечаются недомогание, лейкоцитоз, увеличение СОЭ, анемия и похудание. По мере роста опухоли появляется мягкотканный компонент, быстро увеличивающийся в размере, сопровождающийся местной гиперемией, гипертермией и расширенными подкожными венами, что приводит к нарушению функции пораженного органа. У большинства детей припухлость является не только постоянным, но и первым симптомом заболевания.

При поражении ребра саркомой Юинга мягкотканный компонент, как правило, приобретает сферическую форму. Опухоль инфильтрирует плевру и осложняет процесс плевритом. Все это затрудняет диагностику деструктивных изменений ребра.

Традиционная рентгенография первичного очага должна быть дополнена ультразвуковым исследованием, компьютерной томографией (КТ) и/или магнитно-резонансной томографией (МРТ) с вычислением объема опухоли с целью определения прогностической группы риска. Радионуклидное исследование костной системы проводится для определения протяженности первичной опухоли и выявления метастатических очагов в других костях скелета. Рентгенографию легких в двух проекциях для выявления метастатического поражения легких рекомендуется дополнить КТ. При обнаружении образования, исходящего из грудной стенки и растущего в грудную полость, помимо полипозиционного рентгенологического исследования, следует производить суперэкспонированные снимки и томографию. Если после такого исследования неясна локализация опухоли, то необходимо сканирование скелета для определения вовлечения в процесс ребер.

Ультразвуковое исследование, ангиография, КТ, МРТ и радиоизотопное сканирование дают важную дополнительную информацию для уточнения истинного интрамедуллярного и мягкотканного распространения опухолевого процесса и решения вопроса о сохранной операции, а также с целью динамического контроля.

Лабораторные анализы обнаруживают умеренно повышенную СОЭ, незначительную анемию и лейкоцитоз. Повышение уровня сывороточной лактатдегидрогеназы (ЛДГ) коррелирует с объемом первичной опухоли и неблагоприятным прогнозом.

Даже в типичных случаях клинико-рентгенологический диагноз саркомы Юинга должен быть обязательно подтвержден морфологическим исследованием. Для этого производится трепанобиопсия с последующим гистологическим и цитологическим исследованием. При сомнительном морфологическом заключении необходима открытая биопсия для верификации диагноза. Пункцию костного мозга для исключения поражения костного мозга необходимо проводить из нескольких мест.

Необходимо отметить, что принципиальным для оценки прогностической группы риска является расчет объема опухоли до начала лечения. Расчет эллипсоидных опухолей (большой объем мягкотканного компонента) производится по формуле: а • b • с • 0,52, для цилиндрических опухолей длинных трубчатых костей с небольшим мягкотканным компонентом — а • b • с • 0,785.

Патоморфология

Опухоль, развиваясь в костномозговом канале, распространяется на костную ткань, оттесняя и разрушая надкостницу, и поражает мягкие ткани. Внутрикостный компонент обычно твердой консистенции, в то время как внекостный компонент мягкотканный, с участками кровоизлияний и кистозной дегенерации. Гистологически саркома Юинга характеризуется бесструктурными массами мелких гиперхроматических клеток без заметных цитоплазматических включений, выявляемых на светооптическом уровне.


Дополнительные исследования позволяют обнаружить наличие гликогена в 90 % клеток, однако данный признак не является патогномоничным. Иммуногистохимическое исследование с помощью авидин-, биотин-пероксидазной техники позволяет обнаружить те или иные маркеры нейродифференцировки: нейронспецифическую энолазу, CD56(Leu7), протеин S-100, глиальный фибриллярный кислый протеин, синаптофизин, GD2, белки нейрофиламентов.

В настоящее время отсутствуют четкие критерии дифференциальной диагностики между саркомой Юинга и примитивной нейроэктодермальной опухолью (ПНЭО). Однако обнаружение 2 или более маркеров нейродифференцировки, наличие Homer-Wright розеток и/или признаков нейродифференцировки, выявленных при электронной микроскопии, позволяет поставить диагноз примитивной нейроэктодермальной опухоли.

Таким образом, показано, что СЮ и ПНЭО являются гистологически схожими мелкокруглоклеточными опухолями, имеющими единую хромосомную транслокацию t (11;22), однако ПНЭО имеет гистологические и иммуногистохимические черты нейральной дифференцировки. Проведение всех звеньев иммуногистохимических и генетических исследований оправдано высокой специфичностью данных методов и необходимо для дифференциальной диагностики опухолей семейства саркомы Юинга и других мелкокруглоклеточных сарком, таких как альвеолярная рабдомиосаркома, нейробластома, лимфосаркома, мелкоклеточная остеогенная саркома.

Цигогенетические исследования

Наиболее частой генетической аберрацией при саркоме Юинга является транслокация t (11 ;22) (q24; ql2) с повреждением соответственно генов EWS и FLY1, которая встречается в 80—85 % случаев. Эта транслокация — одна из первых хромосомных аберраций, которая была клонирована и охарактеризована на молекулярном уровне. Результатом транслокации является слияние генов EWS и FLY1. Ген EWS кодирует РНК-связанный протеин, тогда как FLY1 — ДНК-связанный протеин, относящийся к EWS-семейству факторов транскрипции. Образованный химерный EWS—FLY1 онкопротеин содержит EWS-трансактиваторный домен и FLY1 ДНК-связанный домен.

Следовательно, EFY1 определяет ДНК-связанную специфичность EWS-FLY1 онкопротеина, а N-концевая порция EWS обусловливает нарушение регуляции и последовательности активации генов, в норме отвечающих на FLY1 (или близкие ему белки семейства ETS), что является одним из важнейших патогенетических механизмов развития саркомы Юинга. Химерный EWS—FLY1 онкопротеин, по-видимому, является промотором экспрессии различных генов, принимающих участие в неопластической трансформации. Некоторые авторы объясняют роль EWS—FLY1 онкопротеина как нарушение регуляции транскрипции, тогда как другие предполагают его участие в ингибировании апоптоза.

Определение цитогенетических и молекулярных нарушений используется при дифференциальной диагностике мелкокруглоклеточных сарком. Выявление транслокации t (11;22) возможно методами RTPCR (обратной транскрипционной полимеразной цепной реакции), флюоресцентной гибридизации in situ, кариотипирования, что является отчетливым дифференциально-диагностическим критерием СЮ/примитивной нейроэктодермальной опухоли. Например, наличие t (11;22) позволяет отдифференцировать саркому Юинга, продуцирующую костные или хрящевые элементы, от схожих с ней мелкоклеточной остеогенной саркомы и мезенхимальной хондросаркомы. В ряде исследований показана зависимость варианта онкопротеина EWS—FLY1 и клинического течения болезни. EWS—FLY1 типа 1 (результат слияния экзона 7 гена EWS и экзона 6 гена FLY1) является наиболее часто встречающимся и определяется в 65 % случаев.

Остальные 35 % СЮ содержат широкий спектр различных транскрипционных композиций участков EWS и FLY1. В указанных исследованиях было показано, что EWS—FLY1 типа 1 коррелирует с благоприятным прогнозом и в основном встречается у пациентов, имеющих локализованное заболевание.

Реже встречается транслокация t (21;22), приводящая к образованию онкопротеина EWS—ERG. Наличие вторичных хромосомных аберраций, таких как трисомия +8, +12, +2, +5, +9, + 15; появление дополнительного материала в длинном или коротком плече хромосомы могут играть роль в прогрессировании саркомы Юинга.

Еще одним высокоспецифичным признаком саркомы Юинга является экспрессия продукта псевдоаутосомного гена М1С2р (Е2, CD99), выявляющегося более чем в 90—95 % случаев этого заболевания. Экспрессия данного белка крайне редко наблюдается при других негемопоэтических опухолях, а его диагностика проводится с помощью специфичных моноклональных антител НВА71, RFB-1, 12Е7, 013.

Дифференциальная диагностика

Наибольшее значение в дифференциальной диагностике опухоли Юинга имеет остеомиелит, реже диафизарный туберкулез. По клиническим и лабораторным данным опухоль Юинга иногда неотличима от гематогенного остеомиелита. Общими признаками являются острое или подострое начало, высокая температура тела, местные изменения в виде болей, нарушения функции пораженного органа, покраснения и припухлости, лейкоцитоз и увеличение СОЭ.

Дифференциальный диагноз должен проводиться с учетом сроков заболевания по фазам течения патологического процесса. Деструктивные изменения в кости и выраженные периостальные реакции, выявленные в ранний период заболевания, свидетельствуют о наличии опухоли.

Большое значение в первые недели клинического проявления заболевания имеют обнаруженные рентгенологически изменения мягких тканей.

При опухоли Юинга мягкотканный компонент более или менее четко отграничен межмышечными прослойками, а при остеомиелите мягкие ткани инфильтрированы, поэтому межмышечные прослойки не дифференцируются и занимают большую протяженность. Наличие некрозов к концу первого-второго месяца от начала заболевания, а в более поздние сроки — секвестров свидетельствует об остеомиелите. Наличие спикул облегчает распознавание опухоли Юинга (табл. 16.1).

При относительно медленном течении и ремиссиях опухоли Юинга из-за появления в ней реактивных процессов возникает клинико-рентгенологическая картина, сходная с остеомиелитом Гарре и диафизарным туберкулезом (табл. 16.2).

Различные варианты течения саркомы Юинга также следует дифференцировать главным образом с другими злокачественными новообразованиями. Так, I и II варианты течения опухоли Юинга рентгенологически необходимо дифференцировать с остеогенной саркомой, хондросаркомой (не содержащая известковые включения); III вариант — с остеогенной склерозирующей саркомой; IV вариант — с ячеистым вариантом хондросаркомы и гемангиоэндотелиомой, миеломой и гигантоклеточной опухолью.

При гистологическом исследовании саркому Юинга следует дифференцировать с другими мелкоклеточными саркомами, такими как эмбриональная рабдомиосаркома, нейробластома, мелкоклеточная остеогенная саркома и злокачественная лимфома. Иммуногистохимическое исследование может быть решающим в дифференциальном диагнозе СЮ с другими мелкокруглоклеточными опухолями.

Л.А.Дурнов, Г.В.Голдобенко
Похожие статьи
показать еще
 
Категории