Раздел медицины:

Педиатрия и детская хирургия

Лекарственное лечение в детской онкологии

04 Сентября в 10:39 543 0
Лекарственное лечение злокачественных опухолей у детей является относительно новым, но очень перспективным направлением комплексной терапии, что связано с высокой чувствительностью большинства новообразований у детей к противоопухолевым препаратам. Лишь менее 9 % из них не реагирует положительно на это лечение. Разнообразие злокачественных опухолей практически исключает возможность создания препарата, одинаково эффективного для всех новообразований. В связи с этим проводится широкий поиск препаратов различного механизма действия, что имеет важнейшее значение для комбинированной химиотерапии опухолевых заболеваний.

Все препараты, используемые в настоящее время в химиотерапии опухолей, делятся на две группы — гормональные и собственно химиотерапевтические синтетического и природного происхождения. Первые используются для лечения новообразований, сохранивших способность тканей, в которых они развиваются, реагировать на гормоны, в норме регулирующие их рост. К ним относятся андрогены, эстрогены, прогестероны, кортикостереоиды.

Терапевтический эффект большинства химиопрепаратов связан с подавлением ими различных этапов обмена нуклеиновых кислот в опухолевых клетках. Препарат может непосредственно взаимодействовать с нуклеиновыми кислотами, нарушая их способность нормально функционировать, и может взаимодействовать с ферментами, ответственными за биосинтез и функционирование нуклеиновых кислот.

Группы химиопрепаратов

Алкилирующие препараты, способные реагировать с нуклеофильными центрами, нарушая синтез ДНК и в меньшей степени РНК, в результате чего наступают изменения структуры дезоксирибонуклеопротеидов, и клетки становятся нежизнеспособными. В эту группу входят эмбихин, новэмбихин, допан, циклофосфан, сарколизин, фторбензотэф и др.

Антиметаболиты, т. е. вещества, сходные по химической структуре с витаминами, которые включаются вместо них в процессы обмена, действуя при этом как конкурентные ингибиторы важных метаболических процессов. Так, фолиевая кислота принимает участие в синтезе пуринов и пиримидинов и соответственно в синтезе нуклеотидов. Антифолиевые препараты, аналоги пурина и пиримидинов, имеют, таким образом, большое значение в химиотерапии. Такие препараты из этой группы, как метотрексат, 6-меркаптопурин, 5-фторурацил, фторафур, цитозинарабинозид, относятся к числу лучших из известных противоопухолевых средств.

Противоопухолевые антибиотики (дактиномицин, хризомалин, аурантин, брунеомицин, рубомицин, карминомицин, митоцин С, стрептонигрин, блеомицин, адриамицин), состоящие из различных аминокислот, соединенных с хромоформной группой, нашли широкое применение в лечении многих системных и солидных новообразований у детей.

Препараты растительного происхождения (винкристин, винбластин) являются митотическими ядами, блокирующими митозы клеток.

Прочие противоопухолевые препараты с неуточненным механизмом действия (аспарагиназа, имидазол-карбоксамид (ДТIС), хлодитан (орто-пара-ДДД), прокарбазин (натулан), производные нитрозомочевины (BCL, CCL).

Выбор препарата обычно основывается на знании его эффективности при том или другом морфологическом виде опухоли. Некоторые из противоопухолевых агентов метаболически инертны, пока они не активированы нормальной тканью организма. Применение циклофосфана не дает местного эффекта, так как он метаболически инертен до тех пор, пока не метаболизируется в печени.

Одним из существенных ограничений при применении химиотерапии является устойчивость в некоторых анатомических регионах злокачественных клеток, где концентрация препаратов недостаточна для достижения их гибели.

Так, большинство противоопухолевых препаратов не проникает через гематоэнцефалический барьер, что является причиной последующего развития нейролейкоза. Для его профилактики применяют эндолюмбальное введение метотрексата и лучевую терапию.

Таким образом, до начала химиотерапии необходимо комплексное обследование больного для выяснения состояния ряда органов и систем, в частности костномозгового кроветворения, печени, почек и др.

В настоящее время в детской онкологии в большинстве случаев химиопрепараты применяют внутривенно (системная химиотерапия). В ряде случаев химиопрепараты вводят эндолюмбально. В последние годы при лечении рада злокачественных опухолей широкое применение получила регионарная (в частности, внутриартериальная) химиотерапия, проводимая с помощью современных инфузаторов. Этот метод с успехом применяется при саркомах мягких тканей и костей. Проводятся исследования по использованию этого метода при раках печени и нефробластомах.

Метод основан на гипотезе создания в очаге поражения высокой и постоянной концентрации лекарственного препарата с одновременным снижением токсического действия лекарственного агента.

В настоящее время общепризнано, что наибольший эффект следует ожидать от полихимиотерапии. Обычно в комбинацию включают препараты, в той или иной степени активные при данной опухоли.

Теоретически целесообразно включение препаратов: 1) обладающих разным механизмом действия, т. е. имеющих разные точки приложения на обмен опухолевых клеток; 2) действующих на разные фазы клеточного цикла, на чем основан принцип синхронизации клеточной популяции (применение препарата, блокирующего определенную фазу клеточного цикла для обеспечения последующего максимального воздействия через определенный промежуток времени другого препарата, действующего в этой фазе); 3) оказывающих различное побочное действие с тем, чтобы избежать суммации токсических эффектов; 4) обладающих различной быстротой действия с тем, чтобы более медленно действующий закрепил ремиссию, достигнутую быстродействующим препаратом.

Лекарственная противоопухолевая терапия применяется как самостоятельно, так и в комбинации с хирургическим и лучевым методами лечения.

Предоперационная химиотерапия предполагает выполнение грех основных задач:

  • уменьшение размеров опухоли для создания благоприятных условий при операции и абластики;
  • определение биологической чувствительности опухоли к химиопрепаратам;
  • профилактика потенциально имеющихся метастазов в доклинической стадии и лечение имеющихся отдаленных метастазов.

Это важно для решения вопроса о целесообразности применения данной комбинации препаратов в послеоперационном периоде с целью профилактики рецидивов и метастазов.

Профилактическая и поддерживающая химиотерапия показала свою целесообразность при многих новообразованиях у детей — нефробластоме, нейробластоме, рабдомиосаркоме, не говоря уже о системных поражениях (лимфосаркома, лимфогранулематоз, лейкоз). При назначении профилактической химиотерапии необходимо руководствоваться степенью лечебного (лекарственного) патоморфоза в удаленной или подвергшейся биопсии опухоли после проведения предоперационной химиотерапии. При наличии III—IV степени патоморфоза профилактическое лечение проводят по той же схеме; при I—II степени необходимо провести замену химиопрепаратов.

Наконец, при диссеминированных новообразованиях химиотерапия является ведущим, а в большинстве случаев и единственным методом лечения.

При оценке эффективности химиотерапии учитывают рекомендации, предложенные ВОЗ в 1977 г.:

а) полный эффект. Исчезновение всех опухолевых образований, определяемое дважды в течение срока не менее 4 нед;
б) частичный эффект. Уменьшение всех измеряемых опухолей не менее чем на 50 %, определяемое дважды в срок не менее 4 нед. При этом не должно обнаруживаться появление новых опухолевых очагов;
в) без эффекта. К этой категории относятся те больные, у которых отмечается уменьшение опухолей менее чем на 50 % или увеличение их менее чем на 25 %. При этом не должно констатироваться появление новых опухолевых очагов;
г) прогрессирование. Увеличение размеров опухолей на 25 % или больше, появление новых опухолевых очагов. Уменьшение опухоли менее чем на 50 % не оценивается как улучшение, а увеличение ее менее чем на 25 % не рассматривается как ухудшение.

Продолжительность общего эффекта отсчитывается от даты начала лечения до даты первого наблюдения прогрессирования болезни. Продолжительность полного объективного эффекта измеряется от даты, когда этот полный эффект впервые зарегистрирован, до даты, когда отмечены первые признаки прогрессирования заболевания. Для частичного эффекта отсчет ведется от начала лечения.

При проведении химиотерапии часто наблюдаются различные проявления токсичности препаратов, т. е. изменение нормальной биологической деятельности живой клетки в патологическом направлении. Оказывая подавляющее действие на быстро размножающиеся клетки злокачественной опухоли, препараты воздействуют и на такие нормальные клетки и их ткани, как кроветворные органы, слизистая оболочка кишечника, нервная ткань. Отмечены токсические воздействия многих препаратов на определенные органы и ткани. Так, препараты винкоалкалоидов воздействуют на нервную ткань, антрациклины — на сердечную мышцу. Комбинируя препараты с различными токсическими воздействиями, можно получить дополнительный эффект воздействия на опухолевые клетки, не усиливая побочные эффекты химиотерапии.

Различают немедленные побочные реакции, возникающие в 1-е сутки введения препаратов (тошнота, рвота), ранние, развивающиеся в пределах 1-й недели и представленные разнообразными токсическими явлениями со стороны кроветворения, нервной системы, печени, почек, и поздние побочные реакции, аналогичные ранним, но наблюдающиеся в более поздние сроки в процессе дальнейшего лечения. Нередко последние являются результатом кумуляции длительно применяющихся препаратов.

При выраженности побочных проявлений химиотерапию прерывают, а в ряде случаев и прекращают. Наиболее частой причиной прерывания лечения являются нарушения кроветворения, характеризующиеся уменьшением числа лейкоцитов и тромбоцитов. Проведение лекарственного лечения с учетом возможных побочных эффектов и своевременным принятием профилактических мер может предупредить возникновение серьезных осложнений.

Комплексное и комбинированное лечение

Даже короткое перечисление методов лечения, применяемых в детской онкологии, показывает, какой значительный арсенал терапевтических средств имеется в настоящее время в руках детского онколога. В последние десятилетия разработаны наиболее эффективные программы комплексного лечения многих злокачественных новообразований, учитывающие возможности хирургического, лучевого и лекарственного методов. Комбинации их и удельный вес каждого из них существенно колеблются в зависимости от морфологического вида, распространенности опухоли, ее чувствительности к химиолучевой терапии и, наконец, от возраста больного ребенка.

В течение последних двух десятилетий произошли существенные сдвиги в детской онкологии в виде совершенствования методов диагностики и комплексного лечения злокачественных новообразований у детей.

Наиболее значительные результаты в лечении многих злокачественных новообразований в локализованной стадии получены в последнее десятилетие (1970—1980). Достигнутые успехи объясняются главным образом большим вниманием многих исследователей к проблеме детской онкологии, интенсивной разработкой и внедрением в практику новых методов диагностики, химиолучевой терапии.

В настоящее время с учетом неудовлетворительных результатов лечения ряда нозологических форм злокачественных заболеваний у детей, таких как забрюшинная нейробластома (5-летняя выживаемость не более 20 %), тератобластомы (5-летняя выживаемость не более 15 %), для улучшения результатов лечения стала применяться так называемая высокодозная полихимиотерапия. Этот вид лечения проводится одновременно с трансплантацией костного мозга и дает обнадеживающие предварительные результаты. Однако оно должно проводиться только в специализированных отделениях на базе детских онкогематологических учреждений.

Вместе с тем необходимо подчеркнуть, что чем своевременнее диагностирована опухоль, тем больше шансов добиться выздоровления ребенка даже при применении менее агрессивной терапии.

Л.А.Дурнов, Г.В.Голдобенко
Похожие статьи
  • Cмешанные опухоли. Опухоли мягких тканей

    Группа мягкотканных опухолей включает в себя широкий круг разнообразных неоплазм. У детей доброкачественные опухоли в большинстве своем исходят из сосудов или из фиброзных тканей. Среди злокачественных новообразований мягкотканная саркома (МТС) встречается у детей более часто, чем у взрослых...

    Детская онкология
  • Злокачественные опухоли печени у детей

    Мезенхимома печени и рабдомиосаркома внутрипеченочных желчных протоков у детей встречаются в редких случаях. Более, чем 95% злокачественных опухолей печени, обнаруживаемых в детском возрасте, относятся к гепатобластомам или гепатоцеллюлярным карциномам.

    Детская онкология
  • Лимфангиомы. Лечение

    Лечебная тактика при кистозных гигромах определяется их клиническими проявлениями, размерами, локализацией, а также наличием (или отсутствием) осложнений. Наилучший метод — полное тщательное иссечение гигромы, но, к сожалению, это не всегда бывает возможно. Удаление некоторых гигром может ин...

    Детская онкология
показать еще