Раздел медицины:
Торакальная хирургия

Заболевания бронхов и легких при нарушении обмена оксалатов

1038 0
Одной из причин воспаления бронхов и легких могут быть различные метаболические нарушения (нарушения обмена уратов, оксалатов, порфиринов и др.).

К категории врожденных дизметаболических ферментопатий относятся нарушения обмена щавелевой кислоты — гипероксалурическая щавелевокислая кристаллурия.

Эпидемиологическая оценка оксалурической ферментопатий, проявляющейся нефропатией, была осуществлена в последние 10-15 лет.

При популяционных исследованиях оказалось, что у 3,7% детей наряду с гипероксалурической нефропатией имелись клинически выраженные респираторные аллергозы и аллергические дерматозы.

У некоторых больных с синдромом обструкции бронхов и, в частности, у больных бронхиальной астмой были выявлены оксалурия и повышение уровня щавелевой кислоты в сыворотке крови. В.Т. Волков (1996) установил, что содержание щавелевой кислоты в сыворотке крови у больных бронхиальной астмой в фазу обострения составляет 1,36±0,06 мМоль/л, в фазу ремиссии — 0,93±0,04 мМоль и у практически здоровых 0,02±0,003 мМоль/л, а в моче в фазу обострения — 2,8±0,16 ммоль/с, в фазу ремиссии — 2,5±0,11 мМоль/24, что значительно выше, чем у практически здоровых (0,17±0,06 мМоль/24).

До последнего времени основное внимание было сосредоточено на изучении нефропатии, Связанной с мочекислыми оксалатным диатезом, что проявлялось как в регионах с жарким климатом, так и в районах с умеренным климатом. При популяционных исследованиях детских контингентов в возрасте от 11 до 15 лет бессимптомная дизметаболическая оксалатно-кальциевая фосфатурия выявлена у 3,7% обследованных. Суточное выделение оксалатов с мочой у этих детей было повышено в 1,3 раза.

Нарушение обмена оксалатов у больных с нефропатиями разделяют на две группы: первичную и вторичную оксалурию.

Генетическая обусловленность первичной оксалурии не вызывает сомнения. Картирование генома первичной гипероксалурии подтвердило характер молекулярного дефекта, установив локус дефекта — короткое плечо 2-й хромосомы, регион q 36-37 в микросомах гепатоцита.

Результаты генетических исследований согласуются с данными, полученными при гистохимическом исследовании биоптатов печени от больных с первичной оксалурией. Оказалось, что в ткани печени у этих больных имеется дефицит аланин-гликсилат-амино-трансферазы, фермента, участвующего в метаболизме предшественников оксалата.

Обнаружение указанных выше дефектов у больных с гипероксалурией подтверждает участие повреждения печени в нарушении метаболизма щавелевой кислоты.

Среди больных первичными оксалозом преобладают мужчины. В связи с избыточным синтезом оксалатов и, как следствие, развитием нефролитиаза, у больных развивается хроническая почечная недостаточность, которая при первичном оксалозе приводит к смертельному исходу на 10-11 году жизни.

Вторичная гипероксалурия характеризуется умеренно повышенным внепочечным синтезом оксалатов и больше зависит от нарушения транспортных процессов, обусловленных нестабильностью липидного матрикса клеточных мембран и повышенной способностью к образованию кристаллов оксалатов кальция. При этом врожденным или приобретенным дефектом является нарушение стабильности липидных структур клеточных мембран, а гипероксалурия — вторичным дефектом.

Вторичная гипероксалурия может характеризоваться как конституционная фенотипическая аномалия ферментов с низким адаптационным порогом к неблагоприятным воздействиям. Признаки участия генетических изменений в формировании вторичной оксалурии прослеживаются при изучении комплексов HLA 1 класса гистосовместимости. В патогенезе вторичной гипероксалурии, вероятно, участвуют моногенные дефекты метаболизирующих глицин ферментов.

Биохимические основы, формирующие изменения функционирования органов дыхания при нарушении метаболизма оксалата, как состояния, которое условно может быть названо как гипероксалурическая хроническая обструктивная болезнь легких (ГОХОБЛ), изучены очень мало. На основании литературных данных можно предположить уровень ферментативного блока метаболизма щавелевой кислоты и при ГОХОБЛ.

Вероятно, это связано с нарушением обратимой реакции превращения глицина в серии, которая происходит при участии пиридоксаль-зависимой трансоксиметилазы. Когда имеется поломка этой трансоксиметилазы, обратное превращение глицина в серии тормозится и происходит накопление глицина — исходного метаболита для синтеза оксалата.

При первичном оксалозе описан возможный механизм повреждения превращения глицина в оксалат путем врожденного изменения активности глиоксилатредуктазы. Важно отметить, что доказано наличие глиоксилатредуктазы в цитозоле гепатоцитов, эритроцитов, лимфоцитов, и, возможно, моноцитов и макрофагов.

Избыточное внепеченочное образование оксалатов зависит от генетического дефекта двух ферментов, участвующих в превращении глицина в щавелевую кислоту: 2-гидроокси-3-оксо-адипаткарбоксилазы и 2 глиоксилтрансферазы. Маркерами, отличающими эти неразличимые по клинической картине формы оксалоза, являются, в первом случае, повышенное содержание в моче глиоксалевой кислоты и, во втором варианте — глиоксилата.

Тестостерон и адренокортикотропный гормон стимулируют ферментную активность трансаминаз. Генетический дефект пиридоксальзависимой трансоксиметилазы не реализуется при достаточном гормональном уровне тестостерона или адренокортикотропного гормона (АКТГ). Уровнем гормональной регуляции ферментной активности пиридоксальзависимой трансоксиметилазы — различным у мужчин и женщин, по-видимому, объясняются различия частоты встречаемости ГОХОБЛ у мужчин и женщин, (1:10) а также большая частота билиарных проявлений у женщин.

Еще один механизм формирования гипероксалурии связан с увеличением абсорбции оксалата в кишечнике при условии снижения фильтруемой мочи ниже 30 мл в минуту и повышении уровня оксалата в крови около 50 мМоль/л.

Многочисленными исследованиями установлен системный характер первичной гипероксалурии, при которой кристаллы оксалата обнаружены в эндотелии сосудов при васкулитах в миокарде при развитии легочного сердца, в гладкой мускулатуре матки, в сосудах сетчатки при ретинопатии, в костной ткани, в ткани щитовидной железы.

Жизнедеятельность организма связана с метаболизмом глицина, который является одним из предшественников оксалата. Образование пуринов, пиримидинов, креатина, жирных кислот и других биологически важных соединений сопряжено с интенсивностью метаболизма, глицина и его нарушения могут привести к различным дисфункциям. Глицин входит в состав соединительной ткани, от состояния которой в значительной степени зависит функционирование всех органов и систем.

Дефект ферментации глиоксалевой кислоты (одного из предшественников оксалата) при оксалатно-кальциевой ферментопатий кроме мочевого синдрома характеризуется нарушением других систем: водно-солевого обмена, деятельности эндокринной системы, проявляющейся гиперпаратиреоидизмом, желудочно-кишечными дисфункциями. Даже умеренное повышение суточной экскреции оксалатов сопровождается повышением частоты семейных заболеваний — дизметаболических оксалатных ферментопатий — нарушений обмена веществ, проявляющихся заболеваниями почек и желудочно-кишечного тракта.

Гипероксалурия сопровождается многолетней эндогенной ирритацией слизистых оболочек солями щавелевой кислоты на путях экскреции оксалатов. Выделение оксалата слизистой оболочкой бронхов является второстепенным путем транспорта метаболитов щавелевой кислоты. 98% всего эндогенно синтезированного оксалата выводится желчью и мочой, и только 2-3% выводится легкими.

Видимо, этим объясняется длительный период "накопления", когда единственным признаком формирующейся патологии органов дыхания является затяжное течение кашлевого периода на фоне острых респираторных вирусных инфекций.

По данным В.Т. Волкова (1996) выпадение кристаллов оксалата кальция в респираторном тракте может вызвать воспаление слизистых оболочек воздухоносных путей. Кристаллические формы кальция были обнаружены с помощью электронной микроскопии в лимфоцитах и альвеолярных макрофагах у больных бронхиальной астмой. Формирование кристаллов кальция в бронхиальном секрете способствует повышению вязкости и ухудшению реологических свойств секрета бронхов.

Многолетнее врачебное наблюдение за большой группой больных с различными хроническими обструктивными заболеваниями органов дыхания позволило выделить группы больных, у которых своеобразная клиническая картина течения заболевания сочеталась с оксалурией.

Проявления хронической обструктивной болезни легких, сопровождаемой нарушением обмена оксалатов

Особенности клинического течения, результатов лабораторного и инструментального исследования, наследственного предрасположения и лечения больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), сопровождаемой нарушением обмена оксалатов, которую мы условно называем гипероксалурической хронической обструктивной болезнью легких, были изучены при исследовании и диспансерном наблюдении 84 больных, из числа которых было 74 женщины и 10 мужчин.

Больные ГОХОБЛ были выявлены в консультативно-диагностическом центре 31-й поликлиники 1 ЛМИ им. акад. И.П. Павлова в 1985-1989 гг.. За эти годы было проконсультировано 7850 больных хроническими неспецифическими болезнями легких, из числа которых у 3838 была диагностирована хроническая обструктивная болезнь легких. У 84 (2,1%) из числа больных ХОБЛ был установлен клинико-лабораторный и инструментальный комплекс признаков, который позволил рассматривать их как больных ГОХОБЛ (Г.П. Поспехова, 1989).

Все эти больные были поставлены на диспансерный учет, а 41 больной прошел стационарное обследование и лечение в клинике госпитальной терапии им. акад. М.В. Черноруцкого СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова. Среди 84 больных, которым был поставлен диагноз ГОХОБЛ, было 74 женщины (88%) и 10 мужчин (12%).

Основной клинико-лабораторный комплекс, установленный при многолетнем наблюдении за больными ГОХОБЛ, состоит из следующих признаков:

1. Сухой, приступообразный, мучительный кашель, некупируемый бронхолитическими препаратами, дискомфорт при дыхании, напоминающий экспираторную одышку при бронхиальной астме, но не доходящий до выраженного удушья, отсутствие эффекта от применения брон-холитических препаратов.

2. Дизурическая жалоба в виде непроизвольного выделения мочи на высоте приступа кашля.

3. Многолетняя оксалурия, которая сопровождалась неприятными ощущениями при мочеиспускании во время беременности, при наличии очагов активной инфекции в органах малого таза, при различных гинекологических оперативных вмешательствах.

4. Ноющие боли в области желчного пузыря, тяжесть в правом подреберье, в ряде случаев болевые приступы в правом подреберье после острой и жирной пищи, напоминающие печеночную колику.

5. Симптоматика остеохондроза шейного отдела позвоночника.

6. Внешние признаки: повышенная упитанность, молочно-белый цвет кожи лица, локально-гнездная пигментация — веснушки на коже верхней трети спины, субатрофия видимых слизистых оболочек, деформация шейного отдела позвоночника.

7. Наличие прямых кровных родственников по восходящей материнской линии с рыжей окраской волос.

8. Стимуляция миграции мононуклеаров периферической крови в присутствии ингибирующих миграцию концентраций фитогемоагглютинина (ФГА) — парадоксальная реакция.

9. Компенсированный метаболический ацидоз.

10. Частично обратимая обструкция бронхов (на 20% от исходно сниженного ОФВ1) после ингаляции беротека — у части больных.

11. Мочекаменная и/или желчнокаменная болезнь у части больных.

Таблица 1. Частота встречаемости (%%) различных признаков ГОХОБЛ среди имеющих рыжеволосых кровных родственников больных ГОХОБЛ (Р+) и среди больных ХОБЛ

brlg_t_14-1.jpg

В таблице 1 приводится частота встречаемости перечисленных выше проявлений ГОХОБЛ, которая сравнивается с частотой встречаемости в группе больных ХОБЛ, не сопровождаемой нарушениями обмена оксалатов.

Оказалось, что среди ГОХОБЛ различна встречаемость перечисленных выше признаков. С наибольшей частотой эти признаки встречались у больных ГОХОБЛ женщин, у которых по восходящей линии имелись кровные рыжеволосые родственники женского пола (Р+). Вероятно, этот внешний признак является генетическим маркером нарушения метаболизма оксалатов.

У больных ГОХОБЛ мужчин, даже имеющих рыжеволосых кровных родственников, а также больных женщин, у которых нет рыжеволосых кровных родственников, (Р-) частота встречаемости анализируемых признаков была различна. Необходимо отметить, что такой анамнестический показатель, как отсутствие рыжеволосых родственников, не может рассматриваться как совершенно надежный, так как больной может не знать о том, что у него есть рыжеволосые кровные родственники.

У больных ХОБЛ признаки респираторного оксалоза, присущие ГХОБЛ, встречаются редко.

Анализ данных, приведенных в таблице 1, позволяет сделать следующие заключения.

Во-первых, больные хронической обструктивной болезнью легких, сопровождаемой нарушением обмена оксалатов, существенно отличаются от больных ХОБЛ без нарушения обмена оксалатов.

Во-вторых, ГОХОБЛ сопровождается системными изменениями, включающими повреждение легких, почек, кожи, желчевыводящих путей, позвоночника, мононуклеарных лейкоцитов.

В-третьих, группа больных ГОХОБЛ гетерогенна в зависимости от наличия или отсутствия генетического маркера — рыжеволосых кровных родственников женского пола по восходящей линии (Р+). Все признаки ГХОБЛ представлены у больных женщин в группе Р+. У больных ГОХОБЛ мужчин, а также у больных женщин, которые входят в группу Р-, отсутствует полный набор ГОХОБЛ. Болезнь у этих больных может рассматриваться как фенокопия ГОХОБЛ.

Обращает на себя внимание, что, по нашим данным среди, больных ГОХОБЛ почти в 7 раз чаще встречались женщины, чем мужчины (74 женщины и 10 мужчин). Среди женщин преобладает возраст старше 50 лет (75,7%), а среди мужчин возраст от 40 до 50 лет (80,2%).

С целью выявления состояния, предшествовавшего появлению клинических симптомов ГОХОБЛ, было исследовано наличие в моче оксалатов и определена миграция мононуклеаров в тесте с ФГА у 398 практически здоровых взрослых и 100 больных острыми респираторными заболеваниями детей.

Таблица 2. Частота встречаемости (%%) сочетания оксалурии с инверсией миграции мононуклеаров в тесте с ФГА у практически здоровых взрослых, больных ОРВИ детей и больных ХОБЛ без клинических проявлений нарушения обмена оксалатов

brlg_t_14-2.jpg

В таблице 2 приводятся полученные при этом данные в сравнении с результатами определения этих же показателей у больных ХОБЛ без каких-либо клинических признаков, присущих ГОХОБЛ. Оказалось, что у 9,7% практически здоровых мужчин, 2% практически здоровых женщин, 6% больных острой респираторной вирусной инфекцией (ОРВИ) детей, 3% больных ХОБЛ мужчин и 4,4% больных ХОБЛ женщин имеется сочетание двух наиболее информативных лабораторных признаков ГОХОБЛ: оксалурии и инверсии миграции мононуклеаров в тесте с ФГА. Можно полагать, что именно эти люди с лабораторными признаками нарушения метаболизма оксалатов под влиянием каких-либо внешних или внутренних факторов могут стать больными ГОХОБЛ.

Динамика ГОХОБЛ может быть условно разделена на три этапа:

1. Лабораторные признаки (оксалурия и инверсия миграции мононуклеаров в тесте с ФГА) у практически здоровых людей и больных ХОБЛ без каких-либо клинических признаков нарушения обмена оксалатов.

2. Появление внелегочных симптомов — изменений со стороны печени, почек, позвоночника, кожи.

3. Присоединение бронхолегочных симптомов (приступообразный кашель с признаками обструкции бронхов, непроизвольными выделениями мочи на высоте пароксизма кашля, одышка).

За 15-20 лет до появления клинических признаков дыхательного дискомфорта у больных регистрировались симптомы дискинезии желчевыводящих путей в виде ноющих болей в правом подреберье, болевые ощущения при пальпации зоны желчного пузыря и пузырных точек, непереносимость жирной и острой пищи. Одновременно или несколько позже появляются оксалурия и могут возникать дизурические симптомы. Позже появляются симптомы остеохондроза шейного отдела позвоночника.

Диспансерное наблюдение показало, что формирование полного симптомокомплекса ГОХОБЛ (третий этап) очень часто совпадает с наступлением климактерического периода, когда изменение гормонального контроля, сопровождающееся снижением активности пиридоксальзависимой трансоксиметилазы, приводит к частичному торможению обратного превращения глицина в серии, чем обусловлено накопление глицина, а затем и оксалата.

brlg_sh_14-1.jpg
Рис. 1. Динамика симптомов ГОХОБЛ у 69 женщин при 10-летнем наблюдении

Проявления болезни, приведенные на рис. 1, были изучены на основании как анамнестических данных, так и в процессе десятилетнего диспансерного наблюдения за больными. Они отражают легочные и внелегочные проявления ГОХОБЛ. Полученные при этом данные свидетельствуют о системном многоорганном повреждении у больных ГОХОБЛ.

При этом последовательность клинических проявлений нарушения обмена оксалатов может отчасти найти объяснение в количественном различии способности к выведению оксалатов билиарной, мочевыделительной, бронхо-легочной системами и кожей. В первую очередь появляются патологические изменения со стороны моче- и желчевыводящих путей, через которые выделяются до 97% оксалатов. Позднее формируется симптоматика со стороны бронхов, через слизистую оболочку которых выводится около 3% оксалата.

Изменения со стороны органов дыхания у больных гипероксалурической хронической обструктивной болезнью легких

Жалобы на дыхательный дискомфорт описаны выше и являются одним из наиболее ярких проявлений гипероксалурической хронической обструктивной болезни легких.

Функциональное состояние органов дыхания и газовый состав артериализированной капиллярной крови у больных гипероксалурической хронической обструктивной болезни легких женщин представлены на таблице 3 и характеризуются обструкцией бронхов, увеличением остаточного объема легких (ООЛ) (у больных Р+), повышением чувствительности бронхов к ацетилхолину и наличием выраженного бронхоспазма (дОФВ, %Д после ингаляции беротека). Эти изменения существенно не отличаются в зависимости от наличия или отсутствия маркера наследственного предрасположения (Р+, Р-), кроме ООЛ.

Таблица 3. Функциональное состояние органов дыхания и газовый состав артериализированной крови у больных ГОХОБЛ женщин

brlg_t_14-3.jpg

Рентгенологическое исследование органов грудной клетки ГОХОБЛ не выявило каких-либо особых признаков и других заболеваний, в том числе туберкулеза. Метатуберкулезные изменения в виде обызвествленных бронхо-пульмональных узлов были обнаружены, у одной больной без каких-либо клинических, лабораторных, иммунологических подтверждений наличия у этой больной активной туберкулезной инфекции.

При бронхоскопическом исследовании у всех больных (Р+ и Р-) был обнаружен диффузный, умеренно выраженный хронический эндобронхит. Характерных для туберкулезного поражения изменений в бронхах обнаружено не было.

Таблица 4. Цитологическая характеристика бронхо-альвеолярного лаважа у больных ГОХОБЛ

brlg_t_14-4.jpg

Цитологическое исследование бронхо-альвеолярного лаважа (таблица 4) свидетельствует об отсутствии эозинофильного воспаления во всех группах исследованных. У больных ГОХОБЛ мужчин при отсутствии рыжеволосых кровных родственников (Р-) по сравнению с женщинами (Р+) в цитограмме бронхо-альвеолярного лаважа было достоверно меньше макрофагов, эозинофилов, лимфоцитов и моноцитов за счет преобладания в цитограмме эпителиальных клеток.

При электронномикроскопическом исследовании клеток бронхо-альвеолярного лаважа в цитограмме альвеолярных макрофагов 4 из 6 исследованных женщин I группы (Р+) и у одной из 5 исследованных II группы (Р-) были обнаружены кристаллические структуры, химический состав которых определен не был. Возможно, эти расположенные внутриклеточно кристаллические структуры являются кристаллами оксалатов.

Следует особо отметить, что у тех женщин, у которых в альвеолярных макрофагах были обнаружены кристаллические структуры, имелась выраженная оксалурия, достигавшая в сутки 0,506-0,870 мМоль, что составляет 150-170% к нормальному уровню. Весьма вероятно предположение о связи ирритантного действия кристаллов оксалатов с гиперчувствительностью и обструкцией бронхов у больных ГОХОБЛ.

Федосеев Г.Б.
Похожие статьи
показать еще
 
Категории