Раздел медицины:
Торакальная хирургия

Лечение воспаления легких и бронхов - мембраностабилизирующие и антилейкотриеновые препараты

2278 0

Мембраностабилизирующие препараты

К этой группе лекарственных средств относятся кромогликат натрия, недокромил натрия, кетотифен и антагонисты кальция.

Кромогликат натрия (интал, кромолин, ифирал и т.д.)

Один из основных противоаллергических препаратов, используемых в клинической практике с 1968 года. Применяется для лечения бронхиальной астмы (БА) и внелегочных проявлений аллергии (аллергического ринита, конъюнктивита, пищевой аллергии).

Его терапевтическая активность обусловлена следующими фармакологическими свойствами:

1. Подавлением выделения первичных и вторичных медиаторов, а также цитокинов из тучных клеток под влиянием аллергенов и неспецифических раздражителей (холода, физической нагрузки, поллютантов). Известно, что препарат угнетает лишь реакции, опосредованные Ig Е-антителами и малоэффективен в отношении Ig С4-зависимой дегрануляции мастоцитов. Поэтому он эффективен преимущественно у больных молодого возраста.

Следует подчеркнуть, что подавление секреции мастоцитов является ведущим механизмом действия кромогликата натрия.

2. Торможением активности эозинофилов, макрофагов, нейтрофилов и тромбоцитов, участвующих в развитии аллергического воспаления.

3. Уменьшением чувствительности афферентных нервов за счет действия на окончания С-волокон и рецепторы блуждающего нерва.

Таким образом, за счет действия на клетки-мишени аллергии I и II порядка, а также на нервные окончания препарат обладает противовоспалительной активностью и подавляет рефлекторный бронхоспазм.

Механизм действия кромогликата натрия является предметом интенсивных исследований. Установлено, что торможение высвобождения медиаторов из тучных клеток обусловлено его мембраностабилизирующим эффектом, ингибированием фосфодиэстеразы циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ) и снижением внутриклеточной концентрации кальция.

В последние годы показано, что этот препарат блокирует С1-каналы мембран, вовлеченные в процессы активации различных клеток. Так, установлено, что транспорт хлора в цитоплазму мастоцитов вызывает гиперполяризацию мембраны, необходимую для поступления кальция. Выход С1 из нейронов стимулирует деполяризацию рецепторов, повышающую тонус блуждающего нерва и стимулирующую секрецию нейропептидов С-волокнами.

Таким образом, блокада хлорных каналов, по-видимому, является единым механизмом, лежащим в основе противовоспалительного и противоаллергического действия кромогликата натрия. Последний оказывает преимущественное влияние на патохимическую стадию реакций гиперчувствительности I типа.

При использовании препарата в клинической практике важно учитывать его следующие особенности:

1. Как и другие противовоспалительные средства, кромогликат натрия оказывает профилактическое действие и не обладает бронхорасширяющей активностью. Он эффективен для предупреждения ранней и поздней астматической реакции на аллергены, а также бронхоспазма, вызываемого физической нагрузкой, холодным воздухом и поллютантами.

2. Терапевтический эффект отчетливо проявляется через 10-14 дней после систематического применения препарата.

3. Целесообразно длительное использование препарата (3-4 месяца и более). После достижения ремиссии возможно уменьшение его дозы и кратности использования.

4. Безопасность для больных. Фармакокинетика кромогликата натрия делает его удобным для ингаляционного применения. В связи с коротким периодом полувыведения и низкой биодоступностью не существует опасности его кумуляции в организме при длительном приеме. Самым частым побочным эффектом является ирритация верхних дыхательных путей, приводящая к появлению надсадного кашля и затрудненного дыхания после ингаляции.

Кромогликат натрия может быть использован при любой форме БА. Однако его наибольшая эффективность отмечается при атопической бронхиальной астме и астме физического усилия у больных молодого возраста. Систематический прием препарата снижает потребность пациентов в ингаляциях в2-адреномиметиков (при наличии у больного бронхиальной обструкции).

Кромогликат натрия выпускается в капсулах в виде микроионизированного порошка (по 20 мг), распыление которого осуществляется с помощью спинхалера. Обычная доза — 4 капсулы, распределенные равномерно в течение суток. Максимальная доза — 8 капсул в день. Ингаляции осуществляются через 15-20 мин после вдыхания аэрозолей в2-адрено-миметиков.

В последние годы появились дозированные ингаляторы кромогликата натрия (интал-аэрозоль — 1 мг, интал — аэрозоль — 5 мг). Созданы комбинированные аэрозоли (интал плюс, дитэк), содержащие в одной дозе в2-адреномиметик (100 мкг сальбутамола или 50 мкг фенотерола соответственно) и кромогликат натрия (1 мг), оказывающие бронхорасширяющее и противовоспалительное действия. Препарат назначается по 2 вдоха 4 раза в день. Имеются специальные формы (глазные капли, назальный спрей, капсулы для перорального приема) кромогликата натрия для лечения внелегочных проявлений аллергии (аллергических ринитов, конъюнктивитов, пищевой аллергии).

Недокромил натрия (тайлед)

По механизму действия близок к кромогликату натрия. Считается, что его терапевтические эффекты также обусловлены блокадой хлорных каналов, вовлеченных в процессы активации различных клеток.

В отличие от интала, тайлед обладает следующими преимуществами:

1. Более высокой (примерно в 10 раз) противовоспалительной активностью. Это обусловлено способностью недокромила натрия подавлять секрецию всех клеток, участвующих в развитии воспаления при астме (мастоцитов, эозинофилов, нейтрофилов, макрофагов, тромбоцитов). В последние годы показано, что тайлед тормозит выделение "воспалительных" цитокинов (интерлейкина 8, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, фактора некроза опухоли) и растворимых молекул межклеточной адгезии из эпителия слизистой оболочки бронхов. Препарат также оказывает выраженное влияние на афферентные нервные окончания и уменьшает выделение нейропептидов из С-волокон.

2. Недокромил натрия эффективен для лечения аллергической и неаллергической БА у пациентов не только молодого возраста, но и старших возрастных групп. Он предупреждает развитие ранней и поздней астматической реакции на аллергены, а также бронхоспазма, вызываемого холодом, физической нагрузкой и холодным воздухом.

3. Препарат оказывает более быстрое действие. Его терапевтические эффекты максимально проявляются уже через 5-7 дней после начала применения.

4. По сравнению с инталом тайлед обладает отчетливой стероидсберегающей активостью. Прием препарата существенно снижает потребность больных в ингаляционных глюкокортикоидах. Этим обусловлена перспективность его использования у больных астмой среднетяжелого и тяжелого течения.

Недокромил натрия выпускается в аэрозольных балончиках по 56 и 112 доз. В отличие от интала, тайлед обычно назначается по 2 вдоха (4 мг) 2 раза в день (максимально — 8 ингаляций в сутки), что более удобно для пациентов. Как правило, он хорошо переносится больными. В редких случаях у них отмечается ухудшение вкуса.

За рубежом имеются лекарственные формы недокромила натрия для лечения аллергических ринитов (тиларин) и конъюнктивитов (тилавист).

Кетотифеи (задитен, позитан)

Это полифункционатьное соединение, тормозящее развитие патохимической и патофизиологической стадии аллергических реакций.

Его терапевтическая активность обусловлена следующими свойствами:

1. Снижением секреции медиаторов тучными клетками и базофилами под влиянием аллергенов (за счет ингибирования фосфодиэстеразы цАМФ и торможения транспорта Са+2).

2. Блокадой Н1-рецепторов гистамина.

3. Торможением действия на дыхательные пути лейкотриенов и фактора активации тромбоцитов.

4. Восстановлением чувствительности в2-адренорецепторов к агонистам.

5. Торможением активности клеток-мишеней аллергии II порядка (эозинофилов и тромбоцитов).

Препарат эффективен при атопической бронхиальной астмы и внелегочных аллергических заболеваниях (поллинозах, аллергических ринитах, конъюнктивитах, крапивнице, отеке Квинке и атопическом дерматите).


Следует подчеркнуть, что кетотифен лишен бронхорасширяющего действия и применяется для профилактики приступов удушья. Его назначение показано больным атопической БА с пищевой и пыльцевой сенсибилизацией, имеющим внелегочные аллергические синдромы. Прием препарата приводит к снижению потребности пациентов в в2-адреномиметиках и теофиллине. Полный терапевтический эффект кетотифена наблюдается через 2-3 недели после начала приема. Препарат можно непрерывно использовать в течение 3-6 месяцев. Он наиболее эффективен у детей и лиц молодого возраста.

При внелегочных проявлениях аллергии, в отличие от астмы, действие кетотифена обусловлено его антигистаминной и мембраностабилизирующей активностью. Поэтому препарат может быть использован как для предупреждения, так и купирования уже развившихся симптомов болезни.

Выпускается в таблетках по 1 мг. Обычная дозировка — 1 табл 2 раза в день. При необходимости ежедневную дозу можно увеличить до 4 таблеток. Самым частым побочным эффектом кетотифена является седативный (у 10-20% больных), поэтому начинать его применение предпочтительнее вечером. Следует помнить, что снотворное действие препарата часто проходит при его дальнейшем приеме. При длительном использовании кетотифен может вызвать стимуляцию аппетита и прибавку массы тела. Из-за возможности тромбоцитопении нежелательно его назначение при геморрагических диатезах.

Антагонисты кальция (нифедипин, верапамил, форидон)

Эти лекарственные средства блокируют потенциалзависимые кальциевые канаты и уменьшают поступление Са+2 в цитоплазму из внеклеточного пространства. Они не обладают бронхолитическим эффектом. Профилактическое действие антагонистов кальция обусловлено их способностью уменьшать секрецию медиаторов из тучных клеток и сократимость гладких мышц бронхов.

Установлено, что эти препараты снижают неспецифическую и специфическую гиперреактивность бронхов, а также потребность больных БА в бета2-адреномиметиках и теофиллине. Антагонисты Са+2 наиболее эффективны в лечении астмы физического усилия. Они также показаны больным БА с сопутствующей ишемической болезни сердца (ИБС) и артериальной гипертензией.

Нифедипин назначается по 1-2 табл (0,01-0,02) 3-4 раза в день. После его приема возможны тахикардия, гипотония, гиперемия кожных покровов, отеки, головная боль. Этих побочных эффектов лишены ингаляции 6%-ного раствора сульфата магния, являющегося естественным антагонистом Са+2 (10-14 ингаляций ежедневно или через день).

Следует отметить, что в настоящее время отсутствуют прямые доказательства противовоспалительной активности антагонистов кальция. Однако их эффективность при некоторых формах БА свидетельствует о возможности ее существования.

Антилейкотриеновые препараты

В последние годы были синтезированы 4 класса антилейкотриеновых препаратов (см. схему 2):

1. Прямые ингибиторы 5-липооксигеназы (зилеутон, АВТ-761, Z-D2138).

2. Ингибиторы активирующего протеина (ФЛАП), предупреждающие связывание этого мембраносвязанного белка с арахидоновой кислотой (МК-886, МК-0591, BAYxl005 и др.).

3. Антагонисты рецепторов сульфидопептидных (С4, D4, Е4) лейкотриенов (зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст, томелукаст, побилукаст, верлукаст и др.).

4. Антагонисты рецепторов лейкотриенов В4 (U-75, 302 и др.).

Наиболее изучены терапевтические эффекты ингибиторов 5-липооксигеназы (зилеутона) и антагонистов рецепторов сульфидопептидных лейкотриенов (зафирлукаста, монтелукаста, пранлукаста).

brlg_sh_17-2.jpg
Схема 2. Механизмы действия антилейкотриеновых препаратов

Зилеутон (zyflo, leutrol), селективный и обратимый ингибитор 5-липооксигеназы, уменьшает образование сульфидопептидных лейкотриенов (ЛТ) и ЛТВ4. Установлено, что этот препарат оказывает бронхорасширяющее действие (его начало в течение 2-х часов, продолжительность — 5 часов после приема) и предупреждает развитие бронхоспазма, вызываемого аспирином и холодным воздухом.

В многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных испытаниях показано, что зилеутон, назначаемый больным легкой и среднетяжелой астмой в суточной дозе 1,6-2,4 г в течение 1-6 месяцев, уменьшает выраженность дневных и ночных симптомов заболевания, снижает потребность в глюкокортикоидах и ингаляциях в2-адреномиметиков. а также приводит к достоверному приросту объема форсированного выдоха (ОФВ). Однократный прием 800 мг препарата по сравнению с плацебо предупреждал появление затруднения носового дыхания и чихания у пациентов с аллергическим ринитом после интраназального введения антигена.

Зилеутон выпускается в таблетках по 300 и 600 мг. Его особенностью является короткий период полувыведения, что требует 4-кратного приема в течение суток. Следует подчеркнуть, что зилеутон снижает клиренс теофиллина, поэтому при их совместном использовании доза последнего должна быть снижена. При длительном применении препарата необходимо контролировать у больных уровень печеночных ферментов.

Антагонисты сульфидопептидных ЛТ (зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст и др.) являются высокоселективными, конкурентными и обратимыми блокаторами рецепторов ЛТД4. В клинических и экспериментальных исследованиях показано, что они обладают бронхорасширяющей активностью (начало в течение 2-х часов, продолжительность — 4-5 часов после приема), предупреждают развитие ранней и поздней астматической реакции при ингаляции аллергена, а также эффективны для профилактики бронхоспазма, вызываемого ЛТД4, фактором активации тромбоцитов, аспирином, физической нагрузкой, холодным воздухом.

В двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных испытаниях было установлено, что продолжительный (1-12 месяцев) прием этих препаратов достоверно снижает выраженность дневных и ночных симптомов астмы, вариабельность обструкции бронхов. Уменьшает потребность больных в в2-адреномиметиках и глюкокортикоидах, а также улучшает показатели бронхиальной проходимости.

Установлено, что зафирлукаст существенно снижает генерацию активных форм кислорода макрофагами, а также количество лимфоцитов, базофилов и гистамина у больных БА в жидкости бронхоальвеолярного лаважа после бронхопровокационного теста с аллергеном. 4-недельная терапия монтелукастом достоверно уменьшала содержание эозинофилов в мокроте и крови у пациентов с легкой астмой.

В настоящее время осуществляется промышленный выпуск зафирлукаста (аколат, таблетки по 20 и 40 мг, суточная доза 40-160 мг делится на 2 приема), монтелукаста (сингуляр, таблетки по 5 и 10 мг назначаются 1 раз в сутки, на ночь), пранлукаста (Ultair).

Таким образом, результаты цитируемых выше работ свидетельствуют о противовоспалительном и бронхорасширяющем действии антилейкотриеновых соединений. В настоящее время уточняются показания для их применения при бронхиальной астме. Эксперты национального института сердца, крови и легких США рекомендуют использовать их в качестве базисных средств первого ряда при лечении астмы легкого течения.

Стероидсберегающая активность открывает перспективы их назначения больным БА средней тяжести и тяжелого течения для снижения дозы и уменьшения числа побочных эффектов глюкокортикоидов. В качестве других показаний рассматриваются аспириновая астма и астма физического усилия. Дополнительным преимуществом антилейкотриеновых соединений считается наличие их таблетированных форм для перорального приема 1-2 раза в сутки. Некоторые исследователи рассматривают их в качестве альтернативы ингаляционным препаратам у больных с низкой дисциплиной и плохой техникой ингаляций.

Таким образом, синтезированные в последние 25 лет антилейкотриеновые соединения являются новым классом средств для лечения бронхиальной астмы. Ожидается, что их внедрение в клиническую практику позволит существенно повысить эффективность лечения различных форм этого заболевания.

Федосеев Г.Б.
Похожие статьи
показать еще
 
Категории