Раздел медицины:
Торакальная хирургия

Инфекционное и токсическое воспаление легких и бронхов с преимущественно нейтрофильной реакцией

431 0
В бронхиальных смывах у больных хроническим бронхитом, острым и хроническим абсцессом легких часто обнаруживается повышенный цитоз, превышающий нормальный в 5-6 раз, абсолютное преобладание нейтрофилов, встречаются клетки измененного эпителия бронхов, при этом гистологическое исследование показывает метаплазию цилиарного эпителия, который замещается плоскоклеточным.

Нейтрофильное воспаление

Нейтрофильное воспаление при гнойном бронхите сопровождается не только повышенным содержанием нейтрофилов в лаважной жидкости, но также снижением количества макрофагов и лимфоцитов, и в этих клетках также снижена активность ряда ферментов, что нарушает их фагоцитирующую способность.

Значительный нейтрофилез в бронхоальвеолярных смывах говорит о прогрессировании воспаления и о его распространении в респираторные отделы легких.

Типичным признаком обострения хронического воспаления является резкое полнокровие с миграцией лейкоцитов в строму и последующая пролиферация кровеносных капилляров, поэтому понятно преобладание нейтрофилов в бронхиальных смывах больных с инфекционным воспалением бронхов. У больных хроническим бронхитом наблюдается перестройка микроциркуляторного русла, причем редукция микроциркуляторного русла развивается синхронно с метаплазией эпителия.

На первых этапах развития хронического воспаления, наряду с повреждением цилиарного эпителия, происходит гиперплазия бокаловидных клеток, а позже ресничный эпителий полностью разрушается и возникает дегенерация бокаловидных клеток, поэтому в бронхиальных смывах увеличенное количество ресничных и бокаловидных клеток может смениться преобладанием значительно дистрофически изменененных эпителиоцитов, а по мере нарастания воспалительных проявлений при хроническом бронхите происходит перестройка покровного эпителия: либо атрофический процесс с формированием одно-двурядного эпителиального пласта, либо усиление пролиферации с развитием метаплазии в многослойный плоский эпителий.

Развитие хронического инфекционного воспаления тесно связано с нарушением местной защиты бронхов. Известно, что сурфактантные протеины А и Д играют решающую роль в местных защитных реакциях, стимулируя микробное узнавание, фагоцитоз и киллерную активность альвеолярных макрофагов, а у здоровых курящих субъектов при отсутствии макрофагального дефицита и даже повышенном содержании макрофагов в лаважной жидкости найдено снижение этих сурфактантных протеинов, что играет важную роль в развитии обструктивной болезни легких.

Несмотря на то, что в просвете бронхов у больных хроническим бронхитом по данным исследования лаважной жидкости увеличивается содержание нейтрофилов, имеются сообщения об увеличении числа лимфоцитов, макрофагов, эозинофилов и тучных клеток в стенках бронхов по данным гистологического исследования биоптатов.

Различия между клеточным составом лаважной жидкости и биоптата может быть связаны с быстрой миграцией через слизистую исключительно нейтрофилов, которые привлекаются туда компонентом комплемента С5а, лейкотриеном В4, интерлейкином 8 и хемотаксинами, выделяемыми бактериями.

Хронический бронхит

Хронический бронхит — гетерогенная группа болезней, состоящая по крайней мере из трех нозологических форм: простой хронический бронхит, хронический гнойный бронхит и хронический обструктивный бронхит, которые могут отличаться по механизмам патогенеза воспаления.

Так, у больных хроническим обструктивным бронхитом обнаружена экспрессия Е-селектина и молекул адгезии ICAM-1 на базальных клетках эпителия, которые вызывают начало воспаления даже в отсутствии клинических проявлений болезни.

Размножение бактерий стимулирует воспаление, которое становится хроническим, если организму не удается освободиться от инфекционых агентов в нижних дыхательных путях. В очаг воспаления привлекаются нейтрофилы, их продвижение через слизистую и фагоцитоз бактерий приводит к выделению протеиназ и активных форм кислорода, повреждающих эпителий и способствующих прогрессированию воспаления, поскольку повреждение эпителия приводит к появлению новых мест для адгезии бактерий.

Эпителий бронхов находится в прямом контакте с бактерией, что приводит к повышенному выделению под влиянием низкомолекулярного бактериального продукта интерликин (ИЛ)-8 эпителием и способствует развитию нейтрофильного воспаления. ИЛ-8 — важный нейтрофильный аттрактант также у больных хроническим бронхитом и бронхоэктазами, причем обнаружена разница в содержании ИЛ-8 и фактора некроза опухолей а в лаважной жидкости больных хронической обструктивной болезнью легких (COPD, Chronic Obstructive Pulmonary Disease) и больных бронхиальной астмой: возможно, фактор некроза опухолей а стимулирует выделение ИЛ-8 из клеток эпителия и нейтрофилов больных COPD.

Удивительно, что несмотря на отсутствие повышенного количества эозинофилов у этих больных, в их индуцированной мокроте обнаружено повышенное содержание эозинофильного катионного протеина и эозинофильной пероксидазы: не исключено, что эозинофилы гибнут в дыхательных путях, освобождая большое количество протеинов из своих гранул. Имеются данные о более значительном повышении уровня фактора некроза опухолей а у больных COPD с потерей веса по сравнению с больными COPD без потери веса. Гиперкатаболизм у некоторых больных COPD может быть связан с системным действием цитокинов, выделяемых клетками воспаления бронхов, в частности, показана роль фактора некроза опухолей а в протеолизе.

Повышенное выделение протеолитических ферментов нейтрофилами, моноцитами, альвеолярными макрофагами, эпителиоцитами ответственно за развитие бронхоэктазов. При бронхоэктазах в лаважной жидкости определяют нейтрофильный тип коллагеназы (ММР-8: Matrix Metalloproteinase-8), которая находится в нейтрофилах в виде проколлакеназы и активируется в процессе активации нейтрофилов и их дегрануляции, теряя от 10 до 20 КД своего веса. Степень активности нейтрофильиой коллагеназы в лаважной жидкости коррелирует с тяжестью бронхоэктазов, при этом обнаруживается также повышение активности катепсина G и трипсиноподобной активности. Все эти ферменты приводят к деградации коллагена I типа в экстрацеллюлярном матриксе легких и деформации бронхов.

Увеличение нейтрофилов в бронхоальвеолярном лаваже за счет аккумуляции нейтрофилов в альвеолах является типичным для острых бактериальных пневмоний, а также при острых бронхитах и панбронхиолитах, причем в нормальных условиях нейтрофилы выступают как первая линия защиты от микробов, и в случае нормального баланса про- и антивоспалительных цитокинов по мере уничтожения возбудителей воспалительная реакция стихает и повреждения легких не происходит, в отличие от повреждающего действия нейтрофилов при хронической инфекции.

В последнее время появляется убежденность в том, что при остром и хроническом бронхите патогенез болезни связан не только и иногда не столько с повреждением тканей внешними агентами, будь то сигаретный дым или микроорганизмы, но с реакцией организма на эти агенты. Протеиназы и оксиданты, генерируемые активированными фагоцитами, в ряде случаях неспособны различить микробные клетки и клетки хозяина и поэтому повреждают соседние неизмененные клетки и, если регуляторные механизмы, ограничивающие воспаление, нарушены, происходит хроническая активация нейтрофилов, защитные антимикробные системы действуют в избыточном режиме и повреждают ткани, — в основном, за счет нейтрофильной эластазы и активных форм кислорода (АФК).

Вероятно, существуют больные, склонные к развитию хронической инфекции в бронхах ("infection-prone" англоязычных авторов), и именно в этом, прежде всего, причина, а не в особых характеристиках возбудителя, при этом не исключается роль первичных иммунных дефектов местной защиты, а также повышенная экспрессия рецепторов адгезии бактерий на эпителиальных клетках. Преимущественная роль внутренних факторов патогенеза подтверждается тем, что при одной из форм обструктивной болезни легких — эмфизема легких без клинических признаков хронического бронхита ("pure emphysema" англоязычных авторов) инфекция в бронхах встречается редко.

Гистологические исследования показали, что протяженность стенки дыхательных путей, покрытой интактным эпителием, уменьшена у больных обструктивной болезнью легких в такой же степени, как и у больных бронхиальной астмой (БА), но без присущего БА утолщения базальной мембраны. Также имеются воспалительные клетки, но в меньшем количестве, чем при бронхиальной астме, что даже дает основание некоторым авторам считать, что воспалительные изменения при хроническом бронхите и БА отличаются, скорее, количественно, нежели качественно.

Все же представляется, что гистологические паттерны при этих двух заболеваниях различны: ведущая роль эозинофилов (и тучных клеток) при БА и четкие данные биопсийного материала, показавшие у больных COPD инфильтрацию стенки бронха нейтрофилами, макрофагами, лимфоцитами, преимущественно СД3 Т-лимфоцитами, а также присутствие повышенной экспрессии маркеров активации лимфоцитов (СД 25 клеток).

В лаважной жидкости у больных острой пневмонией и хроническим бронхитом находят в повышенном количестве нейтрофилы и лимфоциты, причем для диагностики инфекционной природы болезни нужно исследовать внутриклеточное содержание бактерий в клетках лаважа: по данным разных исследований процент клеток, содержащих бактерии, должен быть равен или больше 7% или 25%.

Количество нейтрофилов и лимфоцитов в лаважной жидкости повышено также при грибковой инфекции, а при туберкулезной инфекции преобладает лимфоцитарное воспаление, иногда в сочетании с незначительным увеличением нейтрофилов, причем наибольшее количество лимфоцитов определяется при милиарных формах туберкулеза легких, а при локализованных формах туберкулеза процентное содержание лимфоцитов наибольшее при взятии материала из пораженной доли.


Впрочем, данные эндопульмональной цитограммы при туберкулезе противоречивы: В.П. Филиппов и др. считают, что активный туберкулез проявляется иейтрофильным воспалением, а Г.М. Николаева и др. находила как нейтрофильное, так и лимфоцитарное воспаление, что зависит, вероятно, от формы процесса и его стадии.

Факторы риска

При хроническом бронхите, связанном с курением — самой частой причиной хронической обструктивной болезни, к ранним нарушениям относятся воспалительные изменения стенок дыхательных путей и альвеолярных перегородок, проявляющиеся повышенной микроваскулярной проницаемостью, отеком и притоком клеток воспаления, прежде всего, нейтрофилов с выходом их в просвет бронхов.

Табачный дым содержит около 1900 компонентов, многие из которых стимулируют альвеолярные макрофаги и нейтрофилы, что приводит к избыточному выделению протеолитических ферментов, и в условиях ослабления антипротеазной защиты, также нарушающейся у курящих, возникает повреждение эпителия бронхов, причем снижение мукоцилиарного клиренса возникает уже в первые три месяца курения. Курение оказывает местное и системное действие, влияя на иммунную систему: подавляет нормальную функцию макрофагов, ослабляет фагоцитоз, тормозит синтез IgA, IgM, IgG и повышает синтез IgE, способствует формированию иммунных комплексов, извращает соотношение субпопуляций Т-лимфоцитов и приводит к окислительному стрессу, с которым связано развитие COPD.

Установлено, что в лаважной жидкости курящих людей снижено количество CD4+ Т-лимфоцитов и повышено количество CD8+ Т-лимфоцитов, а также повышено содержание В-лимфоцитов. Снижение под влиянием табачного дыма CD4+ Т-лимфоцитов следует рассматривать как маркер нарушения защитной функции легких, что предрасполагает к инфекции и раку.

В настоящее время использование наркотиков стало повсеместным, и некоторые из них принимаются ингаляционно. Мариахуна, помимо психоактивных компонентов, содержит многие токсины и ирританты, сходные с таковыми в табачном дыме, и поэтому вызывает сходные респираторные симптомы и местное воспаление, но при этом в лаважной жидкости снижено количество CD8+ Т-лимфоцитов, а количество CD4+ Т-лимфоцитов не изменено, а в периферической крови даже повышено, поэтому курильщики марихуаны, в отличие от курящих табак, не подвержены более частым респираторным инфекциям.

В развитии хронического бронхита, помимо курения, причем не только активного, но и пассивного, играют роль различные поллютанты, к которым относят органические и неорганические частицы размером <10 мм, а также аэрозоли, такие как двуокись азота, озон, сернистый ангидрид и различные кислотные аэрозоли. Сейчас считается, что хроническое воздействие озона, концентрация которого повышена во многих промышленных центрах, может вызвать субклиническое воспаление бронхов, которое проявляется привлечением нейтрофилов.

Привлечение нейтрофилов связывают, прежде всего, с генерацией хемоаттрактантов, таких как ИЛ-8, специфически активирующий нейтрофилы. ИЛ-8 способен также вызвать бронхоконстрикцию, поэтому у сенсибилизированных больных, к которым относятся больные БА, воздействие озона может способствовать обострению болезни посредством активизации нейтрофильного воспаления, а также привести к хроническим функциональным и структурным изменениям в легких.

Ингаляция зерновой пыли вызывает у рабочих соответствующих сельскохозяйственных профессий острый бронхит и раздражение слизистой носа, а повторные экспозиции могут привести к хроническому бронхиту, для которого характерно нейтрофильное воспаление бронхов и выделение медиаторов воспаления. Зерновая пыль вызывает активацию альвеолярных макрофагов и выделение ими таких медиаторов, как фактор некроза опухолей а и ИЛ-1, которые привлекают нейтрофилы, а также вызывают лихорадку и лейкоцитоз в периферической крови.

Эти проявления встречаются у большинства рабочих и являются дозозависимыми, а их триггером считаются, прежде всего, липополисахаридные эндотоксины, хотя, вероятно, и другие субстанции зерновой пыли (микотоксины, глюканы и др.) оказывают со-четанное действие, не только местное, но и системное, в частности, вызывая увеличение количества лейкоцитов в периферической крови и их активацию. В модельных опытах показана ведущая роль фактора некроза опухолей а в развитии эндотоксин-зависимой гиперреактивности бронхов и ответственность эндотоксина за развитие пыльзависимого воспаления бронхов.

У рабочих свиноферм обнаружено повышение в крови острофазовых показателей (СРВ, орозомукоид), количества лейкоцитов и ИЛ-6, но не фактора некроза опухолей а, у них также найдено повышение количества нейтрофилов и многих воспалительных цитокинов в лаважной жидкости, но без повышения фактора некроза опухолей а неспецифической гиперчувствитольности бронхов (НГБ) не возникала и не было нарушений легочной функции, что связано, вероятно, с разным составом зерной пыли и пыли на свинофермах.

Своеобразный нейтрофильный вариант воспаления описан при респираторном дистресс-синдроме взрослых (ARDS-Adult Respiratory Distress Syndrome), который может возникнуть как осложнение самых разных болезней и состояний (тяжелые травмы, операции на брюшной или грудной полости, острые пневмонии и др.) и проявляться острым диффузным вовлечением в патологический процесс эндотелия легочных сосудов и альвеолярного эпителия, что приводит к дыхательной недостаточности из-за паренхиматозного отека легких. ARDS протекает в три этапа: экссудативный, воспалительный и фибропролиферативный.

На первом этапе, который длится в течение нескольких первых часов, происходит закупорка легочных капилляров, набухание клеток эндотелия, микроателектазы. На этом этапе экстрацеллюлярная жидкость в легких увеличивается незначительно, второй этап проявляется нарастанием сосудистой проницаемости, изменением уже не только клеток эндотелия, но и клеток альвеолярного эпителия, нарастает отек.

На этом этапе достаточно часто наступает летальный исход. У выживших больных на 3-7 день после травмы просходит гиперплазия пневмоцитов II типа, инфильтрация фибробластами и возникновение депозитов соединительной ткани. В основе развития ARDS лежит тяжелое воспаление паренхимы легких с потерей компартмента-лизации, повреждение эндотелиального и эпителиального барьеров приводит к развитию богатого белком отека, причем в возникновении воспаления большую роль играют цитокины: ИЛ-1в и фактор некроза опухолей а, выделяющиеся на ранней фазе воспаления.

Они выступают триггерами привлечения воспалительных клеток, способствуя экспрессии молекул адгезии и хемокинов, таких как ИЛ-8 и ИЛ-2. Для ARDS характерно нейтрофильное воспаление, и обнаружена корреляция между количеством нейтрофилов в лаважной жидкости и содержанием в ней ИЛ-8, ИЛ-1 и фактора некроза опухолей а, а повышение уровня альбумина и общего белка считается маркером повышенной сосудистой проницаемости, причем при благоприятном течении синдрома уровень цитокинов снижается.

Считается, что эволюция гистологических изменений у больных ARDS детерминирована начальной воспалительной реакцией в легких: слущиванием альвеолярного эпителия, деструкцией базальной мембраны и степенью выраженности внутриальвеолярного эксудата, а также выраженностью интерваскулярного воспаления, в развитии которого играет роль фактор активации тромбоцитов (ФАТ) и которое может привести к развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС).

В лаважной жидкости у больных ARDS резко снижено содержание сурфактанта и найдены качественные дефекты входящих в его состав протеинов, что связано, вероятно, с инактивацией сурфактанта богатой белком отечной жидкостью, а также со снижением его продукции из-за повреждения альвеолярных пневмоцитов II типа, но все эти нарушения являются вторичными, в отличие от детского респираторного дистресс-синдрома, при котором аномалия сурфактанта — первичное патофизиологическое звено.

Третий, фибропролиферативный этап ARDS возникает у выживших больных и связан с продолжающейся реакцией и освобождением персистирующими клетками воспаления профибропластических факторов, активирующих мезенхимальные клетки. Фибропролиферация является стереотипической репаративной реакцией в ответ на тканевое повреждение и характеризуется замещением поврежденных эпителиальных клеток мезенхимальными клетками.

При этом происходит интеральвеолярная пролиферация миофибробластов и депозиция коллагена, трансформация изначально богатого белком эксудата в грануломатозную ткань, причем в случае прогрессирования фиброобразования возможен летальный исход из-за нарастающей дыхательной недостаточности либо из-за иозокомиальной инфекции, осложняющей такое течение ARDS. У больных с прогрессированием фибротического процесса в легких в сыворотке крови и в лаважной жидкости увеличены маркеры синтеза коллагена, в частности, проколлагеновый пептид III типа.

Считается, что нейтрофильное воспаление ответственно за последующее прогрессирование фиброзных изменений, причем количество нейтрофилов и их активность увеличивается не только в лаважной жидкости, но и в периферической крови, поэтому снижение активности нейтрофильного воспаления и концентрации провоспалительных цитокинов в лаважной жидкости, в частности, с помощью глюкокортикоидов, уменьшает степень фиброзных изменений.

Федосеев Г.Б.
Похожие статьи
показать еще