Раздел медицины:
Торакальная хирургия

Гипероксалурическая хроническая обструктивная болезнь легких

1354 0

Экскреторная функция почек у больных гипероксалурической хронической обструктивной болезнью легких

Одним из основных условий отбора больных для исследования механизмов и особенностей течения гипероксалурической хронической обструктивной болезни легких (ГОХОБЛ) было отсутствие каких-либо изменений со стороны функции почек.

Экскреторная функция почек оценивалась по скорости накопления Р31-гиппурана и проценту его выведения с 4-й по 16-ю минуту (табл. 5).

По результатам ренографических исследований накопления и секреции радионуклеидной клетки Р31-гиппурана, скорость изучаемых процессов укладывается во временные показатели, характеризующие верхнюю границу нормы.

Из этого может быть сделан вывод о том, что для больных ГОХОБЛ, в отличие от больных первичным почечным оксалозом, нехарактерно нарушение выделительной функции почек. По всей мией, обусловлена избыточным эндогенным синтезом оксалатов.

Таблица 5. Характеристика секреции J131-гиппурана у больных гипероксалурической хронической обструктивной болезнью легких женщин по данным ренографии

brlg_t_14-5.jpg

Таблица 6. Различия в суточной экскреции оксалатов больными гипероксалурической хронической обструктивной болезнью легких и здоровыми в возрасте 40-60 лет (мМоль/24)

brlg_t_14-6.jpg

Суточная экскреция оксалатов (табл. 6) больными ГОХОБЛ женщинами, имеющими рыжеволосых кровных родственников (Р+), больше, чем больными ГОХОБЛ женщинами, у которых отсутствует указанный выше маркер наследственной предрасположенности (Р-) и здоровыми женщинами. Экскреция оксалатов больными ГОХОБЛ мужчинами даже при наличии маркера наследственной предрасположенности (Р+) существенно не отличается от экскреции оксалатов здоровыми мужчинами. В.Т. Волков (1996) также констатировал существенное повышение экскреции щавелевой кислоты с мочой больными бронхиальной астмой.

Была проанализирована суточная оксалурия больными гипероксалурической хронической обструктивной болезнью легких (Р+) в зависимости от времени года, фазы заболевания и пола исследованных (табл. 7). Наименьшие значения суточной оксалурии независимо от фазы обострения и пола исследованных были отмечены в апреле. Обращают на себя внимание у больных ГОХОБЛ женщин (Р+) обратные соотношения между фазой болезни и количеством выделяемых с мочой оксалатов, и что обострение ГОХОБЛ сопровождалось снижением интенсивности оксалурии. Вероятно, уменьшение выведения оксалатов является одной из причин обострения ГОХОБЛ.

Таблица 7. Динамика суточной оксалурии больными гипероксалурической хронической обструктивной болезнью легких (Р+) в зависимости от времени года, фазы заболевания и пола исследованных (М+т)

brlg_t_14-7.jpg

Оксалурия у мужчин при большинстве сопоставлений менее выражена, чем у женщин.

Для оценки роли наследственной обусловленности оксалурии у больных ГОХОБЛ был проведен корреляционный анализ суточной оксалурии у кровных родственников больных ГОХОБЛ (Р+) в зависимости от степени родства (табл. 8). Как видно из таблицы 8, величина корреляционного коэффициента уменьшается с возрастанием отдаленности степени родства с 0,399 до 0,007, то есть более чем в 50 раз. Это может указывать на наследственную обусловленность оксалурии у больных ГОХОБЛ (Р+).

Таблица 8. Корреляционный анализ суточной оксалурии у кровных родственников больных гипероксалурической хронической обструктивной болезнью легких (Р+) в зависимости от степени родства

brlg_t_14-8.jpg
Примечание: КК — корреляционный коэффициент — определен методом вариацинной статистики (Ленц В., 1984)

Проявления болезни в виде оксалурии по данным анамнеза регистрируются за 15-20 лет до появления выраженной респираторной симптоматики.

Длительный бессимптомный период ГОХОБЛ, по-видимому, характерен для так называемой патологии "накопления". При значительно более тяжело текущем первичном почечном оксалозе первые клинические проявления у детей отмечаются в возрасте 5 лет. При ГОХОБЛ растянутый на 15-20 лет период "накопления" отчасти обусловлен гораздо более низкими, чем при первичном почечном оксалозе, концентрациями оксалатов в крови. Характер почечных проявлений на доклиническом периоде развития ГОХОБЛ не достигает уровня самостоятельной симптоматики и выражается стойкой оксалурией при беременности, токсико-инфекционных синдромах, иногда при острых респираторных вирусных заболеваниях.

Длительное течение ГОХОБЛ без формирования выраженных изменений функции почек можно отчасти объяснить, исходя из данных, полученных рядом исследователей о стимуляции реабсорбционной способности почек малыми количествами внутривенно введенного оксалата. Так, содержание оксалата в крови, равное 0,05мМоль/л увеличивает реабсорбцию оксалата, снижает его выделение с мочой и, как следствие, снижает нефротоксическое действие оксалатов. Снижение выведения оксалатов почками сопровождается увеличением их содержания в крови и тканевых средах, приводя к повреждениям других органов.

Результаты исследования функционального состояния печени у больных гипероксалурической хронической обструктивной болезнью легких

Билиарный клиренс оксалатов составляет около 17%. На основании данных анамнеза была установлена этапность в формировании и развитии повреждения печени у больных ГОХОБЛ. Формирование би-лиарных нарушений начинается за 15-20 лет до появления клинически выраженных изменений проходимости бронхов и выражается у женщин симптомами дискинезии желчных путей с клинически благоприятным течением дискинезии у 85% больных ГОХОБЛ женщин. В 15% дискинезия осложняется желчно-каменной болезнью. Формирование дискинезии проявлялось непереносимостью жирной и острой пищи, тупыми болями в области правого подреберья, ощущением горечи и сухостью во рту.

Обращает на себя внимание отсутствие у больных ГОХОБЛ мужчин жалоб и каких-либо объективных проявлений дискинезии желчевыводя-щих путей и желчно-каменной болезни.

Было изучено соотношение между некоторыми показателями функции печени, наличием и обратимостью бронхоспазма и оксалурией у больных ГОХОБЛ с учетом наличия (Р+) и отсутствия (Р-) рыжеволосых кровных родственников (табл. 9).

Таблица 9. Соотношения между некоторыми показателями функционального состояния печени, наличием и обратимостью бронхоспазма и оксалурией у больных ГОХОБЛ (Р+ и Р-)

brlg_t_14-9.jpg

Функциональное состояние печени оценивалось по соотношению таких индикаторных ферментов, как аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспаратаминотрансфераза (ACT) и экскреторного фермента гаммаглютаминтрансферазы (ГГТП) а также по уровню билирубина сыворотки крови. Рассчитывался коэффициент Де Ритиса, представляющий собой отношение ACT к АЛТ. Если коэффициент Де Ритиса АСТ/АЛТ>1 то можно заподозрить наличие некротического типа повреждения гепатоцита; при коэффициенте АСТ/АЛТ< 1 может быть высказано предположение о воспалительном характере повреждения. Коэффициент ГГТП/АСТ<1 может быть при персистирующем гепатите, а коэффициент ГГТП/АСТ=1-3 при хроническом гепатите.

Хотя абсолютные величины исследованных ферментов и билирубина были в пределах нормальных величин, в группе больных гипероксалурической хронической обструктивной болезнью легких (Р+) расчетные коэффициенты, уровни билирубина, оксалурия, обратимость бронхоспазма были больше, чем в группе ГОХОБЛ (Р-). Это коррелировало с наличием клинических проявлений дисфункции печени: у больных гипероксалурической хронической обструктивной болезнью легких (Р+) женщин имелись симптомы дискинезии желчевыводящих путей, а у больных гипероксалурической хронической обструктивной болезнью легких (Р-) мужчин симптомы билиарной дискинезии отсутствовали.

Связь образования камней в желчном пузыре у больных гипероксалурической хронической обструктивной болезнью легких (Р+) женщин с обменом оксалатов была подтверждена при исследовании химического состава конкрементов, извлеченных эндоскопическим способом у двоих больных женщин, у которых ГОХОБЛ (Р+) сочеталась с желчно-каменной болезнью. Методами эмиссионной спектроскопии и спектрального анализа в инфракрасном спектре были обнаружены химические связи, характерные для щавелевой кислоты.

Отмеченные выше изменения билиарной системы у больных ГОХОБЛ женщин и отсутствие таких изменений у больных ГОХОБЛ мужчин может быть связано с преобладанием у мужчин андрогенного фона. Как известно, контроль активности печеночных трансаминаз осуществляется гормонами. В частности тестостерон, как и адренокортикотропный гормон, повышают ферментную активность трансаминаз. При почечном оксалозе было установлено повреждение ферментного аппарата митохондрий гепатоцита, при котором происходит накопление оксалата.

Ранее высказывалось предположение о недостаточности у больных ГОХОБЛ еще одного фермента — пиридоксальзависимой трансоксиметилазы и, в связи с этим, о наличии у этих больных частичной блокады обратного превращения глицина в серии с последующим накоплением в митохондриях гёпатоцитов тетрагидрофолата, а затем активного формальдегида. Повреждение гепатоцита происходит, вероятно, и за счет накопления в митохондриях активного формальдегида.

Особенности изменения позвоночника у больных гипероксалурической хронической обструктивной болезнью легких

При рентгенологическом исследовании позвоночника у всех больных ГОХОБЛ женщин обнаружены разной степени выраженности характерные для шейного остеохондроза изменения: снижение высоты и деформация межпозвоночных дисков, шиловидные разрастания костной ткани. Эти изменения позвоночника сопровождались у большинства больных ГОХОБЛ женщин жалобами на головные боли на фоне нечетких, непостоянных болей в шейном отделе позвоночника. Среди больных ГОХОБЛ мужчин только у 10% обследованных отмечались аналогичные изменения позвоночника, как правило, без четких жалоб.

Предположение о том, что деформация позвоночника у больных ГОХОБЛ обусловлена ослаблением связочного аппарата межпозвоночных структур за счет разрушения коллагена, из структур которого образуется щавелевая кислота, не нашло подтверждения. Суточное выделение продукта метаболизма коллагена оксипролина с мочой у больных ГОХОБЛ, имеющих признаки остеохондроза, было меньше, чем у здоровых.

Индекс торможения миграции мононуклеаров в тесте с фитогемоагглютинином

Среди использованных в данном исследовании показателей, характеризующих состояние иммунной системы, наиболее информативным в диагностике ГОХОБЛ (Р+) у женщин оказался индекс торможения миграции моноцитов периферической крови в присутствии ингибирующих миграцию доз поликлонального митогена — фитогемоагглютинина (ФГА) (теста ФГА).

Таблица 10. Индекс торможения миграции мононуклеаров в тесте с ФГА больных ГОХОБЛ и хронической обструктивной болезнью легких при исследовании в динамике с интервалом в 4-5 лет (% %, М±т)

brlg_t_14-10.jpg

В таблице 10 представлен индекс торможения миграции мононуклеаров в тесте с ФГА у больных ГОХОБЛ, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и здоровых.

Типичными для больных ГОХОБЛ (Р+) женщин является инверсия индекса торможения миграции мононуклеаров в тесте с ФГА: вместо торможения миграции у этих больных происходит стимуляция миграции, которая сохраняется и при повторном исследовании, и условно обозначается знаком У остальных больных ГОХОБЛ как при Р+ (мужчины), так и при Р- (женщины и мужчины) наблюдается выраженная нестабильность результатов исследования этого показателя: большой разброс данных, полученных у разных больных.


Большие отличия получены при повторном исследовании, вплоть до смены стимуляции у больных ГОХОБЛ (Р-) на торможение (знак +) при повторном исследовании в тесте с ФГА. В числе причин нестабильности анализируемого показателя у больных ГОХОБЛ мужчин и женщин, у которых в соответствии с анамнезом нет рыжеволосых кровных родственников (Р-), может быть дефектность анамнестических данных: больной может об этом не знать, или искомый признак — рыжеволосые кровные родственники — может не проявиться.

Признаки наследственной предрасположенности к заболеванию гипероксалурической хронической обструктивной болезни легких

Приведенные выше данные об одновременном нарушении функционирования нескольких органов, относящихся к различным физиологическим системам: бронхи, почки, печень и макрофагальные клетки, позволяют предположить возможность наследственной природы выявляемой патологии — нарушения оксалатного обмена у больных ГОХОБЛ. При этом необходимо обсудить возможность простого сочетания патологии различных систем: органов дыхания, мочевыведения, печени и макрофагов.

Было проведено определение HLA антигенов I класса тканевой совместимости у 69 больных ГОХОБЛ (Р+) (табл. 11), которые имели все признаки ГОХОБЛ, включая инверсию миграции мононуклеаров в тесте с ФГА, ускорение накопления и выведения радионуклидной метки Р31-гиппурана. У всех исследованных в этой группе больных имелись рыжеволосые кровные родственники. Результаты определения HLA антигенов у больных данной группы свидетельствует о повышенной частоте встречаемости антигена В13, а также гаплотипа В138.

Таблица 11. Наиболее часто встречающиеся у больных гипероксалурической хронической обструктивной болезнью легких (Р+) антигены системы HLA и их сочетания (в %%)

brlg_t_14-11.jpg

В качестве маркеров наследственного предрасположения к нарушению оксалатного метаболизма у больных ХОБЛ могут рассматриваться рыжеволосые кровные родственники пробанда и локально-гнездная пигментация на верхней трети спины у больных ХОБЛ.

Наличие рыжеволосых кровных родственников присуще больным ГОХОБЛ (Р+) с более благоприятным течением болезни, они отличаются от больных ГОХОБЛ (Р-) инверсией миграции мононуклеаров в тесте с ФГА, более выраженной оксалурией и по другим показателям, которые описаны выше.

Рыжеволосые кровные родственники среди всех больных ХНЗЛ встречаются с частотой 0,4%. Согласно принятым правилам оценки генетической зависимости признака наличие рыжего цвета волос у кровных родственников пробанда является свидетельством мутации в гомозиготном состоянии, а локально-гнездная пигментация оценивается как генетический маркер гетерозиготного состояния.

Характерная особенность больных ГОХОБЛ-фертильностъ. Все родители пробандов женщин имели от семи до двенадцати братьев и сестер (сибсов).

При изучении генеалогического древа трех поколений пробанда Г.А. было установлено явление антиципатии — снижения возраста, в котором появлялись симптомы ГОХОБЛ у потомков: у пробанда — в возрасте 62 лет, у ее дочери — в 36 лет, у внука — в 3 года. У матери пробанда Г.А. волосы рыжего цвета, болезнь почек, оксалурия, у отца — бронхиальная астма.

В этой семье была проанализирована частота проявлений ГОХОБЛ в зависимости от степени родства (табл. 12). Оказалось, что число признаков, характерных для ГОХОБЛ на одного родственника I степени родства составляет — 7,6; II степени родства — 5,0; III степени родства — 4,0. Установленная зависимость частоты наличия признаков ГОХОБЛ от степени родства может рассматриваться как подтверждение роли наследственного предрасположения к возникновению ГОХОБЛ.

Таблица 12. Частота проявлений гипероксалурической хронической обструктивной болезни легких в семье больной Г.А., 62 года

brlg_t_14-12.jpg

Для подтверждения роли наследственного предрасположения к ГОХОБЛ приводим генеалогическое древо больной Г.А., 62 года (рис. 2).

brlg_14-2.jpg
Рис. 2. Генеалогическое древо больной Г.Л., 62 г.

При анализе генеалогических карт были установлены следующие особенности наследственной предрасположенности к гипероксалурической хронической обструктивной болезнью легких:

1) дети больных матерей (Р+) в 50% случаев заболевают ГОХОБЛ;
2) здоровые родители детям ГОХОБЛ не передают;
3) больные отцы детям ГОХОБЛ не передают;
4) из группы 10 сибсов 9 были больны;
5) больные ГОХОБЛ (Р-) женщины при отсутствии рыжеволосых кровных родственников не передавали стойкую оксалурию и бронхоспастический синдром своим детям.

Перечисленные выше особенности возникновения и течения ГОХОБЛ позволяют высказать предположение о значительной роли наследственного предрасположения в развитии этого заболевания, которое осуществляется, вероятно, по аутосомнодоминантному типу.

Лечение больных гипероксалурической хронической обструктивной болезнью легких

Лечение больных ГОХОБЛ осуществляется в двух направлениях: формирование диеты, ограничивающей поступление в организм больного продуктов, содержащих оксалаты, и лекарственная терапия, направленная на ограничение эндогенного синтеза оксалатов.

Диетотерапия предусматривает исключение из меню больного продуктов, богатых оксалатом, и их предшественников: шпината, свеклы, ревеня, белых отрубей, чая, клубники, шоколада, бобовых, всех продуктов, богатых витамином С.

Для коррекции эндогенного синтеза и улучшения клиренса оксалата применялись препараты магния в качестве антагонистов ренального, билиарного и, очевидно, бронхиального транспорта кальция. Кроме того, окись магния увеличивает клиренс, оксалата. Увеличивает клиренс оксалата кальция коферментная форма витамина В6 пиридоксальфосфат. Кроме того, для лечения ГОХОБЛ применялся оксидевитстероидная форма витамина Д2, который нормализует обмен предшественника оксалата глицина.

В фазе обострения ГОХОБЛ использовались микстуры с добавлением цитрата, улучшающего клиренс оксалата.

Схема лечения включала, кроме элиминационной диеты, окись магнезии — 300 мг, пиридоксальфосфат — 200 мг и оксидевит 0,2 мг в сутки в течение 2 месяцев. После окончания указанного выше курса терапии больным назначали фонофорез с магнием на грудную клетку.

Лечение по этой схеме было проведено амбулаторно 80 больным ГОХОБЛ, которые состояли из двух групп. Первая группа в числе 32 больных (28 женщин и 4 мужчины) включала больных, у которых имелись все признаки ГОХОБЛ, включая рыжеволосых кровных родственников (Р+). Во вторую группу вошли 48 человек (43 женщины и 5 мужчин). У больных этой группы отсутствовал полный набор признаков ГОХОБЛ и, в частности, у них не было рыжеволосых кровных родственников (Р-).

Результаты лечения оценивались по частоте обращений по поводу обострения ГОХОБЛ, длительности каждого обострения. При этом учитывалась динамика клинических, лабораторных и инструментальных проявлений ГОХОБЛ: прекращение приступообразного кашля с непроизвольным отделением мочи, прекращение выделения оксалатов с мочой, уменьшение обструкции бронхов по результатам определения объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), восстановление трудоспособности.

В первой группе больных, у которых имелись все признаки ГОХОБЛ (Р+) в результате проведенного лечения существенное улучшение наступило у 21 больного (55,3%). Из числа этих больных у 11 больных женщин обострений ГОХОБЛ не было на протяжении двух лет после окончания лечения. У остальных больных из числа тех, у которых лечение имело положительный результат, число обострений ГОХОБЛ с 4-х раз снизилось до 1-2 раз в год, сократились сроки нетрудоспособности. У остальных больных первой группы указанный выше комплекс лечебных мероприятий оказался малоэффективным, а у больных второй группы — неэффективным.

Различная эффективность целенаправленного, патогенетически обоснованного лечения больных гипероксалурической хронической обструктивной болезнью легких может объясняться различными причинами:

1. Истинный вариант ГОХОБЛ (Р+) отличается по патогенетическим механизмам от фенотипического варианта (Р-);

2. Неэффективность лечения больных ГОХОБЛ даже при наличии полного набора признаков, характеризующих это заболевание (Р+), может объясняться сочетанием ГОХОБЛ с другими заболеваниями и, прежде всего, с бесприступным вариантом бронхиальной астмы.

Для иллюстрации динамики течения и эффективности лечения больных ГОХОБЛ (Р+) приводим результаты лечения и наблюдения в течение 10 лет больной Н. (рис. 3). Больная Н., 36 лет, лечилась по поводу ГОХОБЛ с 1986 года. За эти годы проводились повторные курсы жженой магнезией, больная принимала пиридоксальфосфат.

brlg_14-3.jpg
Рис. 3. Динамика клинических, инструментальных и лабораторных показателей гипероксалурической хронической обструктивной болезни легких у больной Н. на протяжении 10 лет наблюдения

Состояние больной за время наблюдения существенно улучшилось: уменьшились кашель и одышка, снизилось бронхиальное сопротивление, уменьшилось выделение оксалатов с мочой, улучшился показатель ингибиции миграции мононуклеаров в тесте с ФГА. В процессе наблюдения повторно проявлялось отрицательное влияние на состояние больной назначения аскорбиновой кислоты. В последующем было дано объяснение отрицательному влиянию на течение заболевания больных ГОХОБЛ витамина С, который является пластическим материалом для синтеза оксалата.

Достигнутый у 55,3% больных успех специально назначенного лечения, вероятно, связан со снижением интенсивности накопления исходного продукта для синтеза оксалата-глицина путем коррекции с помощью пиридоксальфосфата активности пиридоксальфосфат-зависимого обратного превращения глицина в серии, увеличения клиренса оксалата и, в итоге, уменьшения "накопления" ирритантного метаболита-оксалата, уменьшения воспаления и гиперреактивности бронхов.

Подводя итоги тому, что сейчас известно о респираторном оксалозе, можно прежде всего отметить, что установлен факт наличия заболевания органов дыхания, связанного с нарушением метаболизма щавелевой кислоты, которое условно может быть названо гипероксалурической хронической обструктивной болезнью легких.

Гипероксалурическая хроническая обструктивная болезнь легких является семейным заболеванием легких с выраженными внелегочными проявлениями со стороны билиарной, мочевыделительной, костносуставной систем, обусловленными нарушениями накопления и выделения продуктов дизметаболизма щавелевой кислоты.

Эпидемиологической особенностью ГОХОБЛ является преимущественное распространение ее среди женщин.

По особенностям клинического течения и результатам лабораторного и инструментального исследования больные ГОХОБЛ представляют разнородную группу. Среди них имеются больные с выраженным наследственным предрасположением к этому заболеванию, наследственными маркерами и полным набором признаков, характерных для ГОХОБЛ. Эти больные могут быть отнесены в группу с "истинным" респираторным оксалазом.

Кроме того, есть больные с гипероксалурией, но без четко выраженных маркеров наследственного предрасположения, и не имеющие полного набора признаков, присущих "истинному" респираторному оксалозу. Эти больные могут быть условно отнесены в группу фенокопии ГОХОБЛ.

Разработан комплекс лабораторных и инструментальных признаков, позволяющих на доклиническом этапе прогнозировать развитие этого заболевания.

Патогенез формирования воспаления бронхов и легких у больных ГОХОБЛ в связи ирритантным эффектом кристаллических форм оксалатов изучен недостаточно. Это особенно касается различия патогенеза истинного и фенокопического вариантов ГОХОБЛ. Разработан и апробирован комплекс лечебных мероприятий для лечения больных гипероксалурической хронической обструктивной болезнью легких. Недостаточная эффективность лечения, особенно больных с фенокопическим вариантом ГОХОБЛ, объясняется трудностями в понимании патогенеза этого заболевания.

Федосеев Г.Б.
Похожие статьи
показать еще
 
Категории