Раздел медицины:
Торакальная хирургия

Генетические факторы и формирование воспаления легких и бронхов

1094 0
В проблеме генетических основ формирования воспаления больше всего накоплено сведений, касающихся аллергических (атопических) заболеваний.

И это закономерно: само понятие "атопия" включает в себя наследственное предрасположение.

В этом отношении наиболее показательной, как одной из самых частых и тяжелых, нозологической формой является бронхиальная астма, в частности атопическая.

Согласно определению, сформулированному с учетом новейших международных соглашений, в основе патогенеза бронхиальной астмы лежит хроническое воспаление дыхательных путей, возникающее у предрасположенных лиц. Иными словами, наследственное предрасположение рассматривается как основополагающий фактор формирования бронхиальной астмы, подтверждаемый многочисленными генетико-эпидемиологическими, семейными и близнецовыми исследованиями.

Наследственная предрасположенность

В качестве способов реализации наследственной предрасположенности можно рассматривать биологические дефекты, то есть клинически не проявляющиеся структурные и/или функциональные нарушения органов и систем (в данном контексте — генетически детермированные) на различных уровнях — от субклеточного до организменного. Факторы внешней среды — аллергены, инфекция, химические и физические воздействия — вызывают декомпенсацию биологических дефектов, превращая их в механизмы патогенеза.

Большинство исследователей относят бронхиальную астму к заболеваниям с аддитивно-полигенным типом наследования с пороговым эффектом, при которых клиническая картина проявляется, когда суммарное действие генетических и средовых факторов достигает или превышает пороговое значение.

При высокой степени генетической отягощенности порог достигается в обычных для большинства людей условиях. С другой стороны, длительное и массивное воздействие агрессивных внешних факторов может реализовать и минимально выраженные генетические дефекты. Такой подход предполагает также наличие в популяции значительного числа фенотипически здоровых лиц с подпороговым уровнем дефектов, которые могут быть реализованы в дальнейшем.

В решении рассматриваемой проблемы наиболее сложной задачей является установление хромосомных локусов, ответственных за конкретные патогенетические механизмы аллергического воспаления. Такого рода исследования немногочисленны и представлены работами зарубежных авторов.

В одном из первых исследований данного направления сообщалось о наличии на длинном плече 11-й хромосомы (Hq) "атопического" локуса (Coorson W.O., 1989). При этом основное внимание было первоначально сфокусировано на гене, кодирующем в-субъединицу высокоаффинного рецептора для иммуноглобулина Е (IgE)-Fc Rl-в где были выявлены замены нуклеотидных последовательностей. Предполагается, что данная мутация повышает активность рецептора, потенцируя высвобождение тучными клетками интерлейкина 4 (IL-4), что, в свою очередь, стимулирует синтез IgE.

Именно с этим геном, находящимся в зоне 11q13, связывают атопию, передающуюся исключительно по материнской линии. Вместе с тем, последующие наблюдения, касающиеся данного локуса, оказались противоречивыми и нуждаются в дальнейшем уточнении.

Одно из новейших сообщений по данному вопросу существенно расширяет наши представления о патогенетическом значении генных локусов, сосредоточенных на 11q хромосоме. В частности, авторы установили с высочайшей степенью достоверности (р<0,0003) ассоциацию аллели 168 в локусе D 11S537 с гиперреактивностью бронхов, а аллели 235 в локусе D11S534 — с гиперпродукцией IgE.

Есть основания считать, что генетическая регуляция специфического IgE — ответа отличается от таковой для неспецифической атопической реакциии. При этом ключевую роль в определении специфичности иммунного ответа отводят II классу (DP, DQ, DR) антигенов HLA, а также недавно идентифицированному комплексу — Т-клеточного рецептора на длинном плече 14 хромосомы.

I.J.M. Doull с соавторами обращают внимание на важную роль в развитии аллергического воспаления кластера цитокиновых генов, идентифицированного в 31 локусе длинного плеча 5-й хромосомы (5q31). Эта роль обусловлена способностью цитокинов переключать функционирование В-клеток с синтеза IgM на продукцию IgE (IL-4, IL-13), регулировать рост и созревание тучных клеток и базофилов (IL-3, IL-9, IL-10), а также эозинофилов (IL-3, IL-5).

В этой связи хочется упомянуть не лишенное оснований предположение о вероятном участии гена, ответственного за выработку у-интерферона, в формировании атопического состояния. Предположение это основано на том, что у-интерферон является антагонистом IL-4 и регулирует функцию В-лимфоцитов в плане торможения продукции IgE. Авторы установили, что снижение содержания в крови у-интерферона предшествует манифестанции атопических заболеваний. Это позволило считать сниженную секрецию у-интерферона, скорее, причиной, чем следствием атопического состояния.

Говоря о генетической детерминированности воспаления при бронхиальной астме, невозможно обойти вниманием сведения о мутации, затрагивающей ген, который кодирует в-адренергический рецептор (замена: глицин вместо аргинина в позиции 16). Данная мутация, как оказалось, лежит в основе тяжелой стероидозависимой астмы. Механизмы связи рассматриваемого генного дефекта с развитием глюкокортикоидной недостаточности (или кортизолрезистентности) в настоящее время неизвестны, однако роль указанных нарушений в формировании воспалительного процесса не вызывает сомнения.

Молекулярно-генетические исследования, безусловно, углубляют наши представления о механизмах отдельных этапов развития воспаления. Уже на сегодняшний день имеющиеся на этот счет сведения подчеркивают выраженную гетерогенность базисных основ формирования воспалительного процесса, в том числе при атопических заболеваниях. Не случайно большинство авторов подчеркивает невозможность связать патогенез воспалительных изменений — даже при конкретной нозологической форме — с каким-то одним генным дефектом. Это, в определенной мере, подтверждает, на наш взгляд, обоснованность выдвигаемого отечественной школой клиницистов-пульмонологов принципа индивидуализации (дифференцированности) подходов к лечению, в частности, воспалительной патологии бронхов и легких.

Резюмируя изложенное, хочется выразить надежду на то, что углубленное изучение молекулярно-генетических механизмов патогенеза воспалительных процессов предоставит возможность — пусть и не в очень близкой перспективе — разработки методов коррекции биологических дефектов, лежащих в их основе.

Исследования этиологии воспалительных процессов на уровне установления генных дефектов пока только начинаются. Более доступным, особенно для клиницистов, представляется изучение маркеров предрасположения — физиологических признаков, частота встречаемости которых при той или иной патологии выше, чем в общей популяции.

Первоначально исследования в этой области касались конституциональных особенностей. Атопические болезни, в частности бронхиальная астма, рассматривались как аномалии конституции. Более достоверными маркерами, отражающими некоторые элементы патогенеза, являются иммунологические и биохимические системы: сюда относят эритроцитарные и лейкоцитарные аллоантигены, антигены белков плазмы, различные изоферменты.

Результаты работ по изучению ассоциаций между группами крови и аллергическими заболеваниями неоднозначны. В ряде работ (Ксенофонтов Ю.П. 1980; Серова Л.Д., 1980) отмечено преобладание среди больных бронхиальной астмой лиц с группой крови 0(1), что объясняется способностью лиц этой группы крови к развитию сильного и сверхсильного иммунного ответа. Другие авторы, напротив, выявляли преобладание антигенов А (II) и В (III) и снижение числа лиц, принадлежащих к группе О (I). Определенные особенности выявлены в отношении других антигенных эритроцитарных систем. Имеются указания на ассоциации эритроцитарных антигенов с отдельными иммунологическими параметрами у здоровых лиц. При изучении белков крови и изоферментов найдено приеобладание фенотипа 2-1 гаптоглобина и фенотипов А и АВ кислой фосфатазы эритроцитов.

Определенный интерес представляют данные по изучению распределения "секретеров" и "несекреторов" среди больных: показано преобладание "несекреторов" среди больных бронхиальной астмой [Deuberough М, 1968], что объясняют их неспособностью, в отличие от "секретеров", нейтрализовать антигены, содержащиеся в пыльце, пыли. Кроме того, полагают, что секреция АВН-антигенов предохраняет эпителий дыхательных путей от повреждения (Cohen В. et al., 1980). Существует мнение (Menkes Н., 1980), что неспособность секретировать антигены АВН является одним из важнейших факторов, предрасполагающих к воспалительной патологии бронхов и легких.

Однако наиболее перспективным представляется изучение связи заболеваний с антигенами системы HLA. Антигены этой системы представляют собой сравнительно легко определяемые генетические маркеры, а полиморфизм системы отражает все многообразие возможных комбинаций, встречающихся в человеческой популяции.

Главный комплекс гистосовместимости (система HLA) располагается на коротком плече 6-й хромосомы и в функциональном отношении представляет собой центральный генетический аппарат для функционирования иммунной системы человека и осуществления некоторых обменных процессов как в норме, так и при различных патологических состояниях. Чаще всего связь HLA и заболеваний проявляется в форме ассоциаций. Частичное объяснение имеющихся связей дает сама структура короткого плеча 6-й хромосомы, где находятся, помимо локусов HLA А, В, С, D, локусы 2-го и 4-го компонентов комплемента, В-фактора пропердина, возможно, Ir-Ds-генов. Гены HLA, ассоциированные с заболеваниями, можно рассматривать как гены восприимчивости к заболеваниям, либо как маркеры локусов, сцепленных с истинными генами, определяющими предрасположенность к заболеваниям.

Впервые связь HLA-антигенов и бронхиальной астмы изучили Е. Thorsby и соавт. (1971), которые при обследовании 35 больных детей, страдающих тяжелой астмой, выявили повышение частоты встречаемости гаплотипа AIB8 и антигенов А2 и В40. В последующем большинство работ касались "экзогенной" (атопической) астмы, что было связано с попыткой выявления ассоциации определенных антигенов HLA с конкретным аллергеном, вызывающим астму, или его компонентами. Основная сложность при изучении атопической астмы — выделение лиц с моновалетной аллергией. В различных популяциях показана связь пыльцевой астмы с антигеном В12, гаплотипами А2В12, A3, В7 DR2, пылевой — с антигеном В21.

Ниже приводятся результаты собственных иммуногенетических исследований, выполненных на кафедре госпитальной терапии им. акад. М.В. Черноруцкого СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова в содружестве с Государственным научным Центром пульмонологии МЗ РФ и Санкт-Петербургским НИИ гематологии и трансфузиологии МЗ РФ.

Как видно из таблицы 1, антигены В 13, В21, В35 и DR5 встречаются у больных бронхиальной астмой с повышенной частотой, повышая риск развития заболевания у их обладателей. Напротив, антигены А28, В14, BW41, DR1 являются, по-видимому, "защитными" в отношении данной патологии. Обнаружены особенности распределения HLA-антигенов у пациентов с различными клинико-патогенетическими вариантами бронхиальной астмы.

Например, антигены В5, В12 и В18, которые достоверно чаще выявлялись у больных атопической бронхиальной астмой по сравнению с группой больных неатопической астмой, можно рассматривать как маркеры атопического клинико-патогенетического варианта заболевания. При неатопической астме с повышенной частотой определялись антигены В7 и В15. В отношении распределения антигенов HLA локуса DR установлено достоверное по сравнению со здоровыми преобладание антигена DR5 при атопической и более редкое носительство антигена DR1 при неатопической бронхиальной астме.

Нами также было изучено распределение антигенов HLA у кровных родственников больных, в число которых входили как больные бронхиальной астмой, так и лица с факторами риска, но без бронхиальной обструкции, а также практически здоровые. Результаты показали четкую связь угрозы развития болезни с определенными тканевыми антигенами (в частности, В13 и В21). Это подчеркивает, как прогностическую ценность, так и, вероятно, патогенетическое значение HLA-антигенов в формировании воспаления бронхов, в частности при бронхиальной астме.

На этапе изучения находится вопрос о механизмах связи HLA-антигенов с формированием воспалительного процесса. Большинство исследований касается иммунологических аспектов этой связи. Установлены ассоциации иммунного статуса здоровых людей и больных бронхиальной астмой с определенными антигенами системы HLA. Например, у больных бронхиальной астмой при наличии в фенотипе антигена HLA-DR5 регистрируются низкие показатели содержания СD4+-клеток и активизированных форм Т-лимфоцитов, а при наличии антигена HLA-DR3 — СD8+-клеток.

Таблица 1. Различия в распределении HLА-антигенов у больных бронхиальной астмой и здоровых лиц

brlg_t_15-1.jpg
Примечание: *, ** Для HLA-DR N=152 и 412 соответственно

Полагают, что антиген В8 является маркером сниженной супрессии иммуноглобулинов. Именно поэтому данный антиген относят к маркерам как атопии, так и аутоиммунных процессов. Показательны в этом отношении исследования (Modica М.А. et al., 1990), установившие сниженную продукцию у-интерферона и повышенную — IL-4 лимфоцитами носителей антигенов B8/DR3 под влиянием стимуляции фитогемагглютинином in vitro.

Можно также упомянуть наблюдение, констатировавшее повышенное содержание в сыворотке крови IgE и IgG и сниженное — IgA у носителей антигенов А10, В13 и В27. Указанные антигены HLA с повышенной частотой выявлялись у больных хроническим бронхитом, который связан с аллергическим воспалением.

Имеются сведения и в отношении сопряженности HLA-фенотипа с неиммунологическими (содержание серотонина, ингибиторов калликреина) механизмами развития воспалительного процесса.

С альтернативными, не являющимися IgE-опосредованными, механизмами связано развитие воспаления в бронхах при аспирин-зависимой бронхиальной астме. По нашим данным, у больных с астматической триадой максимально часто выявляется антиген HLA-B35.

Получены также данные об ассоциациях HLA-фенотипа с предрасположенностью к бронхиальной астме, обусловленной дисгормональными нарушениями. Так, при бронхиальной астме, связанной с глюкокортикоидной недостаточностью, достоверно чаще выявлялись антигены В35 и В27 и существенно реже — А19 и Cw2. Дизовариальные нарушения, потенцирующие обострения болезни, оказались сцепленными с наличием в HLA-фенотипе антигенов A3 и В17. Иными словами, воспалительный процесс, опосредованный изменениями гормонального гомеостаза, также имеет определенную связь с системой HLA.

Любопытно наблюдение Б.М. Услонцева, касающееся ассоциации HLA-антигенов с развитием неврозов у больных бронхиальной астмой. Так, установлено частое наличие в фенотипе таких пациентов антигена В21. В то же время при отсутствии неврозов определена достоверно более частая по сравнению со здоровыми встречаемость антигенов В40, Bw41 и Cwl. Приведенные данные трудно объяснить, но они позволяют предполагать участие генетических факторов в определении состояния нервной системы как патогенетического механизма воспаления в бронхолегочной системе, в частности, при бронхиальной астме.

В структуре воспалительных поражений бронхов и легких одно из ведущих мест принадлежит инфекционному воспалению. В его развитии очевидна этиологическая роль тех или иных инфекционных агентов. Тем не менее вклад генетических факторов при данном виде воспалительного процесса в настоящее время не вызывает сомнения. Этот вклад подтвержден многочисленными данными генеалогических, близнецовых и популяционных исследований.

С давних пор было замечено, что восприимчивость к целому ряду заболеваний, имеющих, как впоследствии выяснилось, микробную природу, передается по наследству. Например, до открытия возбудителя туберкулеза, считалось, что туберкулез — болезнь наследственная (Хоменко А.Г., Чуканова В.П., 1990), и для этого, разумеется, были веские основания.

Для иллюстрации сказанного достаточно привести, например, результаты семейного анализа, касающегося такого острого воспалительного заболевания инфекционной природы, как невмония (Войтонович Т.Н., 1984). Оказалось, что родители пробандов болели респираторными заболеваниями в 7 (!) раз чаще, чем родители здоровых детей. Весьма показательны в этом отношении и данные по конкордантности моно- и дизиготных близнецов по туберкулезу: от 29 до 88,5% (!) и от 5,9 до 36,1% соответственно, что указывает на решающую роль генотипа в развитии данной патологии.

Среди генетически обусловленных механизмов формирования инфекционного воспалительного процесса в бронхах и легких наибольшее внимание уделяется нарушениям местной защиты.

Такого рода нарушения можно условно разделить на 3 основные группы:

1. Нарушения трахеобронхиального клиренса;
2. Нарушение гуморального звена местной защиты;
3. Нарушения клеточного звена местной защиты.

Нарушения трахеобронхиального (мукоцилиарного) клиренса

Нарушения трахеобронхиального (мукоцилиарного) клиренса принадлежат к наиболее важным механизмам, лежащим в основе воспаления бронхов. К первичным (наследственным) нарушениям мукоцилиарного клиренса относят, в первую очередь, так называемый синдром "первичной цилиарной дискинезии". Важно подчеркнуть, что данное нарушение встречается не только при синдроме Картагенера, но и участвует в патогенезе неспецифических заболеваний бронхов и легких. Более подробно это и другие нарушения данной группы рассматриваются в гл.

Нам остается еще раз обратить внимание на уже установленную генетическую гетерогенность "первичной цилиарной дискинезии". Конкретные генетические дефекты, лежащие в основе этого синдрома, пока не установлены, однако его наследственная обусловленность безусловно подтверждена семейными электронномикроскопическими исследованиями реснитчатого эпителия бронов (Pedersen М., 1983).

Нарушения трахеобронхиального клиренса в значительной мере объясняют склонность к гнойно-воспалительным поражениям бронхолегочного аппарата при муковисцидозе. В настоящей главе нет возможности рассмотреть муковисцидоз как самостоятельное моногенное заболевание. Следует, однако, сказать, что в литературе, особенно в последнее время, активно разрабатывается вопрос о значении гетерозиготного носительства гена муковисцидоза в предрасположенности к развитию хронических неспецифических заболеваний бронхов и легких. Показано, что родители больных муковисцидозом, имеющих мутацию AF508, достоверно чаще страдают заболеваниями органов дыхания (Куприна Е.А., 1995).

Нарушения гуморального звена местной защиты

Переходя к рассмотрению нарушений гуморального звена местной защиты, нужно сказать, что к числу таких нарушений с идентификацией дефекта на молекулярно-генетическом уровне принадлежит недостаточность a1-антитрипсина (ингибитора протеаз — а1-Pi). Однако до настоящего времени более доступным является изучение фенотипов a1-Pi. Давно известна склонность к болезням легких (главным образом — к эмфиземе) у обладателей фенотипов ZZ и SZ.


В последующем были найдены ассоциации некоторых других фенотипических вариантов a1-Pi с предрасположенностью к воспалительным заболеваниям легких (Гембицкая Т.Е., 1987). Чаще всего речь идет о фенотипе MZ (Хоменко А.Г. и др., 1990). При этом отмечается также большая выраженность патологического процесса по сравнению с таковой у обладателей нормального фенотипа — MM (Bartmann R. et al, 1985). Имеются также сведения об ассоциации гетерозиготного носительства Z-аллеля с тяжелой стероидозависимой бронхиальной астмой, хотя такие результаты получены не во всех исследованиях. Заслуживает внимания сообщение Gaillard М.С. с соавт. (1992) о преобладании подтипа М2 М локуса a1-Pi у больных бронхиальной астмой. Кроме того, есть основания предполагать связь подтипов М (М2 и М3) с развитием хронического бронхита (Путов Н.В., Гембицкая Т.Е., 1987).

Представляет интерес и работа Kolsherer N.A. с соавт. (1987), исследовавших с помощью ДНК-зондов варианты полиморфизма ДНК гена а1-Pi. Один из таких вариантов, как оказалось, с повышенной частотой встречается у больных эмфиземой легких и бронхоэктатической болезнью при нормальном содержании а1-антитрипсина в сыворотке крови.

В связи с этим высказывается предположение о возможной связи гена а1-Pi (или полиморфизма дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), относящейся к этому гену) с другими генными локусами, например, находящимся на той же хромосоме (14) геном а1-антихимотрипсина. Нельзя также исключить и того, что участие гена а1-Pi в формировании воспалительных процессов в бронхах и легких опосредуется не только сывороточной активностью антипротеазных ферментов.

Дефицит в системе иммуноглобулинов

К числу нарушений, затрагивающих иммунную сферу системы местной защиты бронхов и легких, относят дефицит в системе иммуноглобулинов. Одним из наиболее изученных и относительно часто встречающихся дефектов данного рода является селективный дефицит (СД) IgA. Обследовав 676 больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких, Н.А. Дидковский и Л.И. Дворецкий выявили первичный СД IgA у 2,9% пациентов. При этом СД IgA в сыворотке крови и бронхиальных смывах регистрировался как в фазе обострения, так и в фазе ремиссии. Важно, что иммунная недостаточность была обнаружена также у здоровых родственников этих больных.

СД IgA способствует, в частности при хроническом бронхите, затяжному течению воспалительного процесса, который достоверно чаще, чем при отсутствии данного нарушения, носит гнойный характер и сопровождается бронхиальной обструкцией. Характерны повторно рецидивирующие респираторные вирусные инфекции, поражения ЛОР-органов и ранние проявления хронического бронхита.

Склонность к развитию аутоиммунных процессов (системные заболевания соединительной ткани) связывают с неспособностью секретов слизистых оболочек инактивировать микробные антигены и продукты катаболизма собственных белков, что способствует образованию аутоантител. Нельзя сбрасывать со счетов и часто наблюдаемую при СД IgA функциональную диспропорцию Т-клеточного звена иммунитета.

Предполагается преимущественно аутосомно-доминантный тип наследования СД IgA, хотя не исключают возможность спорадических мутаций, а также аутосомно-рецессивного наследования.

В рамках наследственного дефицита системы иммуноглобулинов рассматривается общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН). При этом подразумеваются нарушения В-клеточного звена иммунитета, сопровождаемые снижением содержания основных классов иммуноглобулинов (IgA, М и G). Нередко ОВИН сочетается с нарушениями в системе Т-клеточного иммунитета. Первые клинические проявления при данном нарушении возникают в любом возрасте (чаще — в 15-35 лет) и заключаются в рецидивирующих гнойно-воспалительных процессах в бронхах и легких, а также ЛОР-органах. Установлена связь отдельных случаев ОВИН с дефицитом пуринового обмена (5-нуклеотидаза) в лимфоцитах и аутосомно-рецессивным типом наследования (Ostergard P. et al., 1980).

Дефицит в системе комплемента

Дефицит в системе комплемента чаще всего наследуется по аутосомно-кодоминантному типу, при этом содержание комплемента у гетерозиготных носителей снижено наполовину. Клинически приведенное нарушение проявляется склонностью к инфекционно-воспалительным поражениям, в частности, дыхательной системы, аутоиммунными процессами и т.д.

Установлена патогенетическая значимость дефицита отдельных компонентов комплемента. Так, при дефиците С3 описывают дефекты опсо-низации грамотрицательных микроорганизмов, уменьшение бактерицидной активности и хемотаксиса нейтрофилов (Ballow М et al., 1975), при недостаточности С4 и С5 — нарушения фагоцитоза (Мс Lean R. et al., 1981). Развитию повторно рецидивирующих инфекций, вызванных грамотрицательными диплококками, способствует дефицит С6 и С8 (Petersen В., et al., 1976).

Говоря о нарушениях клеточного звена местной защиты, следует подчеркнуть, что речь идет, в первую очередь, о нарушении фагоцитирующих функций. Наиболее известны наследственные дефекты моноцитов (Gallin J. et al., 1975), нейтрофилов (Oliver J., 1976) и альвеолярных макрофагов (Hoidal J., et al., 1979).

Дефектность фагоцитов может быть обусловлена дефицитом глутатионредуктазы, пируваткиназы, глюкозо-6-фосфатгидрогеназы, миелопероксидазы. Каждое из приведенных нарушений способно определять повышенную восприимчивость к определенным инфекционным агентам. Например, склонность к пневмококковым инфекциям сопровождает дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Поскольку без миелопероксидазы нейтрофилы неактивны в отношении Candida albicans, данный дефицит способствует развитию кандидозов.

Сведения, касающиеся связи предрасположенности к инфекционно-воспалительным поражениям бронхов и легких с антигенами системы АВО противоречивы, что связано, очевидно, с популяционными особенностями обследованных контингентоп. а также различиями по полу и возрасту. Подчеркивается важность учета этих факторов при проведении подобного рода исследований.

Более определенные данные имеются относительно распределения фенотипов гаптоглобина (Hp) у лиц с рассматриваемой патологией. Сообщалось, в частности, о преобладании у детей с затяжными пневмониями фенотипов Hp 1-1 и Нр2-1 (Войтович Т.Н., 1984; Гордей Е.С., 1984). Предполагают (Grande J. et al., 1985), что Hp влияет на иммунорегуляцию клеточно-зависимых реакций. Это подтверждает наблюдение, констатировавшее достоверное снижение показателей иммунного статуса у обладателей фенотипа Нр1-1 (Титов Л.П., 1983).

Данные относительно ассоциаций инфекционно-воспалительных процессов с HLA-фенотипом заметно скромнее по сравнению с таковыми, касающимися аллергического воспаления. Тем не менее установлена достоверно более частая встречаемость антигенов В16 и В40 и, наоборот, более редкая — DR1 у больных инфекционно-зависимой бронхиальной астмой в сравнении со здоровыми. Обращено также внимание на очень высокие показатели относительного риска развития инфекционно-зависимой астмы при наличии фенотипа HLA-B17,21 (RR=59,9).

У больных хроническим бронхитом выявлена тенденция к повышению частоты встречаемости антигенов В8 и В14 (Маленко А.Ф., 1986), а также В35, причем у обладателей последнего регистрировались наиболее низкие значения содержания комплемента и фагоцитарных функций.

Особого упоминания требуют генетические аспекты специфического воспаления, в частности при туберкулезе, имеющего сугубо определенную этиологию (М. tuberculosis) и характерные клинико-морфологические особенности. Выше мы уже касались роли наследственного предрасположения при туберкулезе. Сегодня эта роль не вызывает сомнения и доказана классическими методами клинической генетики.

Особенности распределения антигенов HLA у больных туберкулезом исследовались неоднократно (Хоменко А.Г., 1990; Jiang J. et al., 1983 и др.). При этом описывались достоверные ассоциации предрасположенности к туберкулезу с конкретным HLA-фенотипом, однако, как и следовало ожидать, в разных популяционных группах эти ассоации касались различных антигенов. Интересны сообщения (Хоменко А.Г. и др., 1987, 1990), рассматривающие особенности HLA-антигенного спектра больных туберкулезом, принадлежащих к трем популяциям — русской (жители Москвы и Московской области), узбекской и туркменской. В русской популяции высокодостоверная ассоциация была найдена с антигеном Cwl (р<0,001), а также антигенами В5 и В14. Примечательно, что при различии по локусам А и В в отношении локусов С и D (повышение частоты встречаемости антигенов Cwl и DR2) результаты оказались сходными во всех трех популяциях. Эти данные свидетельствуют, что HLA-фенотип может характеризовать восприимчивость к туберкулезу, хотя подчеркивается, что уровень восприимчивости находится под полигенным контролем (Хоменко А.Г. и др., 1987).

Неоднократно предпринимались попытки выявить ассоциации предрасположенности к туберкулезу с антигенами ряда других генетических систем: ABO, Rh, MNSs, Р, Hp и др. Например, имеются указания на учащенную выявляемость у больных туберкулезом фенотипов АВ (IV), Rh(-), а также антигена М (Мостовой Ю.М., 1983; Созыкин В.Л. и др., 1979; Campbell А., 1956). Вместе с тем, при анализе распределения у больных антигенов отдельно взятой системы, ассоциации зачастую оказывались несильными и не согласующимися с данными других авторов.

С одной стороны, это можно считать результатом неоднородности обследуемых по этническому составу и другим характеристикам. Однако, с другой стороны, нельзя не согласиться с мнением Авербаха М.М. и соавт. о том, что при поиске генетических маркеров предрасположения к мультифакториальным заболеваниям, то есть таких, в патогенезе которых заинтересованы многие гены, а также факторы внешней среды, наиболее целесообразен комплексный подход, подразумевающий одновременный учет фенотипов различных генетических систем.

Проиллюстрировать сказанное можно, например, данными Ю.М. Мостового и соавт. (1984), которые выявили, что крайне редко встречающееся у здоровых лиц сочетание — Rh(-) P(-)Hpl-l — у больных определяется на порядок (!) чаще. Более того, наличие такой комбинации способствует, как оказалось, развитию деструкции легочной ткани, хрони-зации течения процесса.

Нарушения цитогенетического гомеостаза

Одним из наименее освещенных аспектов рассматриваемой проблемы остаются нарушения цитогенетического гомеостаза при формировании воспаления. Связь изменений цитогенетического аппарата клеток с воспалением в настоящее время установлена. В частности, в литературе описано повышение уровня хромосомных перестроек при таких воспалительных заболеваниях бронхолегочной системы, как хроничекий бронхит, бронхиальная астма, острая пневмония. Вместе с тем, причичинно-следственные взаимоотношения воспалительного процесса и цитогенетических альтераций не до конца ясны.

Такого рода исследования проводились нами на кафедре госпитальной терапии им. акад. М.В. Черноруцкого СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова в содружестве с Институтом цитологии РАН. Полученные результаты выявили в клетках больных бронхиальной астмой достоверное по сравнению со здоровыми повышение частоты аберраций (ХА) и сестринских хроматидных обменов (СХО) (табл. 2), а также изменения ДНК-репаративной активности. Последние заключались в достоверном увеличении интенсивности спонтанного внепланового синтеза (ВС) ДНК и снижениии индекса стимуляции репарации (ИСР) ДНК. ИСР определяли по отношению значений индуцированного ВС ДНК к спонтанному ВС ДНК.

Таблица 2. Частота ХА и СХО у практически здоровых индивидуумов и у больных БА с учетом ведущего клинико-патогенетического варианта и фазы течения заболевания (М±т)
brlg_t_15-2.jpg
Примечание: В числителе — показатели, полученные в фазе обострения, в знаменателе — в фазе ремиссии. Достоверность различий: р1 — между показателями лиц контрольной группы и больных бронхиальной астмой (БА); р2 — между показателями больных атопическим вариантом бронхиальной астмы (АБА) и инфекционно-зависимым вариантом бронхиальной астмы (ИЗБА); звездочки — между показателями, полученными в фазе обострения и ремиссии (одна звездочка — р<0,05, две — р>0,005, три — р<0,001), n — число наблюдений. 

Важно подчеркнуть выявленную нами зависимость степени выраженности цитогенетических изменений от ведущего клинико-патогенетического варианта заболевания (см. таблицу 2). Значения показателей, характеризующих ДНК-репаративную способность клеток, различались у больных атопической и инфекционно-зависимой бронхиальной астмой. Так, значения ИВС ДНК составили соответственно 7,2±0,58 и 5,6±0,56 (р>0,05), а ИСР ДНК — 2,7±0,24 и 2,1±0,13 (р<0,05).

Кроме того, в исследовании, выполненном сотрудниками кафедры госпитальной терапии СПбГМУ (А.К. Солиев, Е.Н. Барабанова, А.Е. Линцов, Б.М. Услонцев) совместно с Институтом цитологии РАН (Е.И. Гентер, В.М. Михельсон) и Санкт-Петербургским научно-исследовательским институтом гематологии и трансфузиологии (Л.Н. Бубнова) была установлена связь уровня ДНК-репаративной способности клеток с HLA-фенотипом. В частности, выявлено, что в клетках больных бронхиальной астмой — обладателей антигена HLA-A1 — значения ИСР ДНК достоверно выше, чем у пациентов, в фенотипе которых данный антиген отсутствует (2,5±0,42 и 1,8±0,14 соответственно, р>0,05).

Среди факторов, способных участвовать в формировании цитогенетических изменений при воспалительной патологии бронхов и легких выделяют следующие: влияние инфекции, включая прямое цитогенетическое действие вирусов, а также косвенные эффекты бактериальных и вирусных агентов; повышенный выброс медиаторов воспаления; эндокринные нарушения, в частности глюкокортикоидная недостаточность и дисбаланс половых гормонов; количественная и функциональная недостаточность клеточного звена имунитета; интенсификация перекисного окисления липидов и депрессия антиоксидантной защиты.

Перечисленные и, возможно, некоторые другие гомеостатические нарушения, связанные с воспалением, способны прямо или косвенно влиять на процессы репарации ДНК, нарушение которых рассматривается как один из интегральных механизмов реализации цитогенетических повреждений (Михельсон В.М., 1979; Умнова Н.В., 1986).

Активность системы репарации ДНК сама по себе отражает функциональное состояние иммуноцитов (Сильвестров В.П. и др., 1985). Кроме того, концепция иммунного контроля за цитогенетическим гомеостазом рассматривает цитогенетические нарушения во взаимосвязи с функционированием иммунной системы (распознавание измененных антигенных детерминант клеток с хромосомными нарушениями и их элиминация). Иными словами, при снижении активности иммунной системы закономерно нарастает число клеток с хромосомными перестройками, которые, будучи функционально неполноценными, усугубляют иммуно-депрессию, и "порочный круг" замыкается.

Отсюда логично заключить, что изменения цитогенетического гомеостаза являются не только следствием воспалительного процесса, но могут выступать и в качестве участников его формирования, в частности, за счет вклада в несостоятельность функции иммунокомпетентных клеток. Подтверждением сказанного могут служить полученные нами данные о сопряженности клинической эффективности иммунокорригу-рющей терапии с уменьшением уровня структурных мутаций хромосом в лимфоцитах у больных бронхиальной астмой.

Любопытно отметить, что повышенная частота спонтанных хромосомных повреждений обнаружена также у больных системной склеродермией (Rittner G. et al., 1988). Примечательно, что хромосомные изменения выявлялись не только у больных, но и у здоровых кровных родственников, и были связаны с определенным HLA-гаплотипом.

Данное наблюдение приведено в качестве дополнительного аргумента в пользу возможности первичного патогенетического значения цитогенетических изменений при воспалительной патологии. В контексте рассматриваемой проблемы такими аргументами (по крайней мере, косвенными) может служить установленная нами связь уровня ДНК-репаративной способности клеток с HLA-фенотипом и количества клеток с хромосомными перестройками — с основными клинико-патогенетическими вариантами бронхиальной астмы. Для уточнения возможной патогенетической роли цитогенетических изменений в отношении воспаления бронхов и легких поиск целесообразно продолжить в направлении обследования практически здоровых кровных родственников больных с данной патологией.

Подводя итог всему изложенному выше, можно, как нам представляется, заключить, в частности, следующее.

В развитии воспаления бронхов и легких — на различных этапах его формирования — значительная роль принадлежит генетически обусловленным факторам.

Обращает на себя внимание выраженная неоднородность генетических дефектов, участвующих в развитии даже отдельно взятого варианта воспалительного процесса; это обосновывает необходимость дифференцированного поиска методов и средств лечения.

Генетические факторы способны не только инициировать или поддерживать отдельные этапы формирования воспалительного процесса, но и определять особенности его течения.

Приведенные данные вполне укладываются в представление о биологических дефектах как доклиническом этапе формирования патологического процесса, что, по нашему мнению, применимо не только к воспалению в бронхолегочной системе, но, по-видимому, и к патогенезу любой мультифакториальной патологии.

Федосеев Г.Б.
Похожие статьи
показать еще
 
Категории