Раздел медицины:
Торакальная хирургия

Дифференциальный диагноз различных вариантов воспаления бронхов и легких

1676 0
Клиническая картина воспалительных заболеваний бронхов и легких определяется рядом обстоятельств:

1) особенностью действия причинно значимого агента (инфекционные возбудители, аллергены, токсические вещества, факторы внешней среды — механические и температурные воздействия, излучение) и индивидуальной реакцией на него макроорганизма;

2) структурно-функциональными особенностями отделов бронхо-легочной системы, вовлекаемых в патологический процесс (преимущественное воспаление крупных или мелких бронхов, или легочной паренхимы, поражение которой может протекать с преобладанием либо экссудативного, либо интерстициального компонента);

3) определенными наборами цитокинов и других биологически активных веществ (БАВ), типирующих различные воспалительные паттерны и влияющие на возникновение и степень выраженности разных симптомов воспаления, которые проявляются как на уровне целого организма, так и на уровне больного органа.

Конкретные проявления всех трех групп факторов, определяющих воспалительный процесс, особенно хронический, зависят от тех биологических дефектов, которые предшествуют клинической манифестации заболевания и лежат в основе его индивидуальной характеристики. Несмотря на то, что биологические дефекты, как правило,генетически детерминированные, проявляются обычно на уровне всего организма, главную роль играют изменения в больном органе.

Например, имеются данные о том, что пересадка легких, взятых у доноров, болевших бронхиальной астмой (БА), приводит к развитию у реципиентов, до того не болевших БА, симптомов этого заболевания (эозинофильное воспаление бронхов и дневные колебания бронхиального сопротивления, типичные для бронхиальной астмы). Возможно, при этом играют роль Т-лимфоциты иммунологической памяти, которые реализуют весь набор реакций, типичных для развития воспаления при бронхиальной астме.

Разнообразие проявлений общих черт воспаления при бронхолегочных заболевания (быстрота начала болезни, степень выраженности симптомов интоксикации, лихорадки, сухого или влажного кашля, различные нарушения функции внешнего дыхания — преимущественно обструктивные или рестриктивные нарушения, или альвеолярно-капиллярный блок) зависят от совокупности ряда факторов.

Острое или хроническое воспаление

Чем выраженнее экссудативные процессы, тем клинически острее протекает заболевание (острые бронхиты, бактериальные пневмонии, острые абсцессы легкого, острые экссудативные формы туберкулеза легких, тяжелое течение бронхиальной астмы, особенно астматический статус и др.). Продуктивное (иначе — пролиферативное) воспаление обычно носит хронический характер и чаще проявляется вялой клинической симптоматикой, что связано как с особенностями причинно значимого фактора, вызывающего клеточную пролиферацию (например, воспаление, связанное с персистенцией некоторых респираторных вирусов, некоторых бактерий, в том числе условно-патогенных, риккетсий), так и с особенностями реакции макроорганизма, в частности, с особенностями иммунного реагирования и развития аутоиммунного процесса.

Продуктивное воспаление может иметь характер интерстициального диффузного воспаления, грануломатозного или в более редких случаях протекать как воспалительные гиперпластические разрастания. Клинические проявления во многом зависят от характера продуктивного воспаления. Так, интерстициальное диффузное воспаление типично для различных альвеолитов (синдром Hamman-Rich, экзогенные аллергические альвеолиты, лекарственные пневмониты) и протекает с нарастающей дыхательной недостаточностью, связанной с развитием альвеолярно-капиллярного блока и пневмосклероза, приводящего к вентиляционным нарушениям преимущественно рестриктивного типа.

Грануломатозное воспаление протекает с иными клиническими проявлениями, во многом связанными с теми агентами, которые привели к развитию продуктивной тканевой реакции. Наиболее известные грануломатозные процессы — туберкулез и саркоидоз, но нужно помнить о возможности формирования различных иммунных гранулой (инфекционных, инфекционно-токсических, лекарственных) и неиммунных гранулом (например, вокруг инородного тела).

Всегда следует помнить о возможности вспышки экссудативного процесса на фоне грануломатозного воспаления с изменением клинической картины заболевания, в частности, с появлением признаков острой воспалительной реакции, что типично, например, для туберкулеза легких. Воспалительные разрастания гиперпластического характера возможны при так называемом полипозном бронхите (иначе, — хронический бронхит с формированием полипов). При этом бронхите, особенно если развивается полипозно-язвенный процесс, характерно кровохаркание, не встречающееся при обычных хронических бронхитах.

Преимущественное вовлечение в патологический процесс бронхов или легочной паренхимы

При воспалении крупных бронхов, чаще протекающего как эндобронхит, преобладает кашель с мокротой (или сухой кашель при вяло текущем хроническом воспалении), при поражении мелких бронхов, в которых отсутствует четкое деление стенки бронха на отдельные слои и больше развита микроциркуляторная сеть, развивается обычно панбронхит с обтурационным синдромом, что приводит к выраженным обструктивным нарушениям функции внешнего дыхания (ФВД), кашель при этом может отсутствовать (в стенке мелких бронхов нет ирритантных рецепторов), а ведущим симптомом (наряду с проявлениями интоксикации при остром воспалении) является постоянная одышка.

Экссудативное воспаление при пневмониях в зависимости от возбудителя, остроты процесса и объема пораженной легочной паренхимы чаще всего сопровождается той или иной степени выраженности признаками интоксикации и всеми симптомами, типичными для острых воспалительных заболеваний легких.

Различный спектр цитокинов, преимущественно выделяющихся при различных болезнях легких

Это связано, с одной стороны, с клеточным вариантом воспаления (см. главу "Клеточные и медиаторные механизмы патогенеза воспаления бронхов и легких"), а, с другой стороны, с исходным цитокиновым (биохимическим) "профилем" конкретного больного, имеющим генетическую основу и могущим быть изначально нарушенным (первичные биологические дефекты).

Так, например, повышенное выделение интерлейкина I мононуклеарами, фактора некроза опухолей а альвеолярными макрофагами и фактора некроза опухолей в лимфоцитами типично для острого воспаления и стимулирует синтез белков острой фазы (с-реактивный белок (СРБ), комплемент, амилоидный пептид), но у некоторых больных обструктивной болезнью легких эти цитокины определяются постоянно и вызывают повышение температуры, снижение аппетита, нарушение синтеза альбумина печенью, что в итоге может привести к выраженным катаболическим процессам в мышечной ткани и потере веса.

Повышенное выделение интерлейкина 8 эпителием бронхов и мононуклеарами, фактора трансформации роста альвеолярными макрофагами, факторов некроза опухолей а и в, наряду с другими причинами, способны вызвать ремоделирование бронхов, что может привести к необратимой бронхообструкции у больных обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой.

Появление в сыворотке крови в повышенном количетве некоторых биохимических веществ может свидетельствовать о развитии тех или иных болезней и иногда быть их маркером-свидетелем, а в других случаях принимать активное участие в развитии определенных клинических проявлений. Так, обнаружение повышенного количества в крови KL-6 — высокомолекулярного гликопротеина, входящего в состав муцина, выделяемого альвеолярными клетками II типа, свдиетельствует о пролиферации этих клеток и считается маркером интерстициальных пневмонитов, а в последнее время показано прогностическое значение этого показателя для оценки тяжести течения саркоидоза легких.

Повышение в периферической крови эозинофильного катионного протеина — продукта активных эозинофилов низкой плотности, — отражает раннюю стадию развития гиперреактивности бронхов и может прогнозировать ее формирование. Различный баланс цитокинов, выделяемых из одних и тех же клеток при разных заболеваниях, может играть роль в определении ведущих клинических проявлений болезни.

Так, например, выделяемый альвеолярными макрофагами фактор некроза опухолей альфа является ключевым звеном развития васкулитов, ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (гранулематоз Wegener'a и микроскопический полиартериит), поскольку этот цитокин стимулирует экспрессию соответствующих антигенов на мембранах лейкоцитов, соединяясь с которыми антинейтрофильные антитела приводят к цепи патологических реакций, завершающихся некротическим васкулитом, который и определяет клинику этих заболеваний, в том числе течение легочно-почечного синдрома.

С другой стороны, у больных с первичным легочно-почечным синдромом (синдромом Goodpasture'a) в условиях другого антигена (а3 цепь коллагена IV типа) в развитии иммунного воспаления играют преимущественную роль другие цитокины, выделяемые из активированных макрофагов, в частности, интерлейкин 8, лейкотриены.

Присоединение нейрогенного воспаления

Регуляторные пептиды выделяются в легких нейросекреторными клетками, относящимися к АПУД-системе и не только оказывают влияние на трофику нейронов, действуя как комедиаторы, но также способны вызывать нейрогенное воспаление. Если ранее считалось, что существует самостоятельная пептидергическая нервная система, то сейчас большинство исследователей пришло к заключению, что нейропептиды являются котрансмиттерами классических адренергических, холинергических и сенсорных нервных волокон.

Выделение сенсорных нейропептидов, таких как вещество "Р", нейрокинин А и другие тахикинины, связано с активацией нервных окончаний немиелинизированных С-волокон, находящихся в дыхательных путях, в частности, терминали С-волокон обнаружены в эпителиальных клетках и в подлежащих тканях, поэтому могут активироваться ирритантами, повреждающими эпителий (например, табачным дымом), инфекционными агентами, в основном, вирусами, и воспалительными медиаторами любого происхождения. При этом возникает аксонрефлекс: антидромное проведение импульсов вдоль афферентных нервных коллатералей приводит к освобождению нейропептидов.

Показана важная роль компонентов калликреин-кининовой системы в освобождении нейропептидов: активизация этой системы при вирусной инфекции вызывает повышенное образование брадикинина, который обладает селективной способностью стимулировать С-волокна. Таким образом, присоединение нейрогенного воспаления возможно при любом первичном воспалении: инфекционном, аллергическом, токсическом и, вероятно, присутствует в той или иной степени всегда, но в зависимости от выраженности может по-разному модифицировать воспаление и влиять на некоторые клинические его проявления.

Так, считается, что гиперсекреция и отечный компонент воспаления и бронхообструкции во многом определяется действием нейропептидов, что играет большую роль у некоторых больных бронхиальной астмой, определяя такой ее симптом как постоянную одышку в отличие от преимущественно бронхо-констрикторного механизма преходящих приступов удушья, в промежутках между которыми бронхообструкция может полностью отсутствовать. Длительное существование нейрогенного воспаления способствует более быстрому развитию ремоделирования бронхов и необратимой обструкции. Такие нейропептиды, как вазоинтестинальный пептид, вещество "Р" играют важную роль в развитии некардиогенного токсического (нейрогенного) отека легких.

С другой стороны, на гладкую мускулатуру бронхов нейропептиды действуют по-разному: если вещество "Р" и другие сенсорные нейропептиды, выделяющиеся путем антидромного аксон-рефлекса, вызывают бронхоконстрицию, то котрансмиттер холинергических нервов — вазоинтестинальный пептид-эффективный бронходилататор, возможно, единственный бронходилататор нервного происхождения (в условиях отсутствия четко демонстрируемых бронходилатирующих симпатических нервов) и его разрушение пептидазами, которые выделяют клетки воспаления, может быть значимым в бронхоспатической реакции у больных бронхиальной астмой.


В ингибировании активности неадренергических-нехолинергических нейронов у всех млекопитающих главную роль как нейротрансмиттер играет окись азота (NO) и вазоинтестинальный пептид. Показано, что число нервных волокон, содержащих NO-синтетазу, увеличивается в направлении от трахеи до первой генерации бронхов, а затем уменьшается и сходит к нулю в терминальных бронхиолах. NO и вазоинтестинальный пептид, являясь главными бронходилататорами неадренер-гической-нехолинергической нервной системы, действуют как антагонисты при ацетилхолиновом бронхоспазме и обладают противовоспалительным действием.

Стимулирует активность NO-синтетазы вирусная и бактериальная инфекция, провокация аллергеном, а, с другой стороны, NO обладает антивирусной и антибактериальной активностью. Стойкое повреждение эпителия бронхов поллютантами, в частности, табачным дымом, приводит к снижению выделения NO, что может быть ответственным за развитие бронхообструкции у курильщиков. Вместе с тем стойкое и значительное повышение синтеза NO, выделение которого в выдыхаемом воздухе считается маркером воспаления бронхов и часто определяется у больных БА, может привести к ремоделированию бронхов.

Эти данные подтверждают концепцию об универсальности нейрогенного воспаления, компоненты которого модифицируют воспалительный ответ при воздействии различных причинно-значимых факторов и влияют на некоторые клинические признаки воспаления. Определенные лекарства способны влиять на выделение различных нейромедиаторов, например, глюкокортикоиды ингибируют одну из NO-синтетаз, снижая синтез N0 эпителием бронхов, альвеолярными макрофагами и другими ядерными клетками, но не влияют на синтез NO в эндотелии, где находится не чувствительная к стероидам эндотелиальная NO-синтетаза, а антибиотики влияют на оба фермента.

С учетом влияния интерлейкина I на функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, воздействия глюкокортикоидов на синтез и выделение медиаторов воспаления, возможности синтеза нейропептидов как на периферии, так и в центральной нервной системе (ЦНС), сейчас считается, что для оптимальной организации воспалительной реакции необходим баланс глюкокортикоидных гормонов, нейрокинов и различных цитокинов.

Вероятно, нарушение этого баланса приводит к переходу острого воспаления как защитной и полезной реакции в ответ на действие причинно-значимого агента к хроническому течению. При разных заболеваниях нарушения этого баланса протекают по-разному, что и приводит к различным проявлениям болезни на уровне как больного органа, так и целого организма. Конечно, конкретные симптомы заболеваний вряд ли связаны с нарушением выделения какого-либо одного цитокина, но любой вариант воспаления определяется своим паттерном, в состав которого входят специфичные для этого воспаления показатели субклеточного, клеточного и органного уровней, что и создает клиническую картину болезни.

При всем индивидуальном клиническом разнообразии большинства заболеваний легких, они, как правило, протекают в рамках одного из возможных типов воспаления (инфекционное острое экссудативное — пневмонии; инфекционное хроническое пролиферативное — хронический бронхит; иммунное воспаление — альвеолиты и др.). В отличие от этого, при бронхиальной астме возможны разные типы воспаления, что определяет гетерогенность как патогенетических механизмов болезни, так и клинических ее проявлений, диагностических и лечебных подходов.

Гетерогенность бронхиальной астмы давно замечена клиницистами, и в 1947 году F. Rackemann впервые предложил выделить "extrinsic" и "intrinsic" бронхиальную астму. Первая форма БА иначе называется аллергической или атопической, а вторая — неаллергической (неатопической) или постинфекционной. Несмотря на появившиеся позже различные классификации бронхиальной астмы, в западной литературе чаще всего до сих пор используют эту классификацию.

Таблица 1. Дифференциальная диагностика бронхиальной астмы

brlg_t_16-1.jpg
brlg_t_16-1-1.jpg
Примечание:
*) Является признаком "острой" активации Т-клеток, т.к. этот рецептор появляется на клеточной поверхности в течение первых часов после воздействия аллергена и исчезает через несколько дней после прекращения стимуляции.
**) Является признаком "хронической" активации Т-клеток, т.к. этот рецептор появляется через 2-3 недели после начала стимуляции.
***) Возможно, это является результатом селективного накопления обладающих цитотоксической функцией CD8+ Т-лимфоцитов в легочной ткани. CD8+ лимфоциты также могут продуцировать провоспалительные цитокины.
****) Вероятно, играет ведущую роль в развитии эозинофилии и в привлечении эозинофилов в бронхи, поэтому одинаково часто его уровень повышен при обоих типах БА.
*****) Играет наиболее важную роль в повышение синтеза IgE у больных атопией.
******) Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор. Наряду с интерлейкинами 3, 4 и 5 является маркером активации обладающих хелперной функцией Th 2 лимфоцитов и также влияет на степень эозинофилии. Повышение Th 2 лимфоцитов типично для атопических состояний. GM-GSF и интерлейкин 3 выделяют также Th l-лимфоциты, и они повышены при обоих типах БА.
*******) Эти цитокины — маркеры Th l-лимфоцитов, но повышение интерлейкина 5 не позволяет говорить о том, что БА типируется избирательной активацией Th l-лимфоцитов. Мы считаем, что это — еще одно доказательство гетерогенности патогенеза болезни в группе intrinsic и необходимости ее разделения.

В табл. 1 представлена дифференциальная диагностика "extrinsic" и "intrinsic" БА с учетом клинических особенностей, а также новых данных, характеризующих иммунный статус и цитокиновый профиль заболевания. Представленные данные убедительно показывают не только принципиальное различие базовых иммунологических изменений между этими двумя типами БА, но также гетерогенность неаллергической БА ("intrinsic"). Обнаружение у некоторых больных intrinsic БА аутоантител, направленных к эпителиальному антигену, позволяет, в частности, выделить аутоиммунную форму болезни.

Отечественная классификация БА, представленная, в основном, в работах П.К. Булатова, А.Д. Адо и Г.Б. Федосеева, выделяет различные клинико-патогенетические варианты БА с учетом гетерогенности заболевания. Среди выделяемых 10 вариантов основными, базовыми являются два: атопический (АБА) и инфекционно-зависимый (ИЗБА).

Если для первого варианта, больные которым представляют собою наиболее гомогенную группу, типично классическое аллергическое воспаление бронхов как результат IgE — опосредованной гиперчувствительности немедленного типа, то для второго варианта, вероятно, гетерогенного самого по себе, характерны различные варианты воспаления бронхов, при этом аллергическое воспаление присутствует всегда, как неотъемлемая черта БА sui generis, но его течение осложняется другими типами воспаления (инфекционным, аутоиммунным), что меняет цитокиновый профиль и сказывается на клинической картине.

Таблица 2. Основные дифференциально-диагностические признаки АБА и ИЗБА

brlg_t_16-2.jpg

В табл. 2 представлена дифференциальная диагностика АБА и ИЗБА. Уточнение особенностей обмена цитокинов у больных ИЗБА — дело будущего. Представляется, что у некоторых больных этой группы тяжесть течения болезни, длительность приступов удушья, а иногда бесприступ-ное течение с постоянной одышкой связано с активностью нейрогенного воспаления, при котором преобладает отечный механизм бронхиальной обструкции.

В развитии аллергического воспаления большую роль играет патология цитоскелета и нарушения функции клеточных мембран. Эти нарушения различны у больных АБА и ИЗБА, что позволяет предположить дополнительный дифференциально-диагностический комплекс разделения этих двух форм БА.

На кафедре госпитальной терапии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова разработан приоритетный комплекс способов, защищенный авторскими свидетельствами и патентами, для дифференциальной диагностики двух первичных Клинико-патологических вариантов БА: атопического и инфекционно-зависимого, в основе которых лежит аллергическое и инфекционное воспаление соответственно. В разработке маркерных критериев этих вариантов БА исходили из концепции, по которой эти два варианта заболевания являются различными заболеваниями как по конституциональной природе, патогенным агентам внешней среды, так и по клеточным и субклеточным механизмам болезни.

Действительно, выявлен ряд маркерных особенностей, характеризующих атопическое состояние, причем некоторые из феноменов присущи также и атопическому состоянию, выявляемому как на этапе болезни, так и на доклиническом этапе. Важно подчеркнуть, что мембрано-рецепторные изменения при атопическом состоянии носят первичный, универсальный и наследственно обусловленный характер. Так, в частности, выявляемые мембрано-рецепторные изменения не зависели ни от фазы заболевания, ни от его тяжести. Еще одна важная характерная черта мембрано-рецепторных изменений при атопическом состоянии — это наличие извращенных (инверсированных) эффекторных механизмов в адрено- и инсулинореактивных системах.

С другой стороны, при инфекционно-зависимом варианте БА выявляемые изменения мембрано-рецепторного комплекса вторичны, зависят от фазы заболевания и тяжести его течения.

Отметим, что для разработки способов дифференциальной диагностики в качестве клеточных моделей были использованы как лимфоциты периферической крови, так и эритроциты, которые, как следует из современных представлений, играют активную иммунорегуляторную роль. Несомненным достоинством эритроцитарной модели для изучения мембрано-рецепторных нарушений является ее относительная однородность, отсутствие в эритроцитах так называемых внутренних мембран, а также доступность для клинического анализа.

Для удобства сопоставления особенностей мембрано-рецепторного комплекса при атопическом и инфекционно-зависимом клинико-патогенетических вариантах БА наиболее характерные (маркерные) особенности вынесены в таблицу 3.

Таблица 3. Маркерные особенности мембрано-рецепторного комплекса при атопическом и инфекционно-зависимом вариантах БА

brlg_t_16-3.jpg
brlg_t_16-3-1.jpg

Несмотря на относительную простоту предлагаемых методов диагностики, они далеко не всегда осуществимы в обычной клинической практике. В табл. 4 предлагается упрощенная дифференциально-диагностичекая схема инфекционного и аллергического воспаления, доступная для использования любому врачу.

Таблица 4. Диагностика инфекционного и аллергического воспаления

brlg_t_16-4.jpg

Конечно, эта таблица не учитывает всех возможных особенностей инфекционного и аллергического воспаления, а тем более индивидуальных их вариантов, и при неясной клинической картине требуется использование более тонких методов диагностики, некоторые из которых были указаны ранее. Создание доступных и информативных методов выявления всех нюансов воспалительных вариантов, о которых говорится в разных главах этой книги, — дело будущего.

Федосеев Г.Б.
Похожие статьи
показать еще
 
Категории