Для здоровья:

Старение: проблема токсичных отходов

1538 0
Старение: проблема токсичных отходов
Неспособность распорядиться определенными отходами лежит в корне наиболее ужасных недомоганий, сопровождающих биологическое старение: атеросклероза, макулярной дегенерации сетчатки, нейродегенеративных заболеваний (болезни Альцгеймера и др.).

Причем вид отходов при данном заболевании специфичен как в зависимости от типа клеток, так и от природы заболевания.

В Дрездене Ульф Брунк представил свои данные.

Было видно многозначительное красное свечение липофусцина, и построенные с помощью компьютера графики, иллюстрирующие его и Термана теорию "мусорной катастрофы". Ясно было, что, если мы хотим защититься от возрастных патологических изменений, нужен какой-то способ решить эту проблему. Было бы недостаточно пытаться предотвратить накопление "мусора", справляясь с мутациями митохондриальной ДНК, а нужно подойти к нему непосредственно.

Но как? Притом, что этот неподатливый материал столь многообразен, а метаболические пути, химические компоненты и даже специфическая роль в патогенезе до сих пор не вполне ясны, казалось невероятным, чтобы сработал какой-то подход по типу "волшебной пули", т.е. что какое-то индивидуальное вещество послужит определенной лечебной цели.

Проблема не решалась просто перекладыванием вины на лизосомы: хотя, как позже показали исследования на животных, усиление активности лизосом или дополнение их ферментного арсенала может замедлить прогрессирование лизосомальных болезней накопления, подходы типа "волшебной пули" не могут окончательно остановить эти заболевания. Суть проблемы в том, что в организме нет ферментов, способных расщеплять наиболее ужасные отходы, а значит, они рано или поздно вызовут поражение клеток, ослабление умственной деятельности, ухудшение зрения, закупорку артерий.

Восстановление нормального состояния клетки представлялось как разновидность очистки окружающей среды, и казалось необходимым, чтобы существовал щедро финансируемый медико-биологический проект разработки новых лечебных технологий, способных справиться с клеточными материалами, до сих пор ускользавшими от возможностей лизосом.

Щедрый вклад!

На свете существуют места, обогащенные липофусцином - речь идет о кладбищах, почва которых удобрена прахом многих поколений ушедших в мир иной. Только подумайте: сотни тел в земле, иногда в массовых захоронениях, как бывало в Европе во времена Великой чумы или в наши дни, когда где-то происходит геноцид, скажем, в Руанде. В таких местах почва должна быть буквально набита белковыми агрегатами из разлагающихся останков тех, кто нашел там последний приют.

Однако на кладбищах нет залежей липофусцина - если бы они были, люди это заметили бы, так как липофусцин флуоресцирует.

Наиболее вероятное объяснение тому, что кладбища не светятся в темноте - действие почвенных микроорганизмов (бактерий, грибов и др). В норме они выполняют важную роль в круговороте веществ, превращая останки живых организмов в компост. Но было неочевидно, что они способны переваривать такие устойчивые к воздействию ферментов вещества, как липофусцин, хотя давно известно удивительное пищевое разнообразие почвенных микроорганизмов.

Ученые заинтересовались питанием обитающих в почве микробов в 1950-х годах, когда было замечено, что концентрации многих с трудом поддающихся деградации вредных для окружающей среды соединений в загрязненных ими местах значительно ниже, чем можно ожидать. По большей части это объяснялось быстрой эволюцией быстро размножающихся организмов вроде бактерий. Любое богатое энергией соединение являет собой потенциальный источник пищи - и, таким образом, экологическую нишу - для всякого организма, имеющего ферменты для переваривания этого соединения и использования заключенной в нем энергии.

Наличие таких веществ в высоких концентрациях создает, следовательно, мощную эволюционную "тягу", служащую движущей силой эволюции соответствующих ферментов у контактирующих с этими веществами микроорганизмов. Особенно выражена "тяга", если энергосодержащее вещество с трудом поддается расщеплению, поскольку в таком случае велика вероятность того, что другие организмы в ближайшем окружении не имеют ферментов для его деградации.

В 1952 г. было высказано предположение, что движущие силы в такой ситуации столь велики, что при достаточном запасе времени эволюция может создать микроорганизмы, способные переварить все, что содержит атомы углерода и богато энергией в той мере, чтобы служить стоящим источником энергии. Это предположение получило незабываемое название "гипотеза микробной безотказности". И хотя оказалось, что в ней есть доля преувеличения и пока что не обнаружены микроорганизмы, способные переваривать, скажем, тефлон, тем не менее, исследования, похоже, подтверждают основной ее принцип.

Сотрудники Геологической службы США собрали результаты исследований отдельных примеров, показывающие, что микроорганизмы расщепляют значительные количества разнообразных химикатов в сточных водах. Разливы нефти, хлорсодержащие растворители, пестициды - почвенные бактерии научились переваривать почти все, что предоставляют им люди, расщепляя их до безвредных конечных продуктов вроде углекислого газа и воды.

Первые попытки ученых взять эту мощь на вооружение потерпели неудачу, так как они хотели изобрести нужные организмы, имитируя то, что природа уже отлично сделала. Наконец, до исследователей дошло, что они все же уступают природным силам (по крайней мере, в скорости). Из этих наблюдений родились биологические методы целенаправленной очистки окружающей среды, т.е. использование естественного эволюционного процесса для создания микроорганизмов с новыми пищеварительными способностями.

Лизосомы уже имеют ферменты для расщепления клеточных отходов на их составляющие, но не способны справиться со всеми возможными разновидностями "мусора". А это как раз то, что можно ожидать от эволюционной теории. Эволюция создает организмы, способные существовать в своей экологической нише столько, сколько эта ниша позволяет. В эпоху палеолита, когда возник человек, продолжительность жизни людей составляла около тридцати лет - гораздо меньше, чем требуется для того, чтобы липофусцин или атеросклеротические образования накопились до уровня, угрожающего жизни.

По этой причине в ходе эволюции не выработались лизосомальные ферменты для расщепления таких отходов, ведь в этом не было смысла. Но, как мы видели, представляется весьма вероятным, что силы эволюции побуждали к развитию приспособлений для использования новых источников энергии, что являлось задачей повседневного выживания. Это предсказывается эволюционной теорией и гипотезой "микробной безотказности", а также, по-видимому, подтверждается отсутствием больших скоплений липофусцина в местах массовых захоронений - в противном случае в таких местах наблюдалось бы свечение (не только в фильмах ужасов).

Возможна своего рода медицинская ремедиация (биологическая очистка): нужно найти почвенные бактерии, которые справляются с непереработанными отходами в посмертным останках, выявить соответствующие ферменты - и затем ввести эти ферменты в лизосомы пациента.

Такие ферменты придадут новой мощности клеточным центрам утилизации отходов, расщепляя материалы, остававшиеся прежде непереработанными. Тем самым патологическое их накопление не предотвращается, а обращается вспять. Мозг очистится от нейрофибриллярных клубков; умирающие макрофаги в артериях оживут и станут очищать их от токсичных окисленных липопротеидов низкой плотности (LDL), так что заживут участки омертвевшей ткани сосудов; ослепшие прозреют. И по всему организму стареющие клетки, задыхающиеся от собственных отбросов, очистятся и будут как новенькие.

star8.jpg
Рисунок 1. Целенаправленная очистка организма с использованием ферментов микроорганизмов, разлагающих останки живых существ, может затормозить многие процессы, превращающие молодого человека в старика и приводящие в итоге к смерти

Проверка на скорую руку

Нужно получить данные, что почвенные микроорганизмы действительно в норме переваривают содержащийся в мертвых телах липофусцин. Надо было собрать почвенные микроорганизмы в месте, богатом человеческими останками, и посмотреть, будут ли они расщеплять липофусцин в пробирке.

Оказалось, что легкая на первый взгляд часть работы - добыть липофусцин для опытов с кладбищенскими бактериями - на деле почти невыполнима. В большинстве человеческих клеток липофусцин содержится лишь в очень малых количествах, а те ткани, в которых его побольше (например, в сердце), малодоступны и получить их в нужном количестве затруднительно. Но Брунк предложил превосходную замену - синтетический липофусцин, которым пользуются для исследовательских целей; его получают, просто подвергая митохондрии ультрафиолетовому излучению, которое вызывает образование поперечных сшивок в мембранных белках.

Образующийся устойчивый материал флуоресцирует с теми же спектральными характеристиками, что и природный липофусцин, и имеет такие же физические и химические свойства - чего и следовало ожидать, коль скоро липофусцином как раз и считаются остатки не подвергшихся деградации митохондрий, поврежденных свободными радикалами и оставшихся разлагаться в лизосомах.

Нужно было также собрать микроорганизмы из почвы, обогащенной липофусцином, и найти среди них тех, которые его расщепляли. Джон Арчер должен был располагать методиками выделения и культивирования штаммов бактерий, способных переваривать распространенные токсичные отходы, а также идентификации и клонирования генов, обеспечивающих синтез ферментов, создающих эту способность.

Потрошители могил

Выделенные микроорганизмы почти сразу стали флуоресцировать красным светом с характерной для липофусцина длиной волны, что можно было видеть с помощью специального микроскопа. Это еще не означало успех, но свидетельствовало, что микроорганизмы поглощали предложенный материал (но необязательно переваривали). Скоро выявились четкие различия между разными штаммами. В большинстве колоний клеточный рост задержался, т.е., эти микроорганизмы испытывали нехватку питания.

Но несколько колоний прекрасно себя чувствовали на неудобоваримой пище: их число быстро росло, а значит, имевшиеся в этих клетках гидролитические ферменты медленно расщепляли стойкий материал на утилизуемые органические компоненты, разрывая сложные химические связи ради извлечения из них энергии. Через короткое время у нас имелся образец микроорганизмов, обладающих ферментами, переваривающими липофусцин - точно так же, как пищеварительные ферменты в желудке человека переваривают бифштекс.

Гипотеза подтвердилась. Следующей задачей было поместить нужные ферменты в человеческие лизосомы. Этого до сих пор никто не делал, и в некотором смысле ее решение остается на том же уровне, что и по окончании с Арчером работ. Слава Богу, для его осуществления (которое теперь будут обозначаться LysoSENS) не требуется создавать совершенно новую отрасль медицины. Необходимые технологии уже есть и используются в клинике: для лечения лизосомальных болезней накопления в лизосомы вводят не свойственные им ферменты.

Очистка стоков

Лизосомальные болезни накопления, которые, как мы теперь знаем, являются следствием мутаций в генах, кодирующих нормальный комплект лизосомальных ферментов, известны давно, задолго до того, как были выявлены их причины. Когда патогенез прояснился, стал очевидным и путь лечения большинства таких заболеваний: ферменто-заместительная терапия.

Если в организме отсутствует фермент для переработки какого-то отхода обмена веществ, то нерасщепленный материал накапливается в лизосомах (а также в цитоплазме клетки), вследствие чего неизбежно нарушение жизнедеятельности клетки. Предполагалось, что если дать лизосомам соответствующий фермент, то клеточный центр реутилизации отходов станет нормально функционировать, накопившийся "мусор" будет ликвидирован, и жизнедеятельность клетки вернется к норме - человек выздоровеет.

Теперь, спустя несколько десятилетий упорной работы, жертвы трех из наиболее распространенных лизосомальных болезней накопления успешно лечатся таким путем. Например, на сегодняшний день около 4000 человек с болезнью Гоше восстановили свое нормальное состояние здоровья благодаря регулярному введению лизосомального фермента, который их клетки не способны производить самостоятельно.

Разработка лекарства была ясна, хотя и технически сложна. Для ряда болезней удалось идентифицировать ключевой фермент, отсутствие которого обусловливало патологию, и модифицировать его так, чтобы он мог быть введен в организм, поглощен клетками и транспортирован в лизосомы, где функционировал бы в точности как собственный лизосомный белок у здорового человека; в результате симптомы заболевания исчезали, больной обретал способность жить нормально и долго.

С той же фундаментальной проблемой сталкивается каждый человек в случае долгосрочной лизосомальной недостаточности: все люди, в конце концов, страдают от связанным с возрастом лизосомальных болезней накопления (возрастные дегенеративные расстройства нервной системы, макулярная дегенерация сетчатки, атеросклероз и др.), но лишь очень небольшая доля населения страдает от наследственных заболеваний такого рода (болезнь Гоше и т.п.).

И хотя первичная причина этих двух групп болезней разная (при наследственных заболеваниях это редкие мутации в генах, кодирующих лизосомальные гидролазы, являющиеся в норме частью "законного" эволюционно сложившегося набора ферментов, а при возрастных нарушениях дело в природном отсутствии ферментов, способных расщеплять нейрофибриллярные клубки, А2Е и т.п.), молекулярная природа как наследственных, так и возрастных лизосомальных болезней накопления, по сути, одинакова - что достаточно для цели направленной против старения биоинженерии, а именно для ликвидации накапливающихся молекулярных нарушений.

Чтобы достичь этой цели, нам потребуется решить ряд конкретных задач. К счастью, во всех случаях уже есть доступные опробованные подходы, либо решения очевидны и разрабатываются в других областях медицинской биологии.

Первая задача: идентификация подходящих ферментов

"Раскапывание могил" на Мидсаммерской пустоши доказало, что существуют ферменты для деградации остатков митохондрий с высоким уровнем поперечных сшивок (основной источник липофусцина). Однако мы пока не знаем точно, какой фермент или какая цепочка ферментов делает это. Хуже того, ферментов, расщепляющих синтетический липофусцин, будет недостаточно: требуется также идентифицировать другие ферменты, участвующие в переработке забивающих лизосомы отходов, в различных тканях и в связи с различными патологическими состояниями.


Это не обязательно ферменты, способные расщеплять любые известные агрегаты, например, нейрофибриллярные клубки. Как говорилось выше, наблюдаемые агрегаты могут и отличаться от тех, что послужили причиной расстройства, как дым от выстрела отличается от самого ружья. Например, возможно, что какой-то другой отход обусловливает дисфункцию, а накапливающиеся, как мусор на улице, агрегаты являются просто следствием неспособности лизосом справиться с обычной нагрузкой.

Собственно говоря, дело может быть и вовсе не в присутствии не поддающегося деградации материала: в отношении некоторых заболеваний имеются данные, свидетельствующие, что дисфункция обусловлена тем или иным веществом (например, А2Е при макулярной дегенерации сетчатки), которое непосредственно подавляет активность мембранного насоса, поддерживающего в лизосомах достаточно кислый рН, что необходимо для функционирования содержащихся в них ферментов.

На удачу, здесь тоже можно воспользоваться уже имеющимися достижениями. Наша задача не в том, чтобы распутать детали обмена веществ, а в том, чтобы ликвидировать связанное с возрастом нарушение. И резонно следовать примеру специалистов по целенаправленной биологической очистке: бросить на решение проблемы ферменты, а когда она будет решена (т.е. восстановлено функционирование лизосом), идентифицировать задействованные в том ферменты. В принципе, это несложно - но 30 лет назад, когда целенаправленная биологическая очистка только зародилась, пришлось немало потрудиться, чтобы среди сотен микробных ферментов выявить ответственные за расщепление определенных отходов.

Одной из причин этого оптимизма является тот факт, что уже тогда был достигнут значительный прогресс, а ведь сегодня в нашем распоряжении гораздо более совершенные молекулярные инструменты. Например, метод, известный под названием молекулярных отпечатков пальцев. Правда, этот термин может ввести в заблуждение, так как предполагает, что находят индивидуально специфический идентификатор (подобный отпечаткам пальцев) и выявляют объекты, несущие его.

А метод молекулярных отпечатков пальцев основан на том, что у близко родственных организмов гены имеют сходные нуклеотидные последовательности и что в пределах группы родства гены, кодирующие ферменты со сходными функциями, также сходны по нуклеотидной последовательности.

Это позволяет вести поиск генов с двух позиций. С одной стороны, рассматривают класс ферментов, кодируемых искомыми генами (в данном случае гидролаз), и ищут гены, отвечающие их общей структуре и экспрессирующиеся в больших количествах, когда организм питается содержимым нефункциональных лизосом. С другой стороны, в пределах группы родственных организмов идентифицируют те, которые лучше прочих чувствуют себя при питании только этим материалом и которые, следовательно, имеют гены, кодирующие наиболее эффективно расщепляющие этот материал ферменты.

Еще один мощный инструмент - микробиблиотеки ДНК, генные чипы, позволяющие установить в реальном времени, какие гены экспрессируются в организме в данный момент. Выделив штаммы микроорганизмов, способные питаться остатками лизосом, мы сможем определить нуклеотидные последовательности их генных библиотек и установить, какие из этих генов активны при питании этим материалом.

Есть еще метод "нокаута": у микроорганизмов удаляют определенные гены, после чего вновь проверяют их способность существовать на "лизосомной" диете. Если после удаления одного из генов штамм утрачивает способность питаться материалом, ранее с успехом использовавшимся в пищу, то можно заключить, что данный ген кодирует белок, важный для переваривания этого материала. Затем эти гены надо идентифицировать и посмотреть, будут ли кодируемые ими ферменты критичны для дополнения человеческого арсенала гидролаз.

Задача вторая: попасть в клетку

Получив нужные ферменты, мы должны будем найти способ ввести их в клетки, которым они требуются. В клетках разных типов и отходы могут быть разными: как указывалось выше, определенные патологические состояния характеризуются накоплением специфических отходов, образующихся специфическими метаболическими путями (это особенно относится к накоплению А2Е при макулярной дегенерации сетчатки). Конкретный способ решения этой задачи зависит от пути введения ферментов в организм, и тут есть много вариантов.

Например, лизосомальные болезни накопления лечат внутривенным введением модифицированных форм отсутствующих лизосомальных ферментов. От присутствия ферментов в кровотоке мало толку и даже возможен вред, если фермент активен и атакует функциональные белки; поэтому необходимо сделать так, чтобы ферменты попали куда надо. Во-первых, они должны быть нацелены на определенные клетки.

Так, при болез ни Гоше от вызывающего заболевание отсутствия определенного фермента особенно страдают макрофаги. Поэтому к ферменту прицепляется направляющий молекулярный агент, узнаваемый макрофагами и играющий роль пропуска внутрь этих клеток. Тот же прием может быть применен, чтобы нацеливать ферменты, нужные для очистки клетки от веществ, обусловливающих лизосомальную недостаточность макрофагов при атеросклерозе.

Этот метод обладает тем преимуществом, что его относительно легко осуществить и притом скоро; он уже применяется для некоторых идентифицированных заболеваний (так что имеется довольно обширный клинический опыт применения основной методики). Однако у него есть и различные ограничения. Одно из них состоит в том, что его трудно использовать для переноса ферментов через гематоэнцефалический барьер, представляющий собой высокоэффективный механизм защиты мозга от контакта со многими потенциально вредными веществами, присутствующими в крови.

Ясно, что, если введенные ферменты не могут проникнуть в мозг, то пользы от них маловато, а для лечения возрастных дегенеративных заболеваний нервной системы и вовсе никакого толку. У страдающих болезнью Гоше иногда развиваются неврологические осложнения вследствие ферментативной недостаточности, а введение гидролаз помогает им слабо.

К счастью, есть некоторые успехи в поисках путей переноса белков через гематоэнцефалический барьер, так что в будущем, надо думать, появятся гораздо более эффективные системы доставки. Сравнительно скоро станет возможной разновидность клеточной терапии, включающая введение больному клеток, производящих нужные ферменты и секретирующих их в кровяное русло или в тканевую жидкость. Этот подход, аналогичный лечебному пластырю (например, никотиновому), непрерывно выделяющему лекарственное вещество (в данном случае фермент), был бы исключительно ценным.

В настоящее время для лечения лизосомальных болезней накопления делают регулярные инъекции опасных доз требующегося больному фермента, а если ферментов нужно несколько (чтобы противодействовать всем типам лизосомальной недостаточности, связанной со старением или возрастным заболеванием), то введение таких количеств может оказаться нереальным. Ферментов нужно много потому, в частности, что часть из них - протеазы (т.е. расщепляют белки), но сами ферменты - это тоже белки, так что протеазы в лизосомах на деле расщепляют себя и друг друга.

Конечно, в идеале надо было бы человеческие клетки модифицировать путем соматической генной терапии, т.е. ввести ДНК, обеспечивающую синтез недостающих ферментов в нуждающихся в них клетках. Но это, как и клеточная терапия, еще далеко от клинического применения против старения. Правда, основные трудности будут преодолены сначала для лечения лучше изученных расстройств, в частности серповидноклеточной анемии и тяжелого комбинированного иммунодефицита (новорожденных с последним заболеванием приходится держать в стерильных условиях). Можно рассчитывать в некоторой степени "повиснуть на хвосте" этих исследований.

В самом деле, раз уж соматическую генную терапию можно применить для лечения относительно распространенных генетических нарушений, ею, без сомнения, поспешат воспользоваться и те, кто ищет пути лечения лизосомальных болезней накопления - для замены генов, кодирующих недостающие гидролазы. Специфическая генная терапия для страдающих лизосомальными болезнями накопления станет ценным источником информации и сотрудничества для разработки методов генной терапии в рамках проекта "LysoSENS".

Задача третья: попасть в лизосому

Эта задача сходна с вышеописанной второй: лизосомальные ферменты не принесут пользы и даже могут причинить вред, будучи введены в испытывающие их нехватку клетки (или синтезированы там - в случае генной терапии), но локализованы не в лизосомах, где накапливается данный отход и где среда достаточно кислая для их нормальной активности. Тут тоже потенциальное решение уже используется при лизосомальных болезнях накопления: сахар манноза-6-фосфат, узнаваемый и поглощаемый (вместе с прицепленным к нему "грузом") лизосомами.

И снова мы учимся прятать карты в рукав. Нам нужно использовать существующую систему адресной доставки, обеспечивающую поступление в лизосомы отходов, так, чтобы она доставляла туда же ферменты. (Эта система называется аутофагией, опосредуемой шаперонами.) Так же, как лизосомы поглощают различный клеточный "мусор", они станут включать в себя нужный фермент - гидролазу, способную сохранить и восстановить их нормальное функционирование.

Можно было бы также воспользоваться преимуществом системы адресной доставки, уже имеющейся в организме, из которого выделили нужный фермент. Для целенаправленной биологической очистки окружающей среды обычно используются бактерии, так как эти микроорганизмы быстро переваривают свою пищу. Грибы же считаются слишком медленными - как в питании, так и в росте, - чтобы обеспечить практичное решение проблемы нефтяных разливов или загрязнения среды выбросами химикатов.

Но при возрастной лизосомальной недостаточности токсичные отходы накапливаются медленно и в относительно небольших объемах, так что скоростные качества не очень важны. А грибы выгодны тем, что у них, как и у человека (но не как у бактерий) есть собственные подобные лизосомам структуры (называемые вакуолями), по многим важным свойствам сходные с соответствующими органеллами человеческих клеток (включая, например, необходимость в кислой внутренней среде для нормального функционирования). "Грибные" ферменты могут уже обладать свойствами, полезными для осуществления "LysoSENS" у людей.

Задача четвертая: возможные побочные эффекты

Даже если у нас есть способы доставить нужные ферменты в лизосомы пораженных клеток, остается существенная проблема - не допустить, чтобы это вмешательство причинило вред. Начать с того, что вводимые ферменты могут, как отмечалось ранее, проявить свою активность не только в лизосомах. Но этого можно особо не опасаться, так как (и о том неоднократно уже говорилось) лизосомальные ферменты активны в кислой среде, а значит, их активность в цитоплазме клетки будет, вероятно, очень незначительной.

Кроме того, можно так модифицировать фермент, чтобы он активировался только внутри лизосом. Такая модификация может состоять в присоединении дополнительной последовательности аминокислот, не дающей белку проявлять свою ферментативную активность и отщепляемой внутри лизосом находящимися там активными ферментами. Таким образом, активная форма фермента будет существовать только в лизосомах. Звучит замысловато, но этот подход должно быть не слишком трудно осуществить, так как он от природы реализуется в человеческих клетках для безопасной доставки некоторых белков из нормального набора лизосомальных ферментов.

Еще одним поводом для беспокойства является то, что вводимый фермент может вызвать иммунный ответ (как любой чужеродный белок). Но опыт лечения лизосомальных болезней накопления позволяет полагать, что эта проблема не столь велика, как можно было бы ожидать. Вспомним, что для индивида, от рождения неспособного производить гидролитические ферменты, эти белки столь же чужеродны, как микробные гидролазы для здорового человека. В норме в организме вырабатывается толерантность к собственным белкам, поскольку иммунная система имеет с ними дело, начиная с ранних стадий внутриутробного и раннего постнатального развития, так что организм воспринимает их как свои.

При лизосомальных болезнях накопления в силу отсутствия некоторых генов не синтезируются кодируемые ими белки и иммунной системе эти белки не представлены, поэтому иммунологической толерантности по отношению к ним нет. У таких больных действительно наблюдаются иммунные реакции, правда, они всегда умеренные и со временем сходят на нет. По-видимому, это объясняется так: при ферментозаместительной терапии ферменты доставляются в лизосомы таким образом, что клетка не может их представить на своей поверхности, а это необходимо для иммунного ответа.

Более того, даже если осуществляется не ферментозаместительная терапия, а генная терапия или аутофагия с участием шаперонов, появление нового фермента в организме не станет опасным. Многие медицинские вмешательства (трансплантация органов, противоаллергические препараты и др.) включает подавление избыточного иммунного ответа, и это не вредит здоровью Можно сделать так, чтобы нужный фермент синтезировался в костном мозге (так уже поступали в случае некоторых лизосомальных ферментов), тогда в силу самой роли этой ткани в иммунной системе должна развиться толерантность.

Внутри и снаружи

Как видим, чтобы воспользоваться новыми гидролитическими ферментами для очистки клеток от "мусора", что предотвратит или обратит многие из наиболее разрушительных расстройств здоровья в пожилом возрасте, придется преодолеть некоторые сложности. Но на случай каждой из этих сложностей имеются вполне реализуемые решения, которые либо уже применяются для лечения известных (врожденных) лизосомальных болезней накопления, либо коренятся в других интенсивно разрабатываемых областях.

Если идентифицированы нужные ферменты, то не за горами лечебные методы первого поколения по типу ферментозаместительной терапии лизосомальных болезней накопления - лечение дорогое, не очень-то удобное и с ограниченными возможностями, но все же спасительное. По мере прогресса в генной терапии и других технологиях, применяемых при лизосомальных болезнях накопления, эти методы постепенно усовершенствуются, станут более объемлющими, безопасными и эффективными.

Путь к этим решениям, как и во многих других случаях, зависит от междисциплинарного синтетического подхода в областях науки, вроде бы мало имеющих отношение к старению. Ясно, что тут нужны вложения частного и общественного капиталов, особенно в собственно биогеронтологических исследованиях, которые испытывают острую нехватку как финансирования, так и интеллектуальных затрат, и без которых величайший убийца современного мира будет по-прежнему находить жертвы, мучить и убивать множество людей каждый день, час, минуту.

Ди Грей Обри
Похожие статьи
  • Старение: связи с патологией

    На Гордоновской конференции по атеросклерозу обсуждались сложные процессы, ведущие от повышенного содержания холестерина в крови к образованию жирсодержащих бляшек в артериях (атеросклерозу), диагностируемой ишемической болезни сердца и, в конце концов, к инфаркту. Специалисты в этой области...

    Геронтология или старение
  • Отходы способствуют старению

    Как в любом хозяйстве, в клетке образуются отходы - неизбежный продукт ее нормального функционирования. Как и людские хозяйства, клетки избавляются от большей части отходов, хотя и реутилизуют столь существенную их долю, что большинство заботящихся об экологической обстановке предприятий и жилищ был...

    Геронтология или старение
  • Новые решения в борьбе со старением

    Конечно, нет никакой гарантии, что все нужные гены обнаружатся у других видов. Было бы потрясающей удачей, если бы удалось найти весь набор. Но вполне вероятно, что многие гены, кодирующие белки электронтранспортной цепи, вообще не попадали в ядро ни у каких видов или что какой-либо белок так измени...

    Геронтология или старение
  • Митохондриопатии в процессе старения

    Среди препятствий на пути клинической разработки медико-биологических методов борьбы со старением имеется и формальное: старение не является идентифицированной признанной болезнью, нозологической единицей, поэтому Управление по контролю качества пищевых продуктов, медикаментов и косметических средст...

    Геронтология или старение
  • Старение и метаболизм

    Есть веские основания считать, что нынешние попытки изменить метаболизм так, чтобы уменьшить повреждения митохондрий (и, следовательно, вред для всего организма) в большинстве своем представляют собой неэффективное использование реальных возможностей. К счастью, имеется лучший путь, обещающи...

    Геронтология или старение
показать еще