Для здоровья:

Старение нервной системы. Афферентные влияния

1922 0
Старение нервной системы. Афферентные влияния

Афферентные влияния

Совершенство регуляции метаболизма и функции достигается благодаря тому, что высшие вегетативные центры постоянно информируются о состоянии внутренней среды организма.

Было показано, что афферентные сигналы от висцерорецепторов передаются по блуждающему нерву и симпатическим путям.

Рефлексы от сосудистых механорецепторов и хеморецепторов, прежде всего от дуги аорты и каротидного синуса, играют важную роль в регуляции гемодинамики и дыхания.

При старении рефлексы с сосудистых рецепторов изменяются неравномерно: чувствительность хеморецепторов растет, а механорецепторов снижается (Щеголева, 1966; Фролькис, 1970). Было показано, что существует 2 группы хеморецепторов: одни чувствительны к гипоксическим веществам, другие — к холиномиметическим.

У старых животных меньшие дозы гипоксических и холиномиметических веществ вызывают возбуждение хеморецепторов различных сосудистых областей. Наряду с повышением чувствительности в старости наблюдается быстрая истощаемость рефлексов с хеморецепторов при их длительной стимуляции.

При старении ослабляется афферентная сигнализация, идущая с механорецепторов.

Так, в опытах с прямой регистрацией электрической активности в афферентных волокнах блуждающего нерва Фролькис и Щеголева (1963) показали ослабление рефлексов с механорецепторов легких. У старых кроликов при спокойном дыхании достоверно снижена амплитуда импульсов — 15.5±1.1 мкВ (у взрослых — 24.5±2.1 мкВ). Повышение давления в легких приводило к усилению электрической активности в блуждающем нерве, переходу залповой импульсации в сплошную и рефлекторному снижению кровяного давления.

У старых кроликов усиление потенциалов в блуждающем нерве, появление сплошной импульсации возникают при больших величинах внутрилегочного давления (61±4.1 мм вод. ст.), чем у взрослых (37.5±4.9 мм вод. ст.), что указывает на ослабление с возрастом реакций с механорецепторов легких. У старых людей рефлекс Германа—Геринга (падение кровяного давления и частоты сокращений сердца после надавливания на область каротидного синуса) менее выражен, чем у взрослых.

На ослабление рефлексов с механорецепторов сосудов указывают также результаты исследований изменения кровяного давления и деятельности сердца при ортостатической пробе, входе которой более выраженные сдвиги отмечены у испытуемых пожилого и старческого возраста (Strandall, 1964; Johnson et al., 1965).

Ослабление рефлексов с механорецепторов сосудов является одной из причин затяжных изменений кровяного давления при различных гемодинамических реакциях в старости. Ослабление этого очень важного механизма обратной связи в регуляции гемодинамики в старости ведет к развитию артериальной гипертонии у пожилых и старых людей. С возрастом рефлексы с механорецепторов желудка и кишечника также ослабляются (Якименко и др., 1972).

Обмен медиаторов

В механизмах возрастных изменений состояния регуляции вегетативных функций организма существенную роль играют сдвиги в обмене медиаторов вегетативной нервной системы, которые осуществляют передачу информации на эффекторные клетки.

В литературе накоплен большой фактический материал о медиаторной роли норадреналина (НА), дофамина (ДА), серотонина (СT), ацетилхолина (АХ), гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Эти вещества регулируют по сути дела все основные функции и виды обмена не только сформировавшегося организма, но и на самых ранних, еще донервных этапах его эмбрионального развития (Бузников, 1967).

Надежность медиаторной передачи регуляторных влияний обеспечивается системами синтеза медиатора, его выделения в синаптическую щель, взаимодействия со специфическим рецептором и прекращения биологического действия. В старости происходят изменения во всех этих звеньях, причем величина наблюдаемых сдвигов неравномерна в разных органах.

Ацетилхолин

Синтез ацетилхолина осуществляется в ходе переноса ацетила с ацетилКоА на холин, который катализируется ферментом холинацетилтрансферазой (ХАТ; КФ 2.3.1.6). По данным Мак-Гира и сотр. (McGreer et al., 1971), активность этого фермента достоверно снижается в стволе мозга 24—28-месячных крыс по сравнению с его уровнем у 7-месячных.

В ткани верхнего шейного симпатического ганглия крыс с возрастом снижается также активность ХАТ, которая у 1-месячных животных равна 20.9±5.7 мг АХ в 1 г ацетонового порошка ткани ганглия за 1 ч (143±39 мкмоль*г-1*ч-1), у 8—10-месячных — 15±6.1 мг*г-1*ч-1 (103±41.8 мкмоль*г-1*ч-1), у 28—32-месячных — 11.4±1.7 мг*г-1*ч-1 (78±11.6 мкмоль*г-1*ч-1) (Дупленко, 1968).

В отделах головного мозга 50-летних людей по сравнению с 20-летними также показано снижение активности ХАТ: на 35.5% в таламусе и на 65.7% в зрительной коре (McGeer, McGeer, 1975). В седалищном нерве старых крыс холинацетилтрансферазная активность на 28.4% ниже, чем у молодых (Верхратский, 1970). В предсердиях старых крыс активность ХАТ достоверно ниже, чем у взрослых.

В то же время в желудочках сердца и икроножной мышце старых крыс активность этого фермента находится на таком же уровне, как и у взрослых животных (Верхратский, 1970). Следует отметить, что несмотря на снижение интенсивности синтеза ацетилхолина в предсердиях, в состоянии покоя уровень АХ в них у взрослых и старых крыс одинаковый.

Явления недостаточности системы синтеза проявляются при стимуляции ее деятельности, что достигалось раздражением блуждающего нерва. В этих условиях уровень ацетилхолина в предсердиях взрослых крыс растет, а у старых — падает (рис. 67). Такое явление — сужение функциональных возможностей системы — характерно для старости.

Влияние раздражения правого перевязанного блуждающего нерва на уровень АХ в ткани устья полой вены (нмоль/г) у крыс разного возраста
Рис. 67. Влияние раздражения правого перевязанного блуждающего нерва на уровень АХ в ткани устья полой вены (нмоль/г) у крыс разного возраста.
Нерв раздражали 1 мин прямоугольными стимулами электрического тока (стимулятор ИСЭ-01, 2 В, 60 Гц, 0.5 мс). За 9 мин до начала стимуляции внутрибрюшинно вводили прозерин в дозе 250 мкг на 1 кг массы тела (750 нмоль/кг), 1 — 1-месячные, 2 — 8—10-месячные, 3 — 26—28-месячные животные.

Физиологический эффект ацетилхолина определяется не только его количеством, выделившимся в синаптическую щель, но и интенсивностью его инактивации и реактивности холинорецепторов. Как известно, прекращение биологического действия АХ осуществляется его гидролизом, который катализируется ацетилхолинэстеразой (АХЭ; КФ 3.1.1.7) и неспецифической холинэстеразой (нсХЭ; КФ 3.1.1.8); при этом образуются холин и уксусная кислота.

При старении активность АХЭ и нсХЭ неравномерно изменяется в разных органах и тканях.

Сведения об изменениях холинэстеразной активности в отделах мозга при старении разноречивы. Так, Саморайский и сотр. (Samorajski et al., 1971) не нашли различий в активности АХЭ головного мозга старых и молодых мышей линии G57BL/10. Незначительное снижение активности АХЭ отмечено в хвостатом теле мозга 28-месячных крыс линии Вистар по сравнению с активностью этого фермента в том же отделе мозга у 15-месячных животных (McGeer et al., 1971), а также в переднем мозге и коре 24-месячных крыс по сравнению с 3-месячными (Hollander, Barrows, 1968).

По данным Дупленко (1968), интенсивность гидролиза ацетилхолина в ткани верхнего шейного симпатического ганглия старых крыс снижена на 77 % по сравнению с уровнем этого показателя у взрослых. У людей в возрасте 14, 46—68, 70—90 лет через 12 ч после смерти Саморайский и Ролстейн (Samorajski, Rolsten, 1973) не обнаружили существенных изменений активности АХЭ во фронтальной коре, хвостатом теле и путамене.

В то же время Мак-Гир и Мак-Гир (McGeer, McGeer, 1975), исследовав мозг людей в возрасте 20 и 50 лет, сообщили о значительном снижении активности АХЭ в прямой извилине (на 85.1%), медиальном коленчатом теле (на 59.8%), средней височной извилине (на 53.4%) у лиц старшей возрастной группы. В эффекторных органах при старении также происходят неравномерные изменения холинэстеразной активности.

В опытах на крысах трех возрастных групп (20, 180 и 840 дней) Вертолини и сотр. (Bertolini et al., 1960) показали, что у 180-дневных животных по сравнению с 20-дневными холинэстеразная активность снижена в печени на 30.8%, в легких — на 42.23%, в почках — на 0.72%, но повышена в скелетных мышцах на 22.12% и в сердце — на 22.28%. У старых животных во всех исследованных органах холинэстеразная активность снижена: в печени на 12.91%, почках — на 47.15%, легких — на 53.26%, скелетной мышце — на 56.64%, сердце — на 86.94%.

В опытах на 1-, 6—10- и 26—28-месячных крысах Фролькис (1970) также получил снижение холинэстеразной активности в органах старых животных. По увеличению сдвига органы можно расположить в следующей по следовательности: предсердия, мозг, миокард, надпочечники, яичники, слюнная железа, скелетная мышца, поджелудочная железа.

За таким валовым снижением холинэстеразной активности скрываются неравномерные изменения АХЭ и нсХЭ. При определении активности этих ферментов в отделах сердца 1-, 6—8-и 26—28-месячных крыс оказалось, что в предсердиях активность АХЭ снижается на протяжении жизни животного, тогда как активность нсХЭ сохраняется такой же высокой у старых крыс, как и у животных младших возрастных групп. В правом и левом желудочках сердца активность обоих ферментов снижается с возрастом.


В икроножной мышце активность АХЭ у 1-месячных и взрослых крыс находится на одинаковом уровне, а у старых она снижена на 42%. Активность нсХЭ резко падает в первую половину онтогенеза и остается на таком же низком уровне у старых животных. В почках при старении не изменяется активность АХЭ, но отчетливо снижается активность нсХЭ. В отделах кишечника старых крыс активность АХЭ и нсХЭ находится на таком же уровне, как и у взрослых.

Описанные сдвиги в обмене АХ у старых животных могут существенно воздействовать на передачу холинергических влияний. Так, возникновение у старых животных пороговой брадикардии при более сильном раздражении блуждающего нерва, чем у взрослых, можно объяснить не только морфологическими изменениями холинергических терминалей, но также снижением интенсивности синтеза ацетилхолина в предсердиях и сохранением активности нсХЭ, которая играет ведущую роль в инактивации АХ в сердце (Ord, Thompson, 1950; Rombach et al., 1966).

Эти изменения в обмене ацетилхолина приводят к тому, что выделившиеся при раздражении блуждающего нерва старых животных меньшие количества АХ гидролизуются так же интенсивно, как и у взрослых, что еще больше ослабляет холинергический эффект. Высокая активность нсХЭ в предсердиях старых животных может быть одной из причин отсутствия возрастной разницы в дозах ацетилхолина, вызывающих пороговую брадикардию, тогда как снижение ее активности в желудочках старых животных обусловливает изменения сердечного выброса на меньшие дозы АХ.

Повышение чувствительности сосудов конечности и почки к ацетилхолину у старых животных коррелирует со снижением холинэстеразной активности, а отсутствие изменений с возрастом чувствительности сосудов кишечника к АХ — с одинаковым уровнем холинэстеразной активности в отделах кишечника взрослых и старых крыс.

Норадреналин

Как известно, основным медиатором адренергических влияний является норадреналин. За последние 20 лет выяснены пути биосинтеза и превращения НА, механизмы взаимодействия с рецепторными образованиями клетки, роль в регулировании процессов обмена, значение в формировании генерализованных реакций организма (см. обзоры: Авакян, 1977; Глебов, Крыжановский, 1978).

Следует отметить, что по сравнению с огромной литературой, посвященной изучению обмена и физиологической роли норадреналина, исследование его обмена в старости занимает незначительное место. Вместе с тем вышеприведенный фактический материал указывает на то, что в старости существенно изменяются адренергические реакции, возникающие при раздражении симпатических нервов или введении НА.

В механизме этих изменений немаловажную роль могут играть сдвиги в обмене адренергического медиатора. При анализе механизма действия норадреналина следует учитывать,- что в отличие от ацетилхолина выделившийся НА диффундирует из синаптической щели, а также в ходе метаболизма превращается в ряд продуктов, обладающих специфическим биологическим действием.

Следует иметь также в виду, что в адренергических реакциях целостного организма принимает участие и А, выделяющийся из мозгового вещества надпочечников. В крови обследуемых 60—75 лет по сравнению с 20—35-летними концентрация суммарных катехоламинов снижена (Фролькис и др., 1975).

Это происходит за счет значительного (в 6 раз) снижения концентрации норадреналина (0.916±0.034 мкг/л, или 5.4±0.201 нмоль/л, у молодых, 0.148±0.032 мкг/л, или 0.9±0.189 нмоль/л, у пожилых обследуемых), хотя концентрация А в крови людей старшей возрастной группы даже несколько выше (0.545±0.019 мкг/л, или 3.0±0.104 нмоль/л), чем у молодых (0.470±0.025 мкг/л, или 2.6±0.188 нмоль/л; р < 0.05). Снижение уровня НА в крови у пожилых может указывать на ослабление симпатических влияний в этот возрастной период.

Обращает на себя внимание тот факт, что у долгожителей 90—100 лет уровень норадреналина выше (0.324±0.085 мкг/л, или 1.9±0.502 нмоль/л), чем в группе 60—75 лет, тогда как концентрация А у них снижена (0.426±0.034 мкг/л, или 2.3±0.186 нмоль/л; р < 0.01). Отмеченные сдвиги в содержании катехоламинов в крови приводят и к изменениям суточной экскреции их с мочой.

При сопоставлении двух групп обследуемых — 20—35 и 60—75 лет — отмечено достоверное снижение у лиц пожилого возраста суточной экскреции НА (11.86±1.5 и 4.88±0.8 мкг, или 70±8.9 и 29±4.7 нмоль, соответственно), ДОФА (33.73±3.16 и 18.77±3.95 мкг, или 171±16 и 95±20 нмоль) и одного из метаболитов катехоламинов — ванилилминдальной кислоты (4.03±0.33 и 1.79±0.15 мг, или 20±1.7 и 8±0.7 мкмоль). Суточная экскреция с мочой А снижается незначительно (3.63±0.45 и 2.60±0.62 мкг, или 20±2.5 и 14±3.4 нмоль), а ДА — не изменяется ((300.14±51.87 и 334.33±27.5 мкг, или 1.9±0.34 и 2.2±0.18 мкмоль).

Приведенные изменения содержания катехоламинов в крови и моче отражают возрастные изменения их обмена. Как известно, синтез норадреналина состоит из ряда последовательных этапов от исходного продукта тирозина, который при участии тирозингидроксилазы переходит в ДОФА, который в свою очередь декарбоксилируется декарбоксилазой ароматических L-аминокислот, превращаясь в дофамин.

В результате в-гидроксилирования последнего дофамин-в-оксидазой образуется НА. При старении в разной степени и неравномерно в разных органах снижается активность всех ферментов, катализирующих синтез норадреналина.

Так, активность тирозингидроксилазы в участках мозга 50-летних людей по сравнению с таковой 20-летних снижается в хвостатом теле на 39 %, путамене на 48%, миндалине на 61%, а активность декарбоксилазы ароматических L-аминокислот соответственно ниже в черной субстанции на 49.4%, путамене на 54.2%, миндалине на 71.5%, перфорированной субстанции на 94.5% (McGeer, McGeer, 1975).

В сердце крыс также отмечено снижение активности этого фермента (Gey et al., 1965). Наибольшее снижение в старости отмечено для активности дофамин-в-оксидазы, которое обнаружено в сердце старых крыс (Gey et al., 1965) и в сыворотке крови людей 50—90 лет (Goldstein et al., 1971). Гей и сотр. (Gey et al., 1965) полагают, что снижение интенсивности в-гидроксилирования дофамина является основным звеном, лимитирующим синтез НА в старости.

При старении происходят неравномерные изменения активности КОМТ (КФ 2.1.17.6.) и МАО (КФ 1.4.3.4.) - основных ферментов дальнейшего обмена норадреналина. Если активность КОМТ при старении не изменяется (сердце крысы — Gey et al., 1965) или снижается (фронтальная кора, гиппокамп, гипоталамус, миндалина мыши линий G57BL/6, DBA/2J — Eleftheriou, 1975), то активность МАО с возрастом растет и в участках мозга (Samorajski, Rolsten, 1973) и в отделах сердца (Верхратский, 1965; Gey et al., 1965), что может указывать на доминирование моноаминоксидазного пути обмена НА в старости.

Следует отметить, что ферментативные превращения норадреналина не играют решающей роли в прекращении его физиологического действия, как это происходит с АХ, ферментативный гидролиз которого холинэстеразами снимает холинергические влияния.

В основе механизма прекращения физиологического действия НА лежит процесс активного удаления медиатора из сферы реакции с адренорецептором. Этот процесс происходит в области адренергических терминалей, которые имеют специальную транспортную систему обратного захвата, переносящую норадреналин против градиента концентрации внутрь терминалей (Iversen, 1974).

В старости снижается интенсивность обратного захвата НА адренергическими терминалями сердца (Верхратский, Леонтьева, 1969), что может существенно удлинить время взаимодействия выделившегося или введенного норадреналина с адренорецепторами. В опытах на старых и взрослых крысах было показано, что элиминация введенного НА из крови у старых животных также значительно замедлена (рис. 68; Фролькис и др., 1975).

Возрастные особенности изменения уровня НА в крови крыс после его внутривенного введения в дозе 50 мкг на 1 кг массы тела (273 нмоль/кг)
Рис. 68. Возрастные особенности изменения уровня норадреналина в крови крыс после его внутривенного введения в дозе 50 мкг на 1 кг массы тела (273 нмоль/кг).
По оси ординат — концентрация НА в крови, нмоль/л; по оси абсцисс — время, мин. 1 — 8—10-месячные, 2 — 26—28-месячные животные.


Отмеченные сдвиги обусловливают затяжной характер течения адренергических реакций в старости. Возрастные изменения процессов синтеза и инактивации норадреналина во многом определяют особенности функциональных сдвигов эффекторных органов на адренергические влияния. Возрастные изменения функционального состояния ВНС, будучи сами по себе вторичными по отношению к старческим изменениям ее клеток, могут существенно влиять на темп, характер и выраженность старения целостного организма.

Н.И. Аринчин, И.А. Аршавский, Г.Д. Бердышев, Н.С. Верхратский, В.М. Дильман, А.И. Зотин, Н.Б. Маньковский, В.Н. Никитин, Б.В. Пугач, В.В. Фролькис, Д.Ф. Чеботарев, Н.М. Эмануэль
Похожие статьи
показать еще