Для здоровья:

Роль аминогуанидина в борьбе со старением

2280 0
Роль аминогуанидина в борьбе со старением
Даже сейчас не вполне ясно, чем объясняется высокая токсичность аминогуанидина, не обнаруженная в опытах на животных.

Однако на этот счет существует интересная гипотеза.

Если она подтвердится, испытание аминогуанидина станет еще одним свидетельством того, что попытки подавлять отрицательные стороны метаболических процессов слишком часто ведут к нежелательному рикошету.

Это вещество считали перспективным КПГ-блокатором, исходя из механизма его действия - нейтрализации оксоальдегидов.

Они содержат как минимум так называемые карбонильные группы, С=0, т.е. атомы углерода, соединенные двойной связью с атомами кислорода. Такая структура придает многим соединениям высокую биологическую активность - вот почему оксоальдегиды легко образуют межбелковые сшивки. Естественно, для поддержания жизненно необходимых процессов существуют метаболические механизмы обуздания этой активности, и неудивительно, что карбонильные группы присутствуют также во многих важнейших биологических молекулах.

Проблема возникает из-за неспецифичности действия аминогуанидина - его неспособности отличать вредные оксоальдегиды от других соединений. Следовательно, можно ожидать, что они атакуют некоторые жизненно важные молекулы с карбонильными группами. Фактически известно по крайней мере одно такое вещество - витамин В6. В результате у получающих аминогуанидин животных может легко развиться дефицит этого витамина - ситуация, клинически неотличимая от возникающей при его недостатке в пище.

Кстати, хорошо известно, что понижающее артериальное давление средство под названием гидралазин с той же самой связывающей карбонилы гидразиновой группой, которая используется аминогуанидином для нейтрализации оксоальдегидов, вызывает похожее на волчанку аутоиммунное расстройство. Его первый признак - появление в крови таких же антител, как и у получавших аминогуанидин участников АКЦИИ I.

Увы, если такое многообещающее средство, как аминогуанидин, не способно без риска для пациентов достаточно эффективно предупреждать образование конечных продуктов гликирования для улучшения состояния диабетиков, оно наверняка не принесет особой пользы и практически здоровым людям. Концентрация сахара и жира в их крови существенно ниже, значит, накопление конечных продуктов гликирования (КПГ) идет намного медленнее, а следовательно, тем более трудно замедлить его еще сильнее для заметного оздоровления организма. Потенциальная польза, если и проявится, то довольно поздно, тогда как риск будет высок с самого начала.

В самом деле, одно из исследований, опубликованное уже после отказа от клинической разработки аминогуанидина, по-видимому, показывает, что даже первоначальные сообщения об ослаблении им возрастного КПГ-сшивания белков у недиабетических грызунов относятся лишь к одной линии крыс - особенно предрасположенной к поражению почек. Другим линиям пожизненное применение аминогуанидина, если и принесло какую-то пользу, то весьма незначительную.

Мы привели лишь несколько известных или предполагаемых причин, по которым сами механизмы, ведущие к образованию межбелковых сшивок, препятствуют нашим попыткам предотвратить КПГ-ение организма. Биохимическая сложность обмена веществ настолько умопомрачительна, что, столкнувшись с ней, даже самый увлеченный энтузиаст головоломок может в сердцах сломать карандаш и заняться поисками более спокойного занятия.

Она вызывает серьезные сомнения в целесообразности дальнейшего вложения средств в поиск новых способов вмешательства в такую плохо понятную, разветвленную систему взаимодействий. Учитывая запутанность нашей биохимии, образование некоторых количеств конечных продуктов гликирования попросту неизбежно, и любые попытки предупредить их накопление до уровня, снижающего эластичность тканей, не нарушая при этом жизненно важных обменных процессов, в конечном итоге, скорее всего, обречены на неудачу.

Оставьте в покое сахар крови. Не пытайтесь нейтрализовать свободные радикалы. Не ломайте голову над тем, как обхитрить обменные процессы. Вообще не предупреждайте образования конечных продуктов гликирования. Пропагандируемый инженерный подход к борьбе со старением не мешает метаболизму делать свое черное дело, попросту удаляя производимую им грязь (в данном случае КПГ) до того, как она накопиться до уровня, нарушающего наши функции, лишающего жизненно важные органы юношеской эластичности, повышающего риск инвалидности и преждевременной смерти.

К счастью, современная ситуация позволяет выступать в роли не мечтателя, а скорее болельщика. По крайней мере, две компании уже разработали такие "чистящие средства" и протестировали их на животных. Одно из них даже прошло несколько клинических испытаний.

Счастливая случайность

За десятилетие, прошедшее с тех пор как доктора Тони Серами и Питер Ульрих впервые предположили, что межбелковые сшивки являются связью (удачная игра слов) между повышенным уровнем сахара крови при диабете и его осложнениями, они потратили немало сил на поиск путей борьбы с этой напастью.

Они были ключевыми фигурами в разработке и раннем тестировании аминогуанидина, однако еще задолго до провала АКЦИИ I поняли: реальная помощь двум специфическим группам людей с совершенно разными типами индуцированных КПГ патологий требует гораздо более мощных химических агентов. С одной стороны, "очищать" диабетиков, чья болезнь прогрессировала до стадии, когда уже накопилось столько сшивок, что их общий уровень приближается к порогу, означающему инвалидность и быструю смерть, надо намного агрессивнее, чем пациентов на ранних стадиях сахарной болезни.

С другой стороны, у многих людей, страдающих от вызываемых конечных продуктов гликирования патологий типа артериальной гипертонии и сердечной недостаточности, сахар крови в норме. У этой группы концентрация предшественников КПГ гораздо ниже, а значит, перехватить их намного сложнее: ситуация, напоминающая стрельбу по единственной летящей утке, тогда как у диабетиков она скорее похожа на неприцельную пальбу по затмевающим солнце птичьим стаям в первые годы европейской колонизации Америки.

В результате в конце 1991 Серами организовал в их Пиковеровском институте медицинских исследований (г. Манхассет, штат Нью-Йорк) своего рода саммит. В нем, кроме него самого, участвовали Ульрих, несколько других сотрудников этого института и ученые, работавшие на компанию "Алтеон", формированию которой способствовал Серами. Целью встречи был мозговой штурм, направленный на поиск новых подавляющих образование КПГ стратегий.

Анализ накопленных сведений о механизмах и продуктах соответствующих реакций уже подвел многих исследователей к выводу (правильному), согласно которому важными потенциальными источниками КПГ-сшивок, а значит, и мишенями для анти-КПГ-средств являются высокореактивные карбонильные соединения типа оксоальдегидов. Именно это соображение и привело к разработке аминогуанидина. Ульрих полагал, что теоретически значительная часть конечных продуктов гликирования могла бы порождаться классом высокореактивных карбонилов, известных как Амадори-дионы и близкие к ним Амадори-енодионы.

В принципе такие молекулы образуются при расщеплении продуктов Амадори: потом карбонильные группы соединяют соседние белки альфа-дикарбонильной связью, а точнее, ее альфа-дикетоновым типом. По химическим причинам такая связь не должна существовать долго, однако и бесследно она не исчезает. Скорее всего, считал Ульрих, она преобразуется в более стабильную окончательную структуру - молекулярный союз, расторгаемый только смертью организма.

Если бы гипотеза Ульриха была верна, она потенциально позволяла бы разработать новую стратегию борьбы с КПГ. Наш организм располагает ферментами, способными расщеплять как минимум некоторые типы дикарбонильных соединений, и многие из этих биокатализаторов включают в себя производное витамина В1, или тиамина. В середине 1980-х исследования украинских ученых показали, что химически близкие к тиамину молекулы (так называемые соли тиазолия) расщепляют аналогичного типа связи - правда, в органических химикатах, а не в возникающих из тканевых белков КПГ.

Присутствие тиамина во многих из упомянутых ферментов в сочетании с механизмом действия солей тиазолия приводило к логичному выводу: для борьбы с конечных продуктов гликирования необходима именно эта структура. Ее можно сравнить с одинаковым по форме "жалом" отверток, сильно различающихся формой своих рукояток. По-видимому, активный участок тиамина электрохимически захватывает карбонильные группы соединений, служащих мишенями для включающего его фермента, после чего тот меняет свою форму, разрывая связи в субстрате.

Исходя из этого, Ульрих решил разработать новый молекулярный "инструмент", который разрушал бы дикарбонильные связи в Амадори-дионах, тем самым лишая их способности образовывать межбелковые сшивки. Отталкиваясь от концепции тиаминоподобного активного центра, собравшиеся ученые начали обсуждать, как могли бы вести себя различные молекулярные "рычаги", "шарниры" и "шестеренки", обеспечивая своей структурой нужное взаимодействие с Амадори-дионами. Ульрих стоял у доски, графически иллюстрируя высказываемые предположения.

В конечном итоге ученые пришли к базовой схеме класса молекул, которые теоретически могли бы расщеплять связи Амадори-дионов, по всей вероятности, присутствующих в нашем организме. Затем они занялись разработкой конкретных вариаций на заданную тему, так сказать, приделывая различные "конечности" к "становому хребту" этой структуры.

К окончанию марафонского совещания специалисты из "Алтеона" получили результаты, пригодные для предварительного тестирования. Доктор Джек Иган поручил нескольким сотрудникам этой фирмы синтезировать экспериментальные количества каждого из предложенных учеными соединений, а заодно и некоторых модельных Амадори-дионов. Следующим этапом стала серия простых тестов: небольшие количества расщепляющих молекул добавляли в пробирки с этими предшественниками конечных продуктов гликирования и смотрели, будет ли подавляться их превращение в более стабильные структуры.

Однако оказалось, что "просто" не значит "быстро". Проведя десятки тестов с различными концентрациями реагентов и еще не исчерпав всего запланированного объема исследований, Иган стал задумываться об ускорении этой работы. Вместе со своей сотрудницей Сарой Вазан он придумал альтернативный метод. Не вполне ясно было, станет ли этот метод работать, но он наверняка позволил бы сэкономить массу времени и усилий.

Поначалу новая процедура, казалось, оправдывала ожидания. На нее была переведена значительная часть экспериментов, и вскоре накопился достаточно внушительный массив данных, позволявший ожидать, что где-то в его глубинах кроется ответ на поставленные вопросы. Вазан собрала полученные результаты и начала оформлять их для дальнейшего анализа и возможной публикации.

И снова поначалу казалось, что налицо вполне логичные выводы: в пробирках обнаруживались разные количества КПГ, а значит, их образование в той или иной степени подавлялось протестированными "лекарствами". Однако ряд результатов, похоже, сильно выпадал из этой стройной схемы. Уровни ожидаемых продуктов реакции сильно превышали то, что можно было бы объяснить небольшой разницей в концентрации реагентов и других факторов относительно условий сходных тестов с теми же самыми соединениями. С химической точки зрения это было абсурдом.

Стесняясь предлагать такие данные начальству и опасаясь, что она попросту где-то недосмотрела или эксперименты неправильно проведены ею самой или кем-то из ее сотрудников, Вазан показала необычные результаты Игану. Он согласился с их абсурдностью, и они вместе вернулись к лабораторным записям, решив снова все перепроверить.

Вскоре выяснилось, что необъяснимые результаты получаются только в экспериментах с использованием новой ускоренной методики. Иган и Вазан проанализировали ее в поисках неувязки, очевидно, сравнимой со сбоем в бухгалтерской программе, который вдвое завышает ваш доход и, соответственно, сумму налогов. В конце концов, они нашли ошибку в последних этапах исходного получения модельных Амадори-дионов.

Если бы ее не было, реакции, идущие в пробирке, в нужный момент останавливались бы с сохранением искомых продуктов. Однако на самом деле они шли дальше, давая альфа-дикетоны вместо их ожидавшихся предшественников. Иными словами, биохимический суп "перестаивался", превращаясь в массу готовых прочных связей с очень небольшим количеством или полным отсутствием интактных Амадори-дионов, на которые должны были действовать антикарбонильные соединения Ульриха.

Однако Иган и Вазан сомневались, что эта ошибка единственная: она не могла полностью объяснить аномальные результаты ингибирующих тестов. Эти результаты сначала выглядели нормальными: после смешивания ингибиторов с предшественниками конечных продуктов гликирования скоростной метод приводил к появлению остатков расщепленных Амадори-дионов, всплывающих в пробирках подобно молекулярным обломкам кораблекрушения. Но откуда мог взяться подобный химический мусор, если, как только что говорилось, Амадори-дионов для разрушения тиазолиевыми ингибиторами в исходном материале практически не оставалось.

И тут их осенило! Объяснение смотрело им в лицо: его химия была бы очевидной, если бы они не проводили эксперименты, заранее представляя себе, какие реакции должны наблюдаться. Присутствие карбонильных фрагментов, которые должны оставаться при расщеплении тиазолиевыми ингибиторами Амадори-дионов, ожидавшихся в пробирках, но на самом деле там отсутствовавших, приводило Игана и Вазан к единственному логичному выводу: ингибиторы, действительно, работают, но делают не то (точнее, не только то), что запланировано. Очевидно, источником обнаруживаемых карбонильных фрагментов являются не сами дионы, а альфа-дикетоновые связи, получающиеся в результате ошибки при производстве исходные реагентов. Значит, модельные лекарства расщепляют эти связи!

Однако Иган не испытывал желания кричать "Эврика!" и не только потому, что альфа-дикетоны, по его мнению, не могли существовать достаточно долго для взаимодействия с ингибиторами Ульриха. Он не испытывал ни интеллектуального удовлетворения, ни особого любопытства. Его мучили мысли о впустую потраченном времени. Теперь надо было заново синтезировать Амадори-дионы, вероятно, используя исходную медленную методику, и снова проводить опыты с их ингибиторами.

Скрывать происшедшее не имело смысла. Иган позвонил Серами, объяснил ему ситуацию, извинился за напрасно потраченное время и подчеркнул, что все расходы берет на себя его фирма.

Иган был более чем уверен: от него потребуют продолжения заказанного эксперимента, поскольку никакой ученый не откажется от проверки своей гипотезы. Однако реакция на его сообщение выглядела странно. Доктор настаивал на дополнительных деталях неудачного опыта, на выкладках, легших в основу выводов Игана, и даже на его соображениях относительно механизма взаимодействия тиазолиевых соединений с альфа-дикетонами. К сожалению, у того не было на этот счет никаких ценных идей: он был практиком, а не теоретиком. Иган просто вздохнул от облегчения: похоже, любопытство Серами перевешивало его вполне законное разочарование.

Тот в свою очередь, повесив трубку, откинулся в кресле и попытался обуздать скачущие мысли. Он ничего не упустил? Хватит ли у него смелости поверить в сказанное Иганом - и представить вытекающие из этого последствия?

Дрожащими пальцами Серами набрал номер Питера Ульриха. Как же долго партнер не поднимает трубку! Наконец раздался долгожданный щелчок. "Ульрих", - произнес знакомый голос на другом конце провода.


"Питер? - переспросил Серами, с трудом заставляя свой голос звучать более ли менее спокойно. - Ты можешь объяснить мне, как одно из твоих соединений расщепляет КПГ-сшивки?"

От теории к практике

Следующие несколько недель Ульрих изучал методику Игана и результаты Вазан, обдумывая возможный сценарий расщепления испытывавшимися тиазолиевыми соединениями зрелых конечных продуктов гликирования с альфа-дикетоновыми сшивками. Наконец, он решил, что химическое объяснение найдено.

Если неожиданные результаты подтвердятся, значит, пора подумать о банкете. Благодаря лабораторному сбою Пиковеровский институт и фирма "Алтеон" совершили не один, а сразу два революционных переворота в биохимии КПГ: одного чисто теоретического, а другого с огромным потенциалом для практической медицины. Во-первых, эти результаты подразумевают, что альфа-дикетоновые КПГ могут быть довольно стабильными, т.е. сохраняться в организме достаточно долго для участия в повышении жесткости тканей даже без дальнейших химических превращений. Во-вторых, удалось случайно разработать класс молекул, которые не только предупреждают образование КПГ, но и фактически распиливают эти межбелковые оковы.

Биомедицинские перспективы были ошеломительными. Представляете: пациентам, чье тело уже насквозь задубело от межбелковых сшивок, получают расщепляющее конечных продуктов гликирования лекарство. Кандалы падают, и освобожденные от них ткани на глазах молодеют. Артерии легко расширяются под напором выталкиваемой в них крови, сердце работает с удвоенной силой, даже кожа снова становится упругой. О таком средстве могут только мечтать не только пациенты с запущенным диабетом, но и все, у кого высокий уровень КПГ накопился не из-за сахарной болезни, а просто с возрастом. Рынок обещает быть поистине безграничным.

Педантичный химик в Ульрихе вернул его от сладких грез к конкретным шагам по их реализации. Для начала "Алтеон" должен повторить проделанные эксперименты, проследив за происходящими на каждом их этапе реакциями и получив таким образом данные в пользу предлагаемого им теоретического объяснения исходных результатов. Кроме того, до сих пор работы велись с КПГ, полученными в лабораторных условиях.

Неизвестно, могут ли хоть какие-то альфа-дикетоновые сшивки (не говоря уже о вполне определенных молекулах, случайно синтезированных Вазан) накапливаться в человеческом организме до уровней, нарушающих его функции. Кроме того, оставался вопрос, способны ли его ингибиторы воспроизвести в нашем теле эффект, наблюдаемый в лаборатории. Не приведут ли натуральные механизмы детоксикации к их превращению в неактивные формы? Не окажутся ли терапевтические дозы этих средств слишком высокими для практического использования?

Ответы на первые вопросы удалось получить, предельно аккуратно повторив исходные эксперименты Игана и Вазан. Их результаты соответствовали ожиданиям и подтверждали одну из основных гипотез: судя по всему, модельные Амадори-дионы, действительно, давали конечные продукты гликирования, достаточно стойкие, чтобы реагировать с тиазолиевыми соединениями, а те в свою очередь на самом деле расщепляли сшивки, образуемые альфа-дикетоновыми мостиками. Обнаружился и наиболее эффективный инструмент для разрубания этих кандалов - вещество под названием N-фанацилтиазолия бромид (ФТБ).

Однако его способность расщеплять искусственные КПГ еще не означала такого же действия на сшивки, которые сковывают артерии, сердце и прочие органы диабетиков и просто стареющих людей. Наступил момент для более активного вмешательства Серами - члена команды с более медицинским складом мышления. Вместе с Ульрихом он разработал серию все более сложных тестов на моделях, постепенно приближающихся к живым системам, шаг за шагом ведущих исследователей от опытов на отдельных клеток к изучению живых организмов.

Кандалы спадают

Эти необходимые эксперименты были снова отданы на откуп сотрудникам Джека Игана из фирмы "Алтеон", в чьей лаборатории впервые подтвердилась способность ФТБ расщеплять КПГ - на изолированных сшитых белках и культурах тканей. Каждый этап исследований добавлял ученым оптимизма, и в конечном итоге они перешли к работе с диабетическими лабораторными грызунами. Когда группа Игана ввела им свое новое соединение, результаты снова оказались положительными: в первую же неделю уровни гликированных белков в эритроцитах животных упали более, чем на треть, и продолжали снижаться, достигнув через три недели половины их исходного количества и всего 40% к концу месяца. Мысли о банкете становились навязчивыми!

Вооружившись такими результатами, специалисты из "Алтеона" начали делать инъекции ФТБ грызунам с сердцем, почками и артериями, затвердевшими из-за накопления конечных продуктов гликирования в течение нормальной, не отягощенной хроническими болезнями жизни или ускоренными темпами - в результате диабета.

Тут их ждал настоящий триумф: лекарство более чем оправдывало возлагавшиеся на него надежды, восстанавливая утраченную эластичность сердечно-сосудистой системы, а не просто замедляя неминуемое возрастание ее жесткости, как наблюдалось при испытаниях аминогуанидина. Структурно ткани подопытных животных становились мягче и растяжимее; они легко растворялись при обработке пищеварительными агентами; функционально сердце сильнее расширялось при заполнении кровью, а артерии пропускали через себя пульсовые волны без резкого "рикошетного" сужения, характерного для старых сосудов.

Однако оставалась одна проблема: ФТБ слишком нестабилен для лечения человека: пока препарат проходит через пищеварительную систему и сложный биохимический аппарат метаболизации, действующего вещества для существенного терапевтического эффекта остается недостаточно. Тем не менее, Ульрих не собирался отказываться от такого перспективного соединения. Вместе с химиками из "Алтеона" он сумел внести в исходную молекулу некоторые изменения, получив не только более устойчивое, но и более активное средство: 4,5-диметил-3-(2-оксо-2-фенилэтил)-тиазолия хлорид. Для удобства его окрестили просто АЛТ-711 (т.е. 711-ое соединение фирмы "Алтеон"), а позднее переименовали, придумав более "рыночное" название алагебриум.

Лекарство, способное расщеплять КПГ, уже сформировавшиеся в организме, нашло бы применение как при диабете, так и при широком спектре возрастных патологий, однако правилами предусмотрено единовременное утверждение медикаментов только для вполне специфических показаний. Желая застолбить своему средству максимально эксклюзивную нишу, стратеги из "Алтеона" решили рекомендовать алагебриум для состояний, которые не излечивались существующими препаратами и, как ожидалось, реагировали бы исключительно на их новинку.

Одной из таких патологий была изолированная систолическая гипертония (ИСГ), при которой верхнее (систолическое) артериальное давление (т.е. большее число при его стандартном измерении, дающем, например "110 на 80") повышено, а нижнее (диастолическое) остается в норме. Систолическое давление возникает в артериях, когда кровь выталкивается в них при сокращениях (систолах) сердца, а диастолическое поддерживается там при его расслаблениях (диастолах).

Гормональные и иные факторы могут активно напрягать стенки артерий (сокращая их мускулатуру), повышая оба этих показателя, независимо от исходной эластичности сосудов. Однако, если систолическое давление аномально высокое, а диастолическое нормальное, можно уверенно говорить, что сами артерии стали слишком жесткими, не способными адекватно растягиваться при выталкивании в них крови.

Такое неатеросклеротическое уплотнение артерий должен вызывать тревогу не только у людей с диагностированной ИСГ. У любого перешагнувшего средний возраст человека жесткость артерий повышается и со временем начинает предрасполагать к сердечно-сосудистым заболеваниям (особенно к кризисным состояниям типа инсульта или инфаркта миокарда), даже в большей степени, чем многие классические факторы риска, в том числе избыток холестерина и гипертония. В США Управление по контролю за качеством пищевых продуктов, лекарств и косметических средств (FDA) не признает этот "нормальный" эффект старения "болезнью", для которой допустимо утверждать специфические лекарства.

Люди из "Алтеона" понимали, что никогда не получат официальной санкции на применение своего алагебриума против такого состояния, однако они знали и другое: добившись разрешения использовать препарат против ИСГ, т.е. разбивать кандалы конечных продуктов гликирования в артериях, восстанавливая их эластичность и способность адекватно растягиваться при систолических выбросах крови, можно будет впоследствии существенно расширить рынок, исподволь рекомендуя врачам поощрять его "неофициальное" применение многими тысячами немолодых людей с возрастным уплотнением артерий.

Еще одна болезнь, которая пока не слишком эффективно лечится, но, по всей видимости, существенно облегчалась бы расщепляющими КПГ средствами, - это диастолическая сердечная недостаточность (ДСН). Более распространенная систолическая ее форма связана с ослаблением желудочков сердца, которые теряют способность выталкивать в артерии достаточно крови для адекватного обеспечения организма кислородом и питательными веществами. Однако примерно у трети пациентов с сердечной недостаточностью эта насосная функция совершенно нормальна, а проблема заключается в недостаточной растяжимости желудочков для заполнения их нужным количеством крови.

В результате даже при практически полном их опорожнении во время систолы организм не получает того, что ему причитается. В обоих случаях результат один и тот же (в первую очередь кислородное голодание тканей), но, поскольку причины разные, лекарства, прекрасно справляющиеся с систолической сердечной недостаточностью, не помогают страдающим от ДСН пациентам. Хотя снижение растяжимости сердца может быть обусловлено разными факторами, во многих случаях оно связано именно с накоплением в нем КПГ.

А значит, расщепляющая эти сшивки терапия - единственный способ восстановления его растяжимости. Более того, испытания, демонстрирующие ее способность повышать эластичность затвердевших просто от возраста тканей сердца означает потенциальную применимость такого подхода для улучшения состояния и остального "практически здорового", но неуклонно стареющего человечества.

Алагебриум быстро продемонстрировал свои возможности, делая все то, на что способен ФТБ, и даже больше. В исследованиях его добавки к питьевой воде подопытных животных восстанавливали эластичность их сердца и артерий в той же степени, какая достигалась только при инъекциях ФТБ, и переносился при этом легче. У него обнаружились и уникальные способности. Например, N-фанацилтиазолия бромид расщеплял некоторые конечные продукты гликирования, накопившиеся в почках диабетических грызунов, но этого было недостаточно для восстановления их функции. Лечение тех же животных алагебриумом не только повышало растворимость в почках коллагена, но и ослабляло их фиброзное поражение, облегчая отфильтровывание белков крови и предупреждая их выделение с мочой (протеинурию).

Причем грызуны были лишь первыми в череде млекопитающих, которым помогал алагебриум. Специалисты "Алтеона" вскоре доказали его способность омолаживать сердце и кровеносные сосуды у собак и мартышек. С точки зрения перспектив алагебриума как средства борьбы со старением эти исследования были гораздо информативнее всех предыдущих по двум причинам. Во-первых, они проводились на животных, у которых шло "нормальное" старение, - в отличие от грызунов с тяжелым диабетическим статусом. Во-вторых, собаки и приматы живут намного дольше грызунов, поэтому с возрастом у них накапливаются такие же патологические изменения сердечно-сосудистой системы, как и у стареющего человека. Следовательно, и с теоретической, и с клинической точки зрения они являются лучшей моделью наших с вами стариковских недугов.

Как и у пожилого человека, желудочки сердца старой собаки растягиваются, принимая кровь, хуже, чем у молодого животного. В результате ее объем в них уменьшается, а давление одновременно возрастает. Иными словами, старые собаки страдают от слабой ДСН. Когда таким животным в течение месяца давали умеренные дозы алагебриума, эластичность их сердца возросла примерно на 42%, что выразилось в увеличении объема крови, способной заполнить их желудочки без какого-либо повышения в них давления.

Улучшение стало еще более заметной, когда количество поступающей в желудочки крови увеличили специальными лекарствами. До применения алагебриума такое вмешательство только подчеркивало разницу в диастолической функции между молодыми и старыми животными, а через несколько недель терапии этим средством податливость желудочков в обеих возрастных группах почти сравнялась.

Результаты, полученные на наших близких родственниках обезьянах, были еще более впечатляющими. В 2001 исследователи из "Алтеона", работавшие вместе с кардиологами из Национального института старения (НИС), а также со специалистами НИС, которые изучали на приматах эффекты старения и ограничения калорийности рациона, опубликовали данные по действию алагебриума на сердечно-сосудистую систему макак-резусов. Подопытные животные были старыми, но по обезьяньим меркам "здоровыми", в частности не страдавшими диабетом.

Сначала определялась исходная эластичность их артерий и сердца (по степени его растяжимости во время диастолы). Потом обезьяны в течение трех недель через день получали дозы алагебриума. После этого на протяжении девяти месяцев с интервалом в несколько недель перепроверялась эластичность сердечно-сосудистой системы.

Как ни странно, заметных изменений систолического и диастолического давления не отмечалось. Однако через три недели после лечения ткани сердечно-сосудистой системы стали явно податливее ("моложе"). Этот эффект был еще выраженнее через полтора месяца. По данным грубого, но простого тестирования, эластичность артерий возросла на целых 60%; более точная оценка показала улучшение этого показателя на 25%. Одновременно увеличилась и растяжимость сердца: в фазе диастолы оно стало принимать на 16% больше крови. Аналогичным образом алагебриум улучшил и другие показатели сердечной функции, хотя бы частично зависящие от диастолического заполнения.

От лекарства не ожидали профилактики образования новых связей между сахарами и белками, поэтому не удивительно, что после его отмены описанные результаты постепенно исчезли. Молекулярные кандалы сковывают ткани с неизменной скоростью - просто алагебриум тут же их разбивает. Через несколько недель после пика индуцированного им у мартышек повышения эластичности артерий эти сосуды снова были такими же жесткими, как и в начале эксперимента.

Улучшение диастолической функции сердца наблюдалось несколько дольше, но и она стала возвращаться на исходные позиции. Отмена алагебриума не сделала состояние обезьян хуже, чем до эксперимента, однако четко продемонстрировала: расщепленные им сшивки быстро восстанавливаются. Следовательно, для поддержания эластичности сердечно-сосудистой системы (как минимум) его придется принимать пожизненно и почти непрерывно.

Однако это никого особенно не огорчило. Результаты: исследований говорили о бесспорных достоинствах алагебриума: токсичность низкая, серьезных побочных эффектов не наблюдается, перспективы лечения упорных болезней очевидны.

Можно приступать к клиническим испытаниям на людях.

Ди Грей Обри
Похожие статьи
показать еще