Клеточные механизмы изменения иммунитета при старении

Общие сведения

Старение характеризуется уменьшением способности организма к адаптации, в основе которого лежит закономерное снижение функции клеток, систем и органов.

Среди них большое внимание исследователей привлекают возникающие в процессе старения изменения в системе иммунитета.

Этому способствует по крайней мере 3 обстоятельства.

1. Изменения иммунитета возникают рано, вскоре после достижения организмом половой зрелости, и могут быть определены уже тогда, когда со стороны других функций еще нет никаких признаков возрастного ослабления. Они неуклонно прогрессируют и достигают в старости различия по некоторым показателям на 1—2 порядка по сравнению с их максимальным уровнем в молодом возрасте.

2. Возрастные изменения иммунитета тесно связаны с патологией, поражающей организм в позднем возрасте. Повышенная чувствительность к инфекции, предрасположенность к злокачественным опухолям, амилоидозу, поражению сосудов, в том числе атеросклеротического типа, дегенеративные заболевания мозга, поздний диабет, патология опорно-двигательного аппарата — вот далеко не полный перечень болезней, поражающих человека и другие изученные виды млекопитающих в старости и прямо либо косвенно связанных с возрастными изменениями иммунитета.

3. Система иммунитета с ее неплохо изученными и продолжающими интенсивно изучаться внутренними связями и тщательно отработанными экспериментальными моделями позволяет ставить и решать не только вопросы, имеющие отношение к системе как таковой либо к тем неблагоприятным последствиям, которые вытекают из нарушения ее деятельности, но и к более общим проблемам биологии старения.

Проявления изменений иммунитета в старости

Роль системы иммунитета в сохранении антигенного гомеостаза и влияние на выживаемость

Хорошо известно, что система иммунитета играет большую роль в сохранении организма, защищая его от внешней микробной агрессии и препятствуя бесконтрольному размножению собственных трансформированных либо мутировавших клонов клеток.

Эта сложная функция, получившая название «иммунный надзор», предполагает наличие механизмов, тонко распознающих появление в организме всего генетически чужеродного или необычного для данного места либо этапа развития, механизмов, способных к быстрому и адекватному ответу, направленному на элиминацию возмущающего антигенного сигнала.

Тем самым обеспечивается постоянство антигенного состава организма в качестве генетически единого целого. Все это многообразие иммунных реакций и толерантности имеет сложную и весьма совершенную регуляцию на клональном, системном и надсистемном уровнях, регуляцию, которая обеспечивает постоянство внутренней среды в наиболее активном возрасте.

При старении в этом слаженном ансамбле возникает диссонанс, который ведет к ослаблению контроля за внутренней средой организма, ослаблению иммунологической реактивности и исчезновению толерантности к антигенам собственных органов и тканей.

Проявлением этих изменений служит падение иммунного ответа на чужеродные антигены и нарастание различного рода аутоиммунных реакций. Эти аутоиммунные явления могут возникать самопроизвольно, но еще более демонстративно выступают при иммунизации старых животных сингенными или чужеродными клетками.

В отличие от молодых животных, которые давали хороший иммунный ответ на чужеродные клетки и слабый ответ или полное его отсутствие — на сингенные, старые давали сниженный ответ на чужие и весьма выраженный — на свои (Naor et al., 1976; Gozes et al., 1978).

Специально проведенные исследования показали, что между заболеваемостью, смертностью и сохранностью функции иммунитета при старении существуют отчетливые обратные отношения (МасКау et al., 1977; Makinodan, 1978).

Снижение иммунного ответа

Старение сопровождается уменьшением как гуморального, так и клеточноопосредованного иммунного ответа. При этом характерным является значительное увеличение внутрипопуляционной дисперсии каждого из изучаемых показателей, а также асинхронность возникновения изменений в различных звеньях и видах иммунной реакции.

Поэтому для доказательства существования иммунологической недостаточности и ее полной оценки зачастую необходимо применение целой батареи разнообразных тестов (Kay, Baker, 1979).
Уменьшение гуморального иммунного ответа проявляется в виде выработки меньшего количества антител и образования меньшего числа антителопродуцирующих клеток (рис. 25).


Степень этого уменьшения варьирует в зависимости от условий иммунизации, характера антигена, генетических особенностей иммунизируемых животных, их возраста. Изменяется и качество образуемых в старости антител: преобладают эволюционно наиболее древние антитела макроглобулинового типа (IgM) с низкой авидностью и широкой специфичностью (Doria, 1978; Friedman, Globerson, 1978).

Уменьшение клеточно-опосредованного иммунного ответа проявляется в виде снижения реакции гиперчувствительности замедленного типа, как вновь индуцированной, так и анамнестической, в уменьшении реакции «трансплантат против хозяина», в уменьшении определяемой по включению меченого тимидина пролиферации лимфоцитов при культивировании их с аллогенными клетками. Уменьшается опосредованная антителами клеточная реакция иммунного лимфолиза (Makinodan, 1978).

Что касается функциональной активности макрофагальной системы, то, оцениваемая в целом по клиренсу крови от чужеродных частиц, она существенно изменяется с возрастом (Denckla, 1978). Нарушается также локализация захваченного антигена в лимфоидных органах: вместо его четкого расположения по периферии лимфоидного фолликула у молодого животного наблюдается диффузное распределение вещества по всей ткани органа у старого, что сопровождается снижением иммунного ответа на антиген (Legge, Austin, 1968).

Вероятно, это снижение фагоцитарной активности в значительной степени обусловлено сывороточными факторами (Бутенко, Иванова, 1978), поскольку в стандартной культуральной среде макрофаги, взятые у старых животных, проявляют сравнимую с молодыми фагоцитарную активность и участие в индукции иммунного ответа (Makinodan et al., 1977). В то же время in situ они проявляют сниженную способность активировать лимфоциты в иммунном ответе (Бутенко и др., 1977; Nordin, Adler, 1979).

Аутоиммунные реакций

В обратной зависимости от способности к иммунному ответу на чужеродные антигены стоят частота и интенсивность аутоиммунных реакций (Rowley et al., 1968). Эти реакции находят у практически здоровых индивидуумов, и направлены они против широкого круга антигенов собственного организма. Частота их. обнаружения у человека в возрасте 60—70 лет может достигать 70% (Зайченко, 1976); этот показатель выше у женщин, чем у мужчин (рис. 26).


Нарастают с возрастом выраженность и частота обнаружения реакций сразу к нескольким аутоантигенам.

Парадоксальность изменений иммунитета при старении

Парадоксальная особенность снижения иммунного ответа в старческом возрасте состоит в том, что оно не сопровождается ни снижением уровня иммуноглобулинов сыворотки, ни уменьшением общего количества иммуноглобулинсодержащих клеток в организме в целом.

Наблюдается лишь перераспределение этих клеток между различными лимфоидными органами — уменьшение в селезенке, лимфатических узлах и пейеровых бляшках при одновременном увеличении их содержания в костном мозге (Haajman, Hijmans, 1978).

Что же касается общего уровня иммуноглобулинов, то он закономерно повышается с возрастом. При этом иммуноглобулины разных классов изменяются по-разному. Для уровня IgM не выявлено четкой возрастной зависимости. В то же время концентрация в крови IgG и IgA с возрастом увеличивается, a IgD и IgE — снижается (Delespesse et al., 1977; Haajman et al., 1977; Pauwels et al., 1979).

Наряду с количественными изменениями в содержании иммуноглобулинов в старости у человека и многих видов млекопитающих описаны значительное уменьшение их гетерогенности, учащение случаев идиопатических моноклональных дисглобулинемий, имеющих доброкачественный характер и не связанных с опухолевыми заболеваниями.

Их появление может быть связано либо с ограничением разнообразия клонов антителопродуцирующих клеток при старении, либо с нарушением регуляции иммунологического гомеостаза (Radl et al., 1978). Точно так же, определение общего количества Т- и В-лимфоцитов в крови и различных лимфоидных органах не дало существенного различия в их содержании, которое могло бы объяснить столь драматические изменения в функции иммунной системы.

Н.И. Аринчин, И.А. Аршавский, Г.Д. Бердышев, Н.С. Верхратский, В.М. Дильман, А.И. Зотин, Н.Б. Маньковский, В.Н. Никитин, Б.В. Пугач, В.В. Фролькис, Д.Ф. Чеботарев, Н.М. Эмануэль

Опубликовал Константин Моканов