Для здоровья:

"Иммунитет" к бляшкам: бета-амилоидная вакцина в процессе старения

1369 0
"Иммунитет" к бляшкам: бета-амилоидная вакцина в процессе старения
Некоторое время назад исследователи обнаружили, что клетки микроглии (мозговые макрофаги) медленно поглощают и переваривают образуемые нейронами бета-амилоидные отложения.

К сожалению, скорость этого процесса недостаточна для очистки мозга от альцгеймеровских бляшек.

Однако, по мнению специалистов, эффективность такого естественного защитного механизма можно должным образом повысить.

Очевидный путь к этому был бы таким же, как и в случае других мишеней иммунной системы, т.е. вакцинация.

Представьте себе: пациенту впрыскивают бета-амилоид, и дремлющие часовые его иммунной системы, резко взбодрившись и увидев в дефектном белке опасного чужака, запускают механизм его интенсивного уничтожения. Те же самые силы, которые защищают нас от гриппа или ветрянки, мобилизуются на тотальную войну против опутывающей головной мозг паутины, вырабатывая специфически различающие ее антитела и стимулируя микроглиальные клетки на поиск и истребление помеченной ими смертоносной накипи.

Если задуматься, этот подход был бы даже эффективнее обычной иммунизации: анти-бета-амилоидная вакцина, по всей видимости, защищала бы от болезни Альцгеймера лучше, чем аналогичные медикаменты - от хорошо известных эпидемий. Конечно, они позволили почти полностью искоренить в развитых странах дифтерию, полиомиелит и корь, но предупреждая возникновение их новых случаев, а не излечивая уже выявленные.

Преимущество вакцины против бета-амилоида в том, что она фактически лечила бы болезнь Альцгеймера, пасуя разве что перед самыми продвинутыми ее стадиями. Огромная армия активированных микроглиальных клеток с волчьим аппетитом набрасывалась бы на белковые бляшки, поглощая их, т.е. не предупреждая, а именно устраняя патологические изменения организма. Можно смело предполагать, что, если убрать из головного мозга душащие его фибриллы, нормальная структура, а в результате и работа этого органа восстановятся.

Главное же, предлагаемый метод работал бы независимо от того, какая теория о связи бета-амилоида с деградацией интеллекта окажется верной. (Правда, он не приводил бы к полному выздоровлению, если прогрессирование болезни Альцгеймера определяется и другими ее характерными признаками, например нейрофибриллярными клубками).

Вакцина просто уничтожает бляшки (вскоре выяснилось, что она борется и с растворимыми олигомерами, даже внутри нейронов), не расщепляя их на составляющие, а заставляя макрофаги захватывать и переваривать эти отложения. Поскольку такой процесс ведет к полному освобождению мозга от бета-амилоида, риск дальнейшего выпадения его в патогенный осадок устраняется: нейронам уже не грозит вредное воздействие дефектного белка, независимо от того, каков именно механизм его токсичности.

Оказалось, что описанный подход сравнительно легко проверить, использовав животных с вызванным биоинженерным способом вариантом болезни Альцгеймера. Наука давно научилась модифицировать в обычных вакцинах вирусные частицы, сохраняя их достаточное для индукции иммунного ответа сходство с исходным патогеном и одновременно лишая способности вызывать инфекцию, однако для предварительного тестирования нашей концепции не потребовалось даже этого: мышам просто впрыснули агрегированный человеческий бета-амилоид.

Эффект, как говорится, превзошел ожидания. Бляшки в мышином мозгу быстро регрессировали. Вздутие и дисфункция нейритов (отростков, связывающих нервные клетки) исчезли - осталась нормальная, функциональная ткань. Плотное воспаленное разрастание окружающих нейроны опорных клеток уменьшилось. Память больных мышей, оцениваемая по их способности находить скрытые помосты в затопленных лабиринтах, приблизилась к типичной для более молодых и здоровых животных.

Компания, координировавшая эти исследования, "Элан фармасьютикалс", получила сходные результаты на множестве моделей генно-инженерных мышей, различавшихся нарушавшими процессинг белок-предшественник амилоида (БПА) мутациями. Главное же, такое лечение, похоже, не дает побочных эффектов. Вопреки высказывавшимся опасениям, иммунная атака на бета-амилоид вокруг нейронов животных не вредит тонкой сети опорных клеток, к которой прилипают его отложения.

Некоторые специалисты говорили также о риске пробивания чересчур агрессивной иммунной атакой на этот белок гематоэнцефалического барьера, защищающего мозг от присутствующих в крови токсинов, что привело бы к поражению центральной нервной системы чужеродными для нее веществами из других частей тела, однако свидетельств в пользу такого эффекта маловато. Описанные результаты произвели должное впечатление на Американское Агентство по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств (FDA): оно быстро дало согласие на допуск разработанной "Эланом" вакцины (кодовое название AN-1792) к клиническим испытаниям с плацебо-контролем.

Для него было набрано почти 400 пациентов-добровольцев: 300 из них регулярно получали амилоидную вакцину, а 72 - инъекции физраствора (плацебо). Интеллект и функциональное состояние мозга испытуемых периодически оценивались (относительно их исходных показателей) с помощью множества нейропсихиатрических и клинических тестов. Через год разразилась катастрофа.

Пожар в мозгу

Уже через несколько месяцев после начала испытания у некоторых пациентов стали заметны серьезные побочные эффекты. Среди 300 добровольцев, набранных в 28 клинических центрах Европы и Северной Америки, примерно у каждого 15-го развился менингоэнцефалит - угрожающее жизни воспаление головного мозга, явившееся, по-видимому, результатом протекания в нем слишком сильной иммунной реакции.

Как только обнаружился этот побочный эффект, испытание остановили, а исследователи стали лихорадочно обсуждать, в чем именно их недоработка. Возникшая проблема была для них полным шоком. Вакцина тестировалась на мышах с широким диапазоном генетических аномалий, каждая из которых вела формированию бляшек альцгеймеровского типа в результате того или иного нарушения в синтезе или метаболизации БПА, и никаких побочных эффектов не наблюдалось - несмотря на использование гораздо более агрессивного лечения, чем допустимо при испытаниях на человеке.

Вопрос о том, откуда взялся кризис после таких тщательных доклинических экспериментов, подробно обсуждался в СМИ и специальной литературе - останавливаться на этом здесь было бы, на мой взгляд, слишком сильным отклонением от темы. Важно одно: ученые быстро занялись проблемами, созданными первой вакциной, и, как мы увидим ниже, путями их преодоления.

Добыча руды из шлакового отвала

Первое клиническое испытание оказалось катастрофическим для нескольких пациентов и было прекращено еще до того, как ученые смогли оценить весь спектр эффектов вакцины - как положительных, так и отрицательных. Однако, несмотря на ограничения, обусловленные этим серьезным побочным эффектом, а в каком-то смысле и благодаря им исследователи приложили все усилия к тому, чтобы выжать максимум из собранных данных, отчасти окупив тем самым человеческие и финансовые потери, связанные с провалившемся предприятием.

Тщательно просеяв информацию, они сделали предварительные выводы, согласно которым, хотя у ряда пациентов и возникло воспаление мозга, иммунизация бета-амилоидом в принципе все-таки лечит людей. Это открытие в сочетании с результатами дальнейших опытов на животных подсказало и пути избавления от наблюдавшихся (и других) побочных эффектов при создании новых вакцин. Несколько таких препаратов следующего поколения уже либо разрабатывается, либо даже приходит клинические испытания.

Когда пришлось внезапно прервать первое клиническое испытание, информация об участвовавших в нем пациентах была еще разбросана по 28 независимым клиническим центрам, в которых они лечились. Предварительный анализ полученных в ходе собственно испытания данных не дал обнадеживающих результатов: улучшения памяти или иных когнитивных функций у испытуемых в целом почти не наблюдалось. Однако когда пыль осела и исследователи стали собирать и изучать полные истории болезни своих подопечных, картина оказалась более поучительной.

Действие любой вакцины на конкретного человека зависит от его индивидуальных особенностей: развивающийся иммунный ответ у одних сильнее, у других слабее. Отделив испытуемых, в крови которых к моменту завершения эксперимента обнаруживалось значительное количество антител к бета-амилоиду (59 человек), от остальных его участников (с отсутствием заметной реакции), ученые смогли продемонстрировать в первой группе замедление дегенеративных процессов.

Этот вывод был сделан не сразу, поскольку на первых порах затушевывался статистикой. Когда исследователи анализировали результаты когнитивных тестов индивидуально, они не обнаруживали разницы, которая выдерживала бы проверку на статистическую достоверность. Однако анализ тестовых данных по группам больных наводил на мысль, что у людей с выраженным иммунным ответом функция мозга за период испытания ухудшилась меньше, чем в случае плацебо-контроля. Эта разница стала замечаться только через 12 месяцев вакцинации, когда испытание было остановлено.

Особый интерес представляла наиболее выраженная разница при сравнении всей совокупности оценок, полученных при тестировании памяти. Самое же главное, похоже, наблюдалась своего рода зависимость эффекта от дозы: наиболее интенсивная выработка антител коррелировала с максимальным улучшением общей, оперативной и долговременной памяти, а также результатов ее тестирования по девяти показателям и, возможно, также "исполнительской функции" (т.е. высших форм мозговой активности, связанных с началом и продолжением ведущих к определенной цели действий).

Эти результаты производили тем более сильное впечатление, что активная реакция на вакцину в большинстве случаев сочетается с вызываемыми ею "микроинсультами" и слабым воспалением мозга. К такому выводу приводят не только данные вскрытий и опытов на животных, но и побочные эффекты в форме головных болей и спутанности сознания, наблюдавшиеся у иммунизируемых индивидов гораздо чаще, чем в плацебо-контроле. Действительно, альцгеймеровские мыши с бета-амилоидными отложениями в сосудах, т.е. склонные в результате введения вакцины к микрокровоизлияниям, демонстрировали, тем не менее, улучшение когнитивной функции, несмотря на непосредственное геморрагическое поражение своего головного мозга.

Если функция мозга сохраняется вопреки слабо выраженной хронической атаке на него иммунной системы, значит, параллельные положительные сдвиги в клиническом состоянии перевешивают это небольшое поражение. А следовательно, можно ожидать, что вакцина, избавляющая от бета-амилоида (действие, по-видимому, доказанное уже в первом испытании) без воспалительных побочных эффектов, приведет к гораздо более выраженному улучшению когнитивной функции.

Еще одно интересное открытие было сделано, когда исследователи проверили уровни тау-белка (главного компонента нейрофибриллярных клубков) в омывающей центральную нервную систему цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), или ликворе. Хотя из каждой группы удалось отобрать всего лишь по десятку индивидов с пригодными для сравнения данными, у активно реагировавших на вакцину людей этот уровень оказался ниже, чем в плацебо-контроле. А речь идет о косвенном, но вполне логичном признаке более медленного отмирания мозговых нейронов, поскольку их массовая гибель при болезни Альцгеймера должна вести к обогащению межклеточной жидкости тау-белком.

Что же можно сказать о запланированном действии вакцины, т.е. о ее способности бороться с бета-амилоидными бляшками? К сожалению, ученые пока не способны достоверно оценивать их объем в мозгу живых пациентов, хотя позволяющие делать это методы визуализации уже разработаны и сейчас проверяются на точность. Однако можно легко определить в ЦСЖ уровень растворенного бета-амилоида. В опытах на животных анти-бета-амилоидная вакцинация почти всегда ведет к повышению этого уровня, что обычно интерпретируется как свидетельство удаления белковой "паутины" из головного мозга и транспортировки ее компонентов в другую часть тела для окончательной ликвидации.

Такой эффект не наблюдался у небольшого числа участников испытания, по которым удалось собрать пригодные для сравнения данные. Однако мы располагаем другим, более надежным источником информации: тремя активно реагировавшими на вакцину людьми, умершими в ходе этого эксперимента. Конечно, к результатам, полученным всего для трех индивидов, надо относиться осторожно, однако вскрытия, производившиеся независимыми группами специалистов, показали во всех случаях резкое уменьшение объема бляшек в ключевых областях головного мозга - по сравнению с контрольными образцами.

Более того, изучая мозг участников испытания, патологоанатомы обнаружили скопления в непосредственной близости от многих оставшихся там бляшек микроглии, а это наводит на мысль именно о запланированном действии вакцины: активированная иммунная система успешно мобилизует микроглиальные макрофаги на уничтожение бета-амилоидного осадка. Такой вывод подтвердило еще одно исследование, проведенное уже после завершения эксперимента на людях.

Оно показало, что у получивших бета-амилоидную вакцинацию карибских зеленых мартышек пожилого возраста резко (на 66%) снижается общий уровень в головном мозгу бета-амилоида, полностью отсутствуют его бляшки и существенно снижается выраженность характерных для людей с болезнью Альцгеймера плотных скоплений обслуживающих нейроны глиальных клеток. Это важное свидетельство, поскольку у изученных обезьян патология альцгеймеровского типа - естественный результат старения, и по всем своим признакам они гораздо ближе мышей к людям. Сейчас авторы данного исследования разрабатывают методы тестирования когнитивной функции мартышек.

Следующая бета-амилоидная вакцина

Вся эта обнадеживающая, пусть и не вполне убедительная информация снова позволила считать бета-амилоидную вакцинацию эффективным способом лечения (или как минимум одним из главных компонентов терапии) альцгеймеровского слабоумия. Мы узнали достаточно и о потенциальном действии вакцины и о причинах вызываемого ею летального воспаления мозга, чтобы разработать в рамках той же базовой стратегии ряд новых подходов, из которых хотя бы один почти наверняка даст нужный эффект, не подвергая пациентов дополнительному риску.

Естественно, главное при создании безопасной вакцины - избежать чрезмерной стимуляции иммунных клеток, атаковавших мозг участников первого испытания, одновременно заставив микроглию аккуратно очищать его от амилоидных бляшек. Добиться этого можно разными способами, каждый из которых уже проверен на животных с аналогом болезни Альцгеймера и доказал свою эффективность при отсутствии побочных иммунных эффектов, грозящих пациенту гибелью.

Один из сравнительно прямолинейных подходов, уже вступивший в фазу клинических испытаний - так называемая пассивная иммунизация. В отличие от активной вакцины, содержащей сам антиген (в данном случае бета-амилоид), который заставляет иммунную систему вырабатывать против него собственные антитела, пассивный препарат содержит уже готовые антитела, обеспечивающие ту же самую реакцию. Преимущество этого метода в том, что он позволяет специалистам выбирать, какие именно антитела будут циркулировать в организме пациента. В результате можно подобрать или даже специально изготовить такой их тип, который стимулировал бы переваривание амилоидных отложений микроглией без риска нежелательной иммунной атаки на кровеносные сосуды мозга.

Главный недостаток этого подхода в том, что он не обеспечивает практически постоянного иммунитета к патологии, ожидаемого при активной вакцинации, как, например, в случае прививок против свинки и полиомиелита. Пациенту придется всю жизнь регулярно вводить себе антитела, которые будут поддерживать его способность бороться с амилоидными отложениями. Однако даже у этого недостатка есть своя положительная сторона: поскольку иммунная система постепенно утрачивает свою антиамилоидную активность, лечение конкретного индивида - или испытание препарата в целом - можно в любой момент прекратить, если появятся его нежелательные побочные эффекты, без риска сохранения организмом дестабилизированного состояния, сходного с аутоиммунной патологией, которое индуцировалось бы активной вакцинацией.


Еще один подход - создание активной вакцины, содержащей только часть бета-амилоидной молекулы. Изучая иммунный ответ на введение целой молекулы этого белка, специалисты обнаружили образование в организме смеси различных антител. Лишь некоторые из них отрицательно воздействуют на кровеносные сосуды. Характерно, что такие антитела вырабатывались только у людей, но не у мышей или обезьян, которые, получая ту же самую вакцину, не страдали в результате от тяжелых поражений головного мозга. Эти антитела нацелены только на один вполне конкретный участок бета-амилоидного белка, расположенный в середине его полипептидной цепочки. В то же время большинство антител, вырабатываемых мышами, обезьянами и даже человеком, действует на совершенно другой отрезок бета-амилоида, находящийся на конце его молекулы.

Поскольку достаточно ясно, что антисосудистый эффект не только не обязателен для лечения (поскольку оно не наблюдается у активно и пассивно вакцинируемых животных, несмотря на резкое снижение у них уровня амилоида и параллельное улучшение памяти), но и крайне вреден для пациентов (учитывая его роль в развитии мозгового воспаления), можно ожидать высокой эффективности основанной на описанном принципе вакцины и одновременно ее безопасности для мозга. Такой препарат, действуя лишь на один ключевой участок бета-амилоида, обеспечивал бы постоянный иммунитет против этого белка, не заставляя иммунизированный организм атаковать попутно и другие, ни в чем не повинные мозговые структуры.

На сегодняшний день разработано уже несколько активных вакцин такого селективного действия. Для их создания ключевой участок бета-амилоида связывают с другими белками или антигенами, сочетают его с адекватными иммуностимуляторами или объединяют несколько таких участков в своего рода молекулярную "подушечку с булавками". Все это призвано обеспечить максимальную выработку нужных антител, без провоцирования чрезмерной иммунной реакции. Все такие вакцины, как оказалось, действительно, снижают уровень бета-амилоида, а зачастую и объем бляшек. Некоторые из них можно вводить в организм очень удобным способом - чрескожно с помощью пластырей, аналогичных никотиновым, широко применяемым при борьбе с курением, или через слизистую - в форме назальных спреев - типа тех, которые сейчас быстро устраняют заложенность носа.

Однако на этом изобретательность ученых не остановилась. Например, когда эта книга уже готовилась к печати, исследователи из Юго-западного медицинского центра Техасского университета сообщили, что инъекция животным ДНК, кодирующей самый токсичный тип бета-амилоида, путем введения ее под кожу внутри крошечных золотых микрочастиц, ведет к синтезу данного белка, вызывающему интенсивную и, похоже, безопасную выработку соответствующих антител. Результат: у получивших в течение нескольких месяцев 11 таких инъекций альцгеймеровских мышей объем амилоидных бляшек сократился на 66-77,5% .

Как уже говорилось, наиболее изученный препарат для пассивной иммунизации уже находится на средней стадии кинических испытаний, организованных фирмой "Элан фармасьютикалс". Хотя это только первое лекарство нового поколения, разработка клинически эффективных и безопасных анти-бета-амилоидных средств уже превратилась в настоящую гонку. В самом деле, на сегодняшний день вопрос, по-видимому, не в том, будет или нет работать такая иммунизация, а какая из многочисленных ее стратегий окажется в конечном итоге самой эффективной и безопасной. Учитывая достигнутые уже сейчас успехи, можно с достаточной уверенностью ожидать, что в скором времени мы сможем направить древнюю мощь собственной иммунной системы на борьбу с лишающим нас разума бета-амилоидом и освободить свой немолодой мозг от удушающей его паутины.

Амилоидная вакцинация: не только Альцгеймер

Бета-амилоид - лишь самый известный представитель целого класса внеклеточных белковых агрегатов ("амилоидов"), связанных со старением и возрастными патологиями.

Если не считать бета-амилоидной вакцинации при болезни Альцгеймера, дальше всего продвинулась разработка иммунологического препарата против системного АЛ, называемого также первичным амилоидозом. Это самый распространенный амилоидоз в США и некоторых других развитых странах, поражающий ежегодно от двух до трех тысяч американцев. Он является результатом избыточного синтеза так называемыми плазматическими клетками одного из компонентов антител - легкой цепи иммуноглобулинов ("Л" - легкая цепь, "А" - амилоидоз: отсюда "АЛ" - амилоидоз легкой цепи).

АЛ - это не возрастная патология и вызывающий ее белок, вероятно, существенно отличается от тех, которые накапливаются к старости. Главная разница в том, что он откладывается так стремительно, что, возможно, не образует такого количества внутренних сшивок, как возрастные амилоиды.

Нынешние способы лечения АЛ явно неадекватны. Еще недавно стандартным вмешательством был курс высоких доз химиотерапии, призванной убивать патогенные плазматические клетки, зачастую в сочетании с пересадками костного мозга для компенсации неизбежных при этом потерь других клеток крови. Чуть позже случайное открытие привело к появлению нового химиотерапевтического средства I-DOX (йод-доксорубицин), которое ускоряет удаление амилоидных бляшек системного АЛ посредством еще не известного механизма, по-видимому, не связанного с подавлением активности плазматических клеток. Однако даже это лекарство нередко вызывает патологии крови. Более того, оба упомянутых подхода помогают только людям с бляшками в мягких тканях и бессильны в более серьезных случаях, когда поражаются почки или сердце. Наконец, говорить о серьезных успехах лечения не приходится: смертность больных остается на уровне 40%.

На пороге нынешнего тысячелетия ученые из лаборатории доктора Алана Соломона, работающие в рамках Программы иммунологии и онкологии человека Медицинской аспирантуры Университета Теннеси, получили новую АЛ-модель, просто впрыскивая мышам человеческий легкоцепочечный амилоид, экстрагированный из печени или селезенки людей, умерших от этой болезни. Введенный белок быстро начинает формировать у животных амилоидные "опухоли", размеры которых зависят от количества инъецированного препарата: при высоких его дозах амилоидные массы на мышиной спине так велики, что прощупываются снаружи.

Исследуя влияние этой болезни на подопытных животных, группа доктора Соломона продемонстрировала способность антител к определенному участку уникального "бета-слоя" в структуре фибрилл легкоцепочечного амилоида частичное расщеплять его отложения, делая их более уязвимыми для иммунной атаки. Когда исследователи извлекали из мышей амилоидные опухоли, обрабатывали их такими антителами, а потом возвращали обратно, животные избавлялись от этих белковых масс быстрее, чем от интактных опухолей сходного размера. Их уничтожение ускорялось также предварительной обработкой антителами исходных неагрегированных амилоидных экстрактов перед их инъекцией.

Введение антител одновременно с такими экстрактами ускоряло рассасывание белковых отложений даже у иммунодефицитных животных. Как выяснилось, одно из таких антител - иммуноглобулин G1, названный 11-1F4, - обладает самым сильным "охотничьим инстинктом", быстро набрасываясь на опухоли, образованные любым из двух главных классов легкоцепочечных амилоидных фибрилл человека, как в пробирке, так и у мышей с такими отложениями. Не менее важно и то, что антитело атакует этот амилоид избирательно, не проникая в другие ткани - ни в организме, ни в культуре. Кроме того, оно действует на предварительно сформированный АЛ-амилоид.

Антитело на все руки

11-1F4 рассматривается здесь вовсе не из-за его действия на легкоцепочечный амилоид. Единственный недостаток использованной Соломоном модели системного АЛ - ее неприменимость к человеку, поскольку белковые отложения почти не распространяются на жизненно важные органы. Сознавая это, его группа нашла способы тестирования этого антитела в случае других амилоидных болезней, в частности амилоидоза белка А (АА), который называют также "вторичным" или "воспалительным". Это самое распространенное за пределами США амилоидное расстройство.

Преимущество АА в том, что у многих линий мышей его легко индуцировать как полномасштабную патологию: достаточно ввести им химикат, вызывающий сильную воспалительную реакцию (например нитрат серебра), как начинается усиленная выработка сывороточного амилоида А (САА), белка, образуемого печенью при воспалении. Как и легкие цепи иммуноглобулинов, САА лишь частично расщепляется макрофагами, что приводит к высвобождению его "липких" фрагментов, которые, агрегируя, накапливаются в почках и печени. Таков патогенез АА и у мышей, и у людей, поэтому амилоидоз, возникающий у подопытных животных, получивших воспалительные химикаты, достаточно точно имитирует аналогичную человеческую патологию.

Как ни странно, упомянутая группа из Университета Теннеси обнаружила, что антитело 11-1F4 реагирует и с АА-амилоидом у мышей, очищая их организм от этих отложений. Фактически оно действует на них почти так же эффективно, как и на свою исходную АЛ-мишень: в среднем уровень амилоида снижается более, чем на три четверти - как в печени, так и в селезенке! Возможно, все дело в сходстве молекулярных участков, обусловливающих "липкость" различных по природе фибрилл, т.е. в их близких антигенных свойствах. Не исключена также какая-то связь с давно известным фактом: экстракты из отложений АЛ-амилоида ускоряют развитие АА у мышей в ответ на воспаление.

Если это верно, возможно, агрегационные свойства различных амилоидов обеспечивают их взаимодействие, а в результате каждый из них служит своего рода центром кристаллизации, стимулирующим осаждение другого. Тут допустима аналогия с маленьким пятном пригоревшей пищи внутри сковородки. Если не удалить его сразу же, при следующих готовках оно будет все прочнее закрепляться на поверхности и обрастать дополнительными пищевыми частицами, постепенно увеличиваясь в размерах и становясь все более стойким к удалению.

Но что еще более знаменательно, группа из Университета Теннеси обнаружила позднее способность 11-1F4 атаковать и удалять амилоиды, порождаемые транстиретином, белком, транспортирующим в крови гормоны щитовидной железы. Его агрегаты вызывают старческий сердечный амилоидоз, ведущий к смерти множества наших современников самого старшего возраста. Если пассивная иммунизация 11-1F4 сможет обращать течение обеих этих амилоидозов (АЛ и АА), мы получим инструмент для очистки от двух важнейших типов внеклеточной грязи человечества в целом, а также потенциально и от других форм амилоидов, которые реже убивают людей просто потому, что наша жизнь недостаточно длинна для их существенного накопления.

Таким образом, предварительные результаты очень обнадеживают. Очевидный следующий шаг - тестирование перспективного антитела на пациентах с соответствующими амилоидозами. Для этого надо будет сначала его "очеловечить". Если вы не забыли, у удаляемого в описанных экспериментах легкоцепочечного амилоида происхождение человеческое, а борется с ним мышиное антитело, которое, вполне возможно, не сумеет найти общего языка с нашей иммунной системой.

Для преодоления этой проблемы группа доктора Соломона "химеризовала" исходный иммуноглобулин, соединив его распознающую антиген "рабочую головку" с человеческой "рукояткой". Получившийся продукт продолжает бороться и с легкоцепочечным амилоидом и с агрегатами САА у мышей не хуже первоначальной вакцины. Результаты настолько многообещающие, что Группа по разработке лекарств Национального онкологического института уже договорилась о широкомасштабном фармацевтическом производстве химерного антитела с намерением использовать его в предварительных клинических испытаниях на людях.

Открывающиеся возможности

Можно с полным основанием полагать, что описанный здесь иммунологический подход к устранению амилоидов, доказавший свою правомерность на мышиных моделях болезни Альцгеймера и еще трех человеческих амилоидозов (и дошедший в первом случае до стадии клинических испытаний на людях), будет действовать и на другие типы внеклеточной "паутины". Возьмем, к примеру, амилин, или "островковый амилоидный полипептид", амилоидогенные свойства которого в начале этой главы уже упоминались.

Амилиновые агрегаты накапливаются на вырабатывающих инсулин бета-клетках островков Лагерганса в поджелудочной железе почти всех пациентов с диабетом 2-го типа (т.е. с возрастной, инсулинонезависимой формой "сахарной болезни"). Как сами агрегаты, так и образующие их растворимые олигомеры, по-видимому, играют определенную роль в отмирании бета-клеток, происходящем по мере прогрессирования патологии, что ведет к неспособности организма вырабатывать достаточные количества инсулина для адекватного снижения в крови уровня глюкозы, повышающегося после каждого приема пищи.

Никто еще не пробовал создать вакцину, удаляющую эти отложения, однако реализуемость такого подхода, по-видимому, вытекает из обнаружения фибрилл амилина в макрофагах, находящихся в непосредственной близости от его агрегатов, которые, тем не менее, не подвергаются полной биодеградации. Более того, амилиновые фибриллы поглощаются и накапливаются микрофагами в лабораторных ("пробирочных") условиях. Судя по всему, иммунная система атакует и эту форму внеклеточной грязи - пытается бороться с ней, как с бета-амилоидом и с вызывающим вторичный амилоидоз отложениями.

Следовательно, вполне можно ожидать, что эту атаку можно усилить какой-нибудь вакциной, сходной с уже разрабатываемыми иммунологическими препаратами против других амилоидозов. Терапевтические перспективы такого подхода будут еще более впечатляющими, если сочетать его с добавкой в лизосомы макрофагов ферментов, более эффективно расщепляющих амилиновые фибриллы.

Перед инъекциями вакцин или готовых антител вряд ли устоят и другие типы амилоидозов. И если сейчас основной упор делается на разработке лекарств против специфических амилоидных патологий, этот же подход, очевидно, можно использовать для борьбы со старением в целом. Когда будет доказана его эффективность в случае болезни Альцгеймера, старческого сердечного амилоидоза и диабета 2-го типа, уже раскрученная технология позволит быстро создавать средства против скрытых амилоидных отложений, которые сейчас заметно влияют разве что на людей, втыкающих на своем дне рождения в торт сотню и более свечек.

Стремительный переход от лабораторного изучения к клиническим испытаниям подобных препаратов (эффективность бета-амилоидной вакцины у мышей обнаружилась в 1999, а ее проверка на людях началась уже в 2001) наводит на мысль о том, что в будущем, когда первые анти-амилоидные средства начнут с успехом применяться врачами по всему миру, мы сможем еще более взвинтить темпы разработки многоцелевой противовозрастной терапии.

В конечном итоге видим систему, которая защищала бы весь наш организм от отложений внеклеточной грязи - что-нибудь типа регулярных инъекций анти-амилоидных вакцин, напоминающих стандартный курс прививок, применяемый сейчас для детской иммунизации.

Время и частота введения таких препаратов зависели бы от скорости накопления их мишеней до уровней, нарушающих жизненно важные функции: в одних случаях "бустер-дозы" пришлось бы получать через каждые два-три года, в других -всего несколько раз в течение каждого столетия жизни, продолжительность которой наверняка существенно увеличится. Регулярные реиммунизации позволяли бы нашим клеткам и органам жить и работать, не страдая от заглушающей их молекулярной повилики, возвращали бы им буквально необузданный потенциал молодости.

Ди Грей Обри
Похожие статьи
  • Альцгеймер, амилоиды, старение

    По иронии судьбы, широкое распространение и всеобщая боязнь болезни Альцгеймера весьма способствовали развитию биомедицины противодействия старению в целом. Пристальное внимание к этой специфической возрастной патологии вместе с убеждением большинства профессионалов и публики в том, что одной из гла...

    Геронтология или старение
  • Роль клеток в процессе старения

    Наши клетки - а, следовательно, наши организмы в целом -постепенно повреждаются белковым по происхождению мусором, который годами копится с межклеточном пространстве. Лучше всего известна связь с такой грязью - или, если угодно, паутиной - болезни Альцгеймера, однако можно назвать и другие не менее ...

    Геронтология или старение
  • Старение: проблема токсичных отходов

    Неспособность распорядиться определенными отходами лежит в корне наиболее ужасных недомоганий, сопровождающих биологическое старение: </b>атеросклероза, макулярной дегенерации сетчатки, нейродегенеративных заболеваний (болезни Альцгеймера и др.). Причем вид отходов при данном заболеван...

    Геронтология или старение
  • Старение: связи с патологией

    На Гордоновской конференции по атеросклерозу обсуждались сложные процессы, ведущие от повышенного содержания холестерина в крови к образованию жирсодержащих бляшек в артериях (атеросклерозу), диагностируемой ишемической болезни сердца и, в конце концов, к инфаркту. Специалисты в этой области...

    Геронтология или старение
  • Отходы способствуют старению

    Как в любом хозяйстве, в клетке образуются отходы - неизбежный продукт ее нормального функционирования. Как и людские хозяйства, клетки избавляются от большей части отходов, хотя и реутилизуют столь существенную их долю, что большинство заботящихся об экологической обстановке предприятий и жилищ был...

    Геронтология или старение
показать еще