Промежуточные конечные точки в рандомизированных клинических исследованиях антигипертензивных средств

06 Февраля в 11:37 809 0


Гипертрофия левого желудочка

Выполнено огромное количество исследований, анализирующих влияние различных антигипертензивных препаратов на ассоциированную с артериальной гипертензией гипертрофию ЛЖ. Они основаны преимущественно на оценке массы миокарда ЛЖ по данным ЭхоКГ, и лишь некоторые из них были проведены в соответствии со строгими критериями так, чтобы их результаты можно было расценивать как надежные. Кроме того, только в малой доле исследований, проводившихся в соответствии с данными строгими критериями, были получены неоспоримые результаты. 

Однако метаанализы демонстрируют, что при одинаковом снижении АД новые препараты (иАПФ, блокаторы медленных кальциевых каналов и БРА) могут быть эффективнее традиционных. Крупное и долгосрочное (4,8 года) исследование LIFE имеет особое значение, поскольку в нем более выраженное уменьшение гипертрофии ЛЖ (по данным ЭКГ) на фоне терапии лозартаном сопровождалось снижением частоты сердечно-сосудистых событий. Аналогичные данные были получены в подысследовании LIFE, в котором гипертрофию ЛЖ оценивали при ЭхоКГ. В будущих исследованиях необходимо оценивать влияние терапии не только на массу миокарда ЛЖ, но и на содержание коллагена в его стенке. 

Состояние сосудистой стенки

Проведены рандомизированные исследования по сравнению долгосрочных (2-4 года) эффектов различных схем антигипертензивной терапии на толщину комплекса интима-медиа стенки сонной артерии. Наиболее убедительные данные получены для блокаторов медленных кальциевых каналов. Окончательно их эффект подтвержден в долгосрочном исследовании, включавшем более 2000 пациентов. Результаты его показывают, что при одинаковом снижении АД эти препараты более значимо, по сравнению с традиционными средствами, замедляют увеличение толщины стенки сонной артерии и образование бляшек. Существуют данные, хотя и менее однозначные, о наличии подобного преимущества у иАПФ. 

Функция почек

Наибольшее количество данных касается исследования функции почек у больных сахарным диабетом. Прогрессирование дисфункции почек у пациентов с сахарным диабетом и тяжелой нефропатией можно замедлить, по сравнению с плацебо, добавлением к лечению БРА. Схожее влияние более выраженного снижения АД было выявлено как при явной протеинурии, так и при микроальбуминурии. В некоторых исследованиях у пациентов с сахарным диабетом различий в протективном эффекте сравниваемых препаратов на почки обнаружено не было. В других исследованиях ирбесартан - БРА, в большей степени замедлял развитие ХПН, чем блокатор медленных кальциевых каналов амлодипин. Другой БРА - лозартан в большей степени уменьшал частоту новых случаев явной протеинурии, по сравнению с β-адреноблокатором атенололом. 

Что касается пациентов с недиабетическим поражением почек, то метаанализ 11 рандомизированных исследований по сравнению схем антигипертензивной терапии, включающих или не включающих иАПФ, показал значительно более медленное его прогрессирование при достижении целевого уровня АД 139/85 мм рт.ст., а не 144/87 мм рт.ст. Не вполне ясно, обусловлен ли данный положительный эффект влиянием иАПФ или опосредован более низким АД. Некоторый свет на данный вопрос проливают результаты исследования AASK (African American Study of Kidney Disease and Hypertension, Африканское и американское исследование заболевания почек и артериальной гипертензии). Использование иАПФ оказалось несколько эффективнее в замедлении снижения скорости клубочковой фильтрации, по сравнению с β-адреноблокатором или блокатором медленных кальциевых каналов. Именно поэтому использование иАПФ у пациентов с поражением почек недиабетической этиологии может быть важнее, чем агрессивное снижение АД, в то время как у больных диабетом интенсивное снижение АД имеет равное значение с блокадой РАС. 

В нескольких исследованиях также изучали эффективность комбинации БРА с иАПФ в сравнении с монотерапией. В исследовании COOPERATE (Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease, Комбинированная терапия блокаторами рецепторов к ангиотензину II типа и ингибиторами АПФ при заболеваниях почек недиабетической природы) показано уменьшение прогрессирования недиабетической нефропатии на фоне комбинированного приема указанных препаратов; при этом различий в уровне АД между группами не было. 


Недавний метаанализ продемонстрировал, что комбинация была безопасна, а ее использование сопровождалось большим антипротеинурическим действием (по крайней мере, в течение короткого промежутка времени) у пациентов с хроническим заболеванием почек. Чтобы определить, приведет ли снижение выраженности протеинурии к существенному сохранению функции почек, необходимы дополнительные исследования с более длительным периодом наблюдения. 

Впервые выявленный сахарный диабет

Сахарный диабет и артериальная гипертензия часто сочетаются. Понимание того, что некоторые антигипертензивные препараты способны оказывать неблагоприятные метаболические эффекты, привело к изучению в исследованиях антигипертензивной терапии частоты новых случаев диабета. Практически во всех исследованиях, использующих новые случаи диабета в качестве конечной точки, показана значительно большая их частота у пациентов, получающих диуретики и/или β-адреноблокаторы, по сравнению с иАПФ, БРА или блокаторами медленных кальциевых каналов, за несколькими исключениями (рис. 1). Терапия валсартаном и кандесартаном (БРА) оказывала более выраженный положительный эффект на данную конечную точку, чем лечение амлодипином. Таким образом, антигипертензивные препараты по-разному влияют на данную конечную точку. Вероятно, это имеет клиническое значение, поскольку при долгосрочном наблюдении диабет, вызванный терапией, увеличивает частоту ССЗ так же, как и истинный. 

Профилактика новых случаев сахарного диабета: новые препараты против плацебо или общепринятого антигипертензивного лечения. АПФ - ангиотензин-превращающий фермент.
Рис. 1. Профилактика новых случаев сахарного диабета: новые препараты против плацебо или общепринятого антигипертензивного лечения. АПФ - ангиотензин-превращающий фермент.

Фибрилляция предсердий

В двух крупных исследованиях артериальной гипертензии VALUE и LIFE показано, что терапия БРА ассоциирована с относительным снижением риска новых случаев ФП на 33%, по сравнению с использованием β-адреноблокаторов, и на 23%, по сравнению с применением блокаторов медленных кальциевых каналов. Более низкая частота ФП установлена также в исследованиях, посвященных СН, где использовали иАПФ и БРА, и в некоторых небольших исследованиях, в которых продемонстрировано влияние БРА (при их использовании дополнительно к амиодарону) на персистирующую форму ФП у пациентов с предшествующими эпизодами аритмии. 

Значимых различий в эффективности иАПФ рамиприла, БРА телмисартана или их комбинации (иАПФ + БРА) в отношении новых случаев ФП в исследовании ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial, Глобальное конечное исследование назначения монотерапии телмисартаном или его комбинации с рамиприлом) выявлено не было. Возможными механизмами уменьшения частоты случаев ФП на фоне терапии блокаторами РАС, помимо снижения АД, могут быть предотвращение дилатации ЛП, фиброза и дисфункции сердца, а также непосредственный антиаритмический эффект.

Sverre E. Kjeldsen, Tonje A. Aksnes, Robert H. Fagard и Giuseppe Mancia
Артериальная гипертензия
Похожие статьи
показать еще
 
Сердечно-сосудистая хирургия