Патофизиология гипертрофической кардиомиопатии. Связь генотип-фенотип

31 Января в 15:03 964 0


Патофизиология

Основная схема патофизиологических изменений при ГКМП обусловлена тем, что данное заболевание является патологией сократительной функции кардиомиоцита. В связи с этим гипертрофия представляет адаптационный процесс в ответ на невозможность генерировать достаточную силу сокращения для поддержания сократительной способности. Результатом таких адаптивных изменений выступают пролиферация фибробластов (фиброз) и тканевая дискомплексация. 

Функциональные исследования с экспрессией мутантных саркомерных белков выявили множество аномалий, включая дефекты формирования миофибрил, нарушение чувствительности к АТФ и Са2+, и нарушение актин-миозинового взаимодействия. 

Исследования in vitro показали, что мутантные белки саркомера обычно встраиваются в миофибриллы, но это может сопровождаться нарушением их сборки (сниженная эффективность инкорпорации и усиление разрывов и катаболизма). До настоящего времени неизвестно, является ли наблюдаемый на морфологическом уровне феномен дискомплексации волокон прямым следствием нарушенного встраивания и/или нарушенной сборки. 

Глобулярный домен (головка) тяжелых цепей β-миозина является центром связывания актина и местом утилизации (гидролиза) АТФ. Мутации MYH7 могут нарушать актин-зависимую активность АТФазы путем нарушения актин-миозинового взаимодействия. Некоторые исследования также показали, что по крайней мере некоторые ГКМП-ассоциированные мутации увеличивают чувствительность сократительного аппарата к ионам кальция. В дополнение функциональные исследования мышечной биопсии у людей, а также исследования экспериментальных мышиных моделей ГКМП продемонстрировали снижение скорости укорочения и силы сокращения миофибрил, а также увеличение мобилизации Са2+. Этот феномен может являться начальным сигналом к развитию компенсаторной гипертрофии миокарда. 

Связь генотип-фенотип

ГКМП характеризуется широким спектром клинических фенотипов. Поэтому перспектива получения прогностической информации из знания специфического генетического дефекта является крайне заманчивой. Считается, что мутации MYH7 часто ассоциированы с худшим прогнозом и большей степенью гипертрофии, тогда как мутации TNNT2 проявляются мягкой степенью гипертрофии, но увеличенным риском внезапной смерти. Некоторые авторы предполагают наличие как злокачественных, так и более мягких мутаций гена MYH7. 


Другим интересным наблюдением выступает возможная связь между морфологией перегородки и лежащим в основе генетическим субстратом: обратная кривизна перегородки преимущественно связана с мутациями генов миофиламентов, в то время как сигмовидная форма более часто обнаруживается при мутациях генов Z-дисков. Более того, обратная кривизна перегородки ассоциирована с большей вероятностью успешного обнаружения генетического дефекта при скрининге саркомерных гененов (миозин, тропонин, миозин-связывающий белок С). 

Тот факт, что большинство больных ГКМП являются носителями уникальных семейных мутаций, подвергает сомнению идею о стратификации риска, основанной на характере мутаций. Это обусловлено тем, что такие генотипическо-фенотипические корреляции могут быть использованы только у небольшого количества пациентов. Более того, спектр клинических проявлений настолько широк, что единственного генетического фактора, вероятно, недостаточно для полного объяснения клинических проявлений, и модифицирующие факторы (как генетические, так и окружающей среды) играют значительную роль. 

Клинический подход к генетическому тестированию

Молекулярная эпидемиология ГКМП изучена путем скрининга открытой рамки считывания 9 генов, связанных с ГКМП, у 197 пробандов (MYH7, MYBPC3, TNNI3, TNNT2, MYL2, MYL3, TMP1, ACTC, TNNC1). Приблизительно 63% этих пациентов были успешно генотипированы. Интересно отметить, что мутации двух генов (MYH7, MYBPC3) составляют 82% общего числа известных генотипов, в то время как мутации тропонинов Т и I обнаруживались у 6,5% пробандов. Таким образом, более 90% пациентов с ГКМП и идентифицированными мутациями могут быть определены путем анализа всего 4 из 21 известных генов. Так же как и в случае синдрома удлиненного интервала Q-T, приблизительно 5% пациентов имеют более одного генетического дефекта (одного и того же или двух разных генов). Таким образом, у всех пациентов необходимо проводить полное генетическое тестирование по всем генам, даже если один генетический дефект уже был обнаружен.

Silvia G. Priori, Carlo Napolitano, Steve E. Humphries и James Skipworth
Генетические аспекты сердечно-сосудистых заболеваний
Похожие статьи
показать еще
 
Сердечно-сосудистая хирургия