Патофизиология дилатационной кардиомиопатии

14 Февраля в 14:29 995 0


В настоящее время известны следующие факторы риска развития ДКМП: артериальная гипертензия, наследственная предрасположенность, миокардит вирусного или токсического происхождения, тахиаритмии и патологический иммунный ответ. Последний вследствие нейрогуморальной активации усиливает напряжение стенки миокарда и служит причиной возникновения патологических изменений в его структуре на клеточном и молекулярном уровне, что способствует ремоделированию миокарда. 

С точки зрения гистологии ремоделирование ассоциировано с гипертрофией кардиомиоцитов, которая сопровождается изменением качественного и количественного состава стромы миокарда. На биохимическом уровне происходит уменьшение экспрессии генов взрослого организма за счет активации фетальной генной программы. В результате этого количество жизнеспособных, функционально активных кардиомиоцитов уменьшается вследствие запуска программированной клеточной гибели - апоптоза (рис. 1). Индукторы апоптоза кардиомиоцитов in vitro:
  • катехоламины (посредством β-адренергического действия и активных форм кислорода);
  • напряжение стенки миокарда и ангиотензин II ;
  • оксид азота и провоспалительные цитокины. 
Порочный круг развития систолической дисфункции: различные факторы вызывают комплекс клеточных изменений, что, в конечном итоге, приводит к развитию систолической и (или) диастолической дисфункции и увеличению гемодинамической нагрузки на миокард, способствующей патологическому ремоделированию.Неудивительно, что почти все ЛС, применяемые для лечения СН, оказывают антагонистическое действие на эти звенья патогенеза. Они снижают и, возможно, прекращают патологическое ремоделирование миокарда, блокируя пути его реализации и тем самым повышая выживаемость больных.
Рис. 1. Порочный круг развития систолической дисфункции: различные факторы вызывают комплекс клеточных изменений, что, в конечном итоге, приводит к развитию систолической и (или) диастолической дисфункции и увеличению гемодинамической нагрузки на миокард, способствующей патологическому ремоделированию.

Неудивительно, что почти все ЛС, применяемые для лечения СН, оказывают антагонистическое действие на эти звенья патогенеза. Они снижают и, возможно, прекращают патологическое ремоделирование миокарда, блокируя пути его реализации и тем самым повышая выживаемость больных. 

Симпатоадреналовая система 

Длительное повышение симпатической активности приводит к десенситизации и уменьшению плотности β-адренорецепторов сарколеммы кардиомиоцитов. Причина их десенситизации - повышенная экспрессия киназы β-адренергических рецепторов в пораженном миокарде. Этот фермент осуществляет фосфорилирование β-адренорецепторов. Фосфорилированные β-адренорецепторы в дальнейшем усваиваются поврежденным кардиомиоцитом и разрушаются в его протеосомах. 

На примере трансгенных доминантно-негативных MLP-мышиных моделей СН экспрессия мутантной доминантно-негативной киназы β-адренергических рецепторов восстанавливает сигнальный путь, связанный с β-адренорецепторами, и предупреждает прогрессирование СН (рис. 2). Эти данные свидетельствуют о том, что нарушение передачи сигнала с β-адренорецепторов - ключевой механизм развития СН, но пути реализации эффектов с β-адренорецепторов, способствующих развитию СН, по-прежнему остаются неясными. 

Пути передачи сигнала через β-адренорецепторы (βАR) при сердечной недостаточности: β1-адренорецепторы (βАRK1) связываются с βγ-субъединицами активированных G-белков, перемещаются в мембрану сарколеммы и фосфорилируют агонистсвязанные рецепторы. Фосфорилирование позволяет связать β-аррестин, что защищает рецепторы от дальнейшей стимуляции G-белка и других эффекторов, таких как аденилатциклазы (АС). β1-Адренорецепторы и β-аррестин необходимы для гомологичной десенсибилизации β-адренорецепторов - явления, которое происходит после длительной стимуляции агонистами рецепторов [норадреналин (NE)], что характерно для ХСН. Экспрессия C-терминального, измененного β1-адренорецептора у трансгенных мышей, негативных по MLP, защищает миокард и восстанавливает β-адренорецепторное реагирование. ХСН - хроническая сердечная недостаточность; FS - фракция укорочения; MLP(-/-)?βАRKct - трансгенные MLP(-/-) мыши с повышенной экспрессией пептидного ингибитора киназы β-адренорецептора.
Рис. 2. Пути передачи сигнала через β-адренорецепторы (βАR) при сердечной недостаточности: β1-адренорецепторы (βАRK1) связываются с βγ-субъединицами активированных G-белков, перемещаются в мембрану сарколеммы и фосфорилируют агонистсвязанные рецепторы. Фосфорилирование позволяет связать β-аррестин, что защищает рецепторы от дальнейшей стимуляции G-белка и других эффекторов, таких как аденилатциклазы (АС). β1-Адренорецепторы и β-аррестин необходимы для гомологичной десенсибилизации β-адренорецепторов - явления, которое происходит после длительной стимуляции агонистами рецепторов [норадреналин (NE)], что характерно для ХСН. 
Экспрессия C-терминального, измененного β1-адренорецептора у трансгенных мышей, негативных по MLP, защищает миокард и восстанавливает β-адренорецепторное реагирование. 
ХСН - хроническая сердечная недостаточность; 
FS - фракция укорочения; 
MLP(-/-)?βАRKct - трансгенные MLP(-/-) мыши с повышенной экспрессией пептидного ингибитора киназы β-адренорецептора.

Гомеостаз кальция

Нарушения обмена кальция играют немаловажную роль в формировании систолической дисфункции ЛЖ при ДКМП. Ионы кальция проникают внутрь клеток через специфические каналы L-типа во время каждого сердечного сокращения и вызывают высвобождение кальция путем активации рианодиновых рецепторов. Это приводит к повышению концентрации внутриклеточного кальция примерно в 10 раз. Обратный захват кальция в фазе сердечного расслабления саркоплазматический ретикулум осуществляет с помощью Са2+-АТФазы. Ее способность перекачивать кальций обратно в саркоплазматический ретикулум регулирует фосфоламбан - небольшой модуляторный белок, расположенный в мембране саркоплазматического ретикулума (рис. 3). 


При СН высвобождение и захват кальция снижается в связи с уменьшением экспрессии и активности Са2+-АТФазы, в результате чего развивается диастолическая и систолическая дисфункция. Предположение о том, что нарушение транспорта кальция приводит к развитию систолической дисфункции при ДКМП, основано на результатах исследования in vivo. Мыши, лишенные сердечного LIM-домена (цинксодержащих фрагментов Lin1, Isl-1 и Mec-3 белка MLP, играющего важную роль в организации цитоскелета кардиомиоцита) и имеющие клинические признаки СН, полностью меняли свой фенотип в случае гомозиготной делеции гена, кодирующего фосфоламбан, который потенцирует обратный захват кальция саркоплазматическим ретикулумом. Подобный эффект продемонстрирован только на мышиных моделях ДКМП и СН, тогда как на других моделях инактивация фосфоламбана не приводила к предупреждению развития КМП, обусловленной патологическими изменениями саркомера. 

Гомеостаз кальция: при деполяризации мембраны открываются активированные кальциевые каналы L-типа (КК), ионы внеклеточного Са2+ поступают в кардиомиоциты и вызывают освобождение Са2+ через рианодиновые рецепторы (РР). Концентрация Са2+ в цитоплазме кардиомиоцита увеличивается и вызывает сокращение. В саркоплазматическом ретикулуме (СР) с участием саркоплазматической Са2+-АТФазы (SERCA) происходит АТФ-зависимый обратный захват ионов кальция или перемещение его с помощью натрий-кальциевого обмена (NCx), в результате чего концентрация цитозольного Са2+ снижается и сокращение прекращается. PLB - фосфоласибан; Tnc - тропонин.
Рис. 3. Гомеостаз кальция: при деполяризации мембраны открываются активированные кальциевые каналы L-типа (КК), ионы внеклеточного Са2+ поступают в кардиомиоциты и вызывают освобождение Са2+ через рианодиновые рецепторы (РР). Концентрация Са2+ в цитоплазме кардиомиоцита увеличивается и вызывает сокращение. В саркоплазматическом ретикулуме (СР) с участием саркоплазматической Са2+-АТФазы (SERCA) происходит АТФ-зависимый обратный захват ионов кальция или перемещение его с помощью натрий-кальциевого обмена (NCx), в результате чего концентрация цитозольного Са2+ снижается и сокращение прекращается. PLB - фосфоласибан; Tnc - тропонин.

Натрийуретический пептид

СН при ДКМП сопровождается активацией синтеза и секреции предсердного и мозгового натрийуретического пептида в сердце, который опосредованно через специфические рецепторы взаимодействует с гуанилатциклазой. В результате происходит активация протеинкиназы G через цГМФ. Показано, что благодаря этому взаимодействию происходит подавление фетальной генной программы. Пол пациентов влияет на тяжесть клинических симптомов КМП, что указывает на присутствие дополнительных механизмов развития этого патологического процесса.

Otto M. Hess, William McKenna и Heinz-Peter Schultheiss 
Болезни миокарда
Похожие статьи
показать еще
 
Сердечно-сосудистая хирургия