Липопротеины различной степени плотности

03 Сентября в 14:44 2724 0


Липопротеины очень низкой плотности

Липопротеины очень низкой плотности синтезируются в печени. По сути, это первый этап эндогенного метаболизма липопротеинов и липидов. Процесс сборки ЛПОНП в печеночной клетке из ТГ, эфиров ХС, фосфолипидов и апобелков происходит с помощью микросомального белка-переносчика, ЛПОНП на 50% состоят из эндогенных ТГ и в меньшей степени из эфиров ХС, поэтому их повышенное содержание в плазме крови проявляется гипертриглицеридемией. Основные апопротеины ЛПОНП - апоВ-100, апоЕ и апоС-II. ЛПОНП, "собранные" в печеночной клетке, поступают в кровоток, где по аналогии с хиломикронами подвергаются гидролизу с высвобождением ТГи ЖК, которые захватываются клетками жировой и мышечной ткани. Нарушение процессов липолиза и липогенеза проявляется гипертриглицеридемией, которая как уже упоминалось, часто встречается у больных с сахарным диабетом 2-го типа, гипотиреозом, ожирением.

Липопротеины промежуточной плотности

ЛППП - продукты липолиза ЛПОНП (их ремнанты). Они существенно меньше в размерах (27 нм), гораздо плотнее и тяжелее ЛПОНП и содержат в своем составе примерно в равной пропорции ТГ и эфиры ХС, апопротеины апоВ-100 и апоЕ. В плазме крови часть ЛППП захватывается рецепторами апоВ-100, апоЕ печёночных клеток и элиминируется из кровотока. Другая часть подвергается дальнейшему гидролизу под действием фермента печёночной липопротеинлипазы. При этом ЛППП теряют часть ТГ, апоЕ, но получают от ЛПВП эфиры ХС (транспорт эфиров ХС от ЛПВП к ЛПОНП и ЛППП осуществляется белком, переносчиком эфиров) и превращаются в частицы ЛПНП. Необходимо особенно подчеркнуть значение белков апоВ-100, апоЕ, обеспечивающих связывание частицы ЛППП с рецептором. Повышенная концентрация в крови ЛППП проявляется гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией. Довольно редко в клинической практике встречают изолированное повышение ЛППП, обусловленное наследственным дефектом печёночной липопротеинлипазы и сопровождающееся быстро прогрессирующим атеросклерозом. Другой механизм, по которому может развиться III тип гиперлипопротеинемии — нарушение рецепторного взаимодействия между ЛППП и рецепторами печени апоВ-100, апоЕ. Такое нарушение часто встречают у лиц — обладателей фенотипа апоЕ2/Е2. Однако чтобы гиперлипопротеинемия III типа проявилась клинически, необходимы сопутствующие метаболические нарушения: сахарный диабет, нарушенная толерантность к углеводам, ожирение. Повышенный уровень ЛППП считают независимым фактором риска развития атеросклероза. В клинической практике повышенная концентрация ЛППП лучше всего выявляется при электрофорезе липротеинов в геле, когда на электрофореграмме липопротеинов выявляют широкую прерβ-полосу (Рис. 1). 

Электрофореграммы липопротеинов при различных типах ГЛП: на электрофореграмме №1 отчетливо видна широкая пребета-полоса, характерная для III типа гиперлипидемии
Рис. 1. Электрофореграммы липопротеинов при различных типах ГЛП: на электрофореграмме №1 отчетливо видна широкая пребета-полоса, характерная для III типа гиперлипидемии

Липопротеины низкой плотности

По мере того как ЛППП, подвергаясь гидролизу, теряют часть ТГ, апоЕ и приобретают эфиры ХС, они превращаются в ЛПНП. АпоВ-100 — транспортный апопротеин ЛПНП.  В норме большая часть ЛПНП захватывается рецепторами апоВ-100 печеночных клеток и вовлекается во внутрипечёночный цикл превращений ХС. Другая часть ЛПНП захватывается стероидогенными клетками, фибробластами кожи. Процессы, сопровождающиеся повышенным образованием активных форм кислорода в крови (инфекция, курение, психоэмональные стрессы), ведут к усиленному окислению ЛПНП (образованию модифицированных липопротеинов). Окисленные (модифицированные) ЛПНП воспринимаются организмом как чужеродные элементы: они захватываются активными моноцитами/макрофагами, проникают в субэндотелиальное пространство, стимулируя развитие воспалительного процесса и формирование атеросклеротической бляшки. Процесс воспаления и накопления липидов в субэндотелиальном пространстве стимулирует усиленную продукцию ростовых факторов, цитокинов, молекул адгезии и других медиаторов воспаления (С-реактивный белок, фибриноген). Возрастающее накопление окисленных ЛПНП в макрофагах ведёт к их превращению в пенистые клетки (клетки, переполненные этерифицированным и свободным ХС). Пенистые клетки, подвергаясь апоптозу, способствуют дальнейшему накоплению провоспалительных факторов и усилению их активности. Важный момент в этом процессе - усиление активности матричных металлопротеиназ (ферментов, разрушающих коллагеновый каркас покрышки бляшки). Истончение фиброзной покрышки приводит к ее разрыву с образованием тромба, частично или полностью обтурирующего просвет сосуда. При тромбозе коронарных артерий развивается клиническая картина острого коронарного синдрома, при тромбозе сонных артерий — ишемического инсульта, периферических артерий — перемежающейся хромоты и гангрены нижних конечностей. 

Липопротеины высокой плотности

ЛПВП осуществляют транспорт ХС из сосудистой стенки и макрофагов, а также других органов и тканей обратно в печень. В ЛПВП в процентном соотношении преобладают эфиры ХС, фосфолипиды и апобелки. Главным апопротеином ЛПВП является АпоА-I, который синтезируется в печени и тонкой кишке. Выделяют две нодфракции ЛПВП: ЛПВП2 и ЛПВПЗ. Последние (их еще называют насцентными ЛПВП) взаимодействуют с периферическими клетками посредством аденозинт-рифосфатсвязывающего кассетного рецептора 1 (АВС 1), который обеспечивает транспорт ХС и фосфолипидов из клетки к ЛПВПЗ. По мере увеличения содержания ХС в ЛПВПЗ они превращаются в «зрелые» ЛПВП2, которые захватываются скевенжер-рецепторами (SR-В1) печени, где и подвергаются гидролизу. В ЛПВПЗ свободный ХС подвергается этерификации при участии фермента ЛХАТ (лизолицетинхолестеринацилтрансфераза). Эфиры ХС из ЛПВП, помимо того что поступают в печень через рецепторный путь (SR-В1), переносятся непосредственно с ЛПВП на ЛПОНЛ посредством уже упомянутого белка СЕТР. В результате этой реакции ЛПВП взамен «отданных» эфиров ХС получают ТГ. Уровень ЛПВП в плазме имеет обратную зависимость с развитием атеросклероза: чем выше содержание ЛПВП, тем ниже вероятность развития атеросклероза. В настоящее время ведут активные исследования по поиску терапевтических подходов к повышению уровня ЛПВП как важного фактора предупреждения атеросклероза. С позиции терапии, направленной на повышение эффективности обратного транспорта ХС, можно выделить три направления: 
  • Усиление функции рецепторов SR-В1. Это потенциально повысит процесс захвата эфиров ХС печенью. 
  • Ингибирование СЕТР (белка, переносящего эфиры ХС) с целью повысить концентрацию и активность ХС ЛПВП в плазме. Эффективность такого подхода была показана не только в эксперименте, но и в клинической практике с препаратом торсетрапиб (ингибитор СЕТР). Однако несмотря на первые обнадёживающие результаты по повышению концентрации ХС ЛПВП в группе с помощью торсетрапиба*', его клинические испытания III фазы принесли разочаровывающие результаты — в группе, принимавшей торсетрапиб, частота сердечно-сосудистых осложнений оказалась выше, чем в группе, принимавшей плацебо. Это обстоятельство послужило основанием для прекращения клинических исследований. Однако неблагоприятный исход испытаний торсетрапиба не поколебал веры исследователей в целесообразность повышения уровня ХС ЛПВП.
  • Инфузия рекомбинантной формы апоА1-милано как один из путей повышения содержания ЛПВП. Основанием для разработки такого направления послужили исследования итальянских ученых, открывших мутантную форму апоА1 у жителей небольшого селения, расположенного неподалеку от г.Милана, отсюда название мутантного апопротеина - апоА1-милано. Первые опыты были проведены в эксперименте и после их удачного завершения начаты в клинике. Получены обнадеживающие результаты: введение рекомбинантного апоА1-милано у больных с острым коронарным синдромом, по данным ВСУЗИ, вызывало регрессию объёма атеросклеротических бляшек. Дальнейшие исследования покажут возможность использования этого подхода в более широкой клинической практике. 


Оптимальная концентрация ХС ЛПВП в крови для мужчин составляет более 1 ммоль/л (40 мг/дл), для женщин — более 1,2 ммоль/л (48 мг/дл). Превышение этих значений свидетельствует о большей защите сосудистой стенки от атеросклероза (отрицательный фактор риска). 

Липопротеин (А) 

Липопротеин(а) [лп(а)] по своей структуре близок к ЛПНП, но отличается от него наличием специфического белка апо(а), в котором находятся активные участки, гомологичные молекуле плазминогена. Полагают, что это структурное сходство обеспечивает участие лп(а) в процессах тромбогенеза. Нередко повышенная концентрация лп(а) обусловлена дефектом гена, кодирующего апо(а). Тяжесть атеросклеротического поражения коронарных, каротидных артерий зависит от концентрации лп(а) в плазме крови, достигающей значений 130-150 мг/дл при норме 30 мг/дл. Естественно, повышенный уровень лп(а) рассматривают как независимый биохимический маркёр атеросклероза. До настоящего времени нет эффективных медикаментозных средств, позволяющих снижать концентрацию га(а), за исключением никотиновой кислоты, которая в дозе 2-4 г снижает уровень липопротеина(а). В РКНПК был разработан иммуносорбент, позволяющий эффективно снижать концентрацию лп(а) в крови. Однако это дорогостоящая процедура, требующая регулярного применения с интервалом 7-10 дней в течение длительного времени, что ограничивает её широкое применение.

Кухарчук В.В.
Дислипидемии
Похожие статьи
показать еще
 
Сердечно-сосудистая хирургия