Гликогеновые болезни накопления

16 Февраля в 11:43 2989 0


Гликогенозы - группа наследственных метаболических нарушений, характеризующихся нарушением работы ферментов, регулирующих синтез или деградацию гликогена. Гликоген или его метаболиты откладываются в печени, сердце, скелетной мускулатуре и (или) ЦНС. Поражение сердца характерно для гликогенозов II, III и IV типов. При этом чаще всего обнаруживают гипертрофию ЛЖ, которая может имитировать ГКМП. Также могут развиваться нарушения рестриктивного характера. На поздних стадиях заболевания могут возникать расширение полостей сердца и систолическая дисфункция, имитирующая ДКМП. Также описаны нарушения проводящей системы сердца. 

Болезнь накопления гликогена II типа 

Гликогеноз II типа (болезнь Помпе) вызван дефицитом фермента кислой α-глюкозидазы (мальтазная кислота), которая расщепляет α-1,4- и α-1,6-гликозидные связи гликогена. Тип наследования при этом заболевании аутосомно-рецессивный. После диагностики этого заболевания первостепенную важность приобретают генетическое консультирование и семейный скрининг. 

Детская форма гликогеноза II типа обычно манифестирует в первые месяцы жизни плохой прибавкой массы тела, общей гипотонией и слабостью. Характерны макроглоссия и умеренная гепатомегалия. Кардиомегалия, обнаруженная при рентгенологическом исследовании органов грудной клетки, может свидетельствовать о заболевании. В крови определяют заметное повышение активности креатининкиназы. Диагноз подтверждают анализом ферментов мышц или фибробластов кожи. Активность кислой α-глюкозидазы оценить практически невозможно. 

При анализе ЭКГ обнаруживают отклонение оси сердца влево, короткий интервал P-R, высокий вольтаж комплексов QRS и нарушение реполяризации. Характерные изменения при ЭхоКГ - выраженная бивентрикулярная концентрическая гипертрофия, которая первоначально напоминает ГКМП и может быть связана с обструкцией выходного тракта ЛЖ. На начальных этапах заболевания систолическая функция сохранена или даже повышена. В дальнейшем по мере расширения желудочков, вызванного прогрессированием заболевания, систолическая функция ухудшается. Слабость диафрагмы и межреберных мышц может потребовать проведения искусственной вентиляции легких, но высокое давление в дыхательных путях может привести к снижению наполнения желудочков и плохо переноситься пациентами. Смерть наступает вследствие прогрессирования кардиореспираторной недостаточности. 

При аутопсии обнаруживают дву- или троекратное увеличение размеров сердца. Присутствует фиброэластическое утолщение эндокарда. При гистологическом исследовании визуализируют накопления гликогена в кардиомиоцитах, который располагается внутри связанных с мембраной клетки вакуолях или свободно в цитоплазме. Исследование скелетной мускулатуры позволяет обнаружить аналогичные изменения. 

Болезнь Помпе, манифестирующую в младенческом возрасте, долгое время считали смертельной. Пациенты не доживали до возраста одного года. В настоящее время заместительная терапия ферментами перспективна и подчеркивает важность ранней диагностики заболевания, в силу того что терапевтическое окно достаточно узкое. Ограниченные клинические испытания рекомбинантной человеческой кислой α-глюкозидазы, применявшейся при лечении младенцев, продемонстрировали уменьшение размеров сердца, улучшение функционирования скелетной мускулатуры и увеличение продолжительности жизни. 

Гликогеноз II типа с поздним началом в возрасте старше 12 мес ассоциирован не с отсутствием кислой α-глюкозидазы, а с ее сниженной активностью (≤10% нормы у детей и 40% у взрослых). Заболевание может развиваться и в старческом возрасте. Интересным фактом считают то, что в клинической картине доминируют проксимальная миопатия и дыхательная недостаточность. Поражение сердца регистрируют редко. Вероятно, даже низкой активности фермента достаточно для защиты сердца. 

Болезнь накопления гликогена III типа 

Гликогеноз III типа (болезнь Форбса или синдром Кори) возникает вследствие дефицита фермента амило-1,6-глюкозидазы, участвующего в "разрезании" молекулы гликогена при гликогенолизе. Поскольку боковые цепи гликогена полностью не отщепляются, главные цепи становятся недоступными для фосфорилазы. В результате продукция глюкозы резко снижается, а в печени и других органах накапливается патологическая форма гликогена - декстрин. 

Для гликогеноза III типа характерен аутосомно-рецессивный тип наследования. Клиническую неоднородность этой формы заболевания частично можно объяснить многообразием обнаруженных мутаций. Среди клинических симптомов преобладает гипогликемия натощак и гепатомегалия. Обычно для пациентов подросткового возраста характерно лишь нарушение функций печени. Также описаны случаи развития цирроза печени. Поражение сердечной мышцы обычно принимает форму гипертрофии ЛЖ, имитирующей ГКМП, которая может сопровождаться переднесистолическим движением МК и обструкцией выходного тракта ЛЖ. 

У многих пациентов, имеющих ЭхоКГ-признаки заболевания, клинические симптомы отсутствуют. Несмотря на это, описаны случаи дилатации обоих желудочков, возвратной устойчивой ЖТ и ВСС. При МРТ можно обнаружить задержку накопления гадолиния. На основании этих данных можно предположить, что прогрессирующий фиброз миокарда служит субстратом для дилатации полостей сердца и возникновения возвратной ЖТ. 

Болезнь накопления гликогена IV типа 

Гликогеноз IV типа - заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, связанное с дефицитом фермента амило-1,4-1,6-трансглюкозидазы, который участвует в синтезе гликогена в точках ветвления гликогенового дерева. Накопление патологических форм гликогена в печени может вызвать развитие цирроза печени и печеночной недостаточности в раннем детском возрасте. Тем не менее также описаны формы заболевания, для которых нехарактерно прогрессирующее течение. При этом заболевании может развиваться скелетная миопатия и поражение сердца, начинающееся с ХСН. Описана форма гликогеноза IV типа, характеризующаяся поздним началом, полным отсутствием фермента, участвующего в синтезе гликогена в точках ветвления, и развитием ДКМП в подростковом возрасте. 

Болезнь Фабри 

Болезнь Андерсона-Фабри - болезнь накопления, при которой дефицит фермента α-галактозидазы (α-Gal А) приводит к прогрессирующему отложению гликосфинголипидов в тканях. Гликосфинголипиды - компоненты цитоплазматической мембраны, которая состоит из внешнего сахаридного комплекса и липидов, так называемых церамид. Яркий пример гликосфинголипидов - антиген, определяющий группу крови по системе АВО. Заключительный этап разрушения фермента α-галактозидазы происходит внутри лизосом и требует действия ряда гидролитических ферментов. α-Gal А - лизосомальная гидролаза, ответственная за деградацию гликолипидов с конечным α-галактозаминным радикалом. При болезни Фабри в связи с отсутствием активности α-Gal А этот субстрат накапливается внутри клеток. 


Ген α-Gal А расположен в локусе Xq22 хромосомы Х. Сцепленное с полом наследование реализуется в основном за счет мужчин-носителей гена и встречается с частотой 1: 40 000-60 000. Различная степень выраженности клинических признаков заболевания может встречаться и у женщин-носителей в результате результат случайной Х-хромосомной инактивации. 

При болезни Фабри преимущественно происходит поражение кожи, эндотелия, почек, печени, поджелудочной железы и нервной системы. Достаточно часто поражается сердце. Клинические симптомы манифестируют в детстве или юности, в среднем в возрасте 10 лет. К сожалению, неспецифические симптомы могут быть истолкованы как признаки "болезни роста" или ревматологического заболевания. Для болезни Фабри характерно прогрессирующее течение. Начиная с подросткового возраста развиваются неврологические, сердечные и почечные осложнения. Средняя продолжительность жизни составляет около 40 лет. Благодаря почечному гемодиализу продолжительность жизни пациентов с болезнью Фабри в последнее время увеличилась примерно на десятилетие. 

Тем не менее, важным шагом в лечении заболевания считают разработку заместительной терапии, для успешности которой важна ранняя диагностика заболевания. Клинические испытания генно-инженерной и человеческой рекомбинантной α-Gal А показали заметное и быстрое снижение в крови и тканях концентрации глоботриаозилцерамида, уменьшение болей и улучшение функций почек. 

Атипичная форма болезни Фабри может манифестировать в возрасте старше 40 лет. Фенотипические признаки мягкие и ограничиваются поражением одной системы органов. Также регистрируют изолированное поражение сердца или почек. У таких больных присутствует остаточная ферментативная активность, в то же время содержание α-Gal А обычными способами практически не определяется. 

Поражение сердечно-сосудистой системы 

Внутриклеточные отложения гликосфинголипидов обнаруживают в миокарде, проводящей системе, клапанах сердца и сосудистом эндотелии. Поражение миокарда обычно манифестирует с ГКМП-подобной КМП. Наиболее частый признак - концентрическая гипертрофия (37%) и асимметричная гипертрофия перегородки (10%). Эксцентричная и дистальная модель гипертрофии менее распространена. Выраженность гипертрофии находится в положительной корреляционной зависимости с возрастом пациента и обратной - с активностью α-Gal А. АД не считают основной детерминантой развития гипертрофии ЛЖ. При этом варианте болезни Фабри может присутствовать переднесистолическое движение МК и обструкция выходного тракта ЛЖ. 

Как и при ГКМП, систолическая функция, как правило, сохранена. Возможно нарушение диастолической функции от легкой до умеренной степени. Рестриктивный тип диастолической дисфункции обнаруживают редко. Отложения составляют лишь около 1% массы миокарда ЛЖ. Существует мнение, что метаболические расстройства вызывают компенсаторную гипертрофию ЛЖ, механизм которой еще предстоит выяснить. 

Утолщение папиллярных мышц и створок МК, сопровождающееся гемодинамически незначимой регургитацией, отмечают более чем у половины больных. ПМК обнаруживают реже. У небольшой группы пациентов регистрируют незначительные структурные аномалии АК. 

При болезни Фабри возможно развитие ФП и неустойчивой ЖТ, хотя точные данные о распространенности нарушений ритма отсутствуют. АВ-блокада различной степени связана с вовлечением в патологический процесс проводящей системы. 

Отложение гликосфинголипидов преимущественно в эндотелии сосудов головного мозга ассоциировано с развитием преждевременных инсультов. Преимущественно затрагиваются сосуды вертебробазилярного бассейна. Эндотелиальная дисфункция коронарных капилляров способствует развитию субэндокардиальной ишемии. Артериальная гипертензия и дислипидемия, связанные с ХПН, могут способствовать развитию ИБС при болезни Фабри. Есть сообщения об относительно большом числе курильщиков среди популяции больных с болезнью Фабри. Высказано предположение, что курение может облегчать нейропатические боли, характерные для этого заболевания. 

Клиническая картина 

У пациентов с болезнью Фабри обнаруживают те же симптомы, что и у пациентов с саркомерным вариантом ГКМП: боли в грудной клетке стенокардитического характера, одышку при физической нагрузке, сердцебиение, обмороки и предобморочные состояния. При болезни Фабри, протекающей с изолированным поражением сердца, системные симптомы отсутствуют, и диагностика зависит от результатов лабораторного определения активности фермента и (или) эндомиокардиальной биопсии. У пациентов-мужчин активность α-Gal А в крови и периферических лейкоцитах снижена или не определяется. Оценка активности α-Gal А у 79 больных с поздним началом ГКМП показала, что 6% пациентов с ГКМП страдают болезнью Фабри. Наследование, сцепленное с хромосомой Х, будет указывать на это заболевание. Именно поэтому пациенты мужского пола с ГКМП должны проходить скрининговое обследование на болезнь Фабри. 

Носители женщины-гетерозиготы, напротив, могут иметь относительно высокую остаточную активность α-Gal А, что ограничивает диагностическую ценность определения активности фермента. Болезнь можно предположить только в том случае, если у них есть родственник-мужчина с подтвержденным диагнозом болезни Фабри. Эндомиокардиальная биопсия поможет уточнить диагноз. Среди 34 женщин с поздним началом ГКМП при гистологическом исследовании и (или) электронной микроскопии в 12% случаев были обнаружены признаки болезни Фабри. Генетическое тестирование может облегчить семейное обследование. Большинство семей с болезнью Фабри имеют индивидуальные мутации, что объясняет многообразие клинических симптомов заболевания и его прогноза. De novo мутации возникают редко. 

Основа специфического лечения - заместительная терапия. Для облегчения клинических признаков поражения сердца при болезни Фабри используют стандартную тактику и лечение.

Otto M. Hess, William McKenna и Heinz-Peter Schultheiss 
Болезни миокарда
Похожие статьи
показать еще
 
Сердечно-сосудистая хирургия