Гипергликемия как фактор риска сосудистых заболеваний

06 Февраля в 12:56 2981 0


Гипергликемия характерна как для диабета типа 1, так и для диабета типа 2. В нескольких исследованиях была выявлена связь между повышением концентрации глюкозы в плазме крови и возрастанием сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости. Растущие усилия направлены на выяснение влияния глюкозы на функцию сосудов, в том числе на эндотелиальную функцию и биодоступность оксида азота (NO). 

Эндотелий вносит вклад в контроль тонуса гладкой мускулатуры стенки сосудов путем выделения NO, вызывающего вазодилатацию и ингибирующего тромбоциты (т.е. предотвращающего сосудистый спазм и формирование тромба). 

Реакцию образования NO из терминального гуанидинового атома азота L-аргинина катализируют ферменты семейства NO-синтаз (NOSs). Один из этих ферментов, эндотелиальная NO-синтаза (eNOS), Ca2+-зависима. Она постоянно находится в клетках различных типов, включая клетки эндотелия. 

Активность превращения L-аргинина в NO определяется балансом между синтезом и распадом NO путем его реакции с супероксид-анионом (O2-). В физиологических условиях O2- заметно не влияет на образование этой молекулы, поэтому NO может оказывать свое протективное действие на сосуды, способствуя поддержанию антиатеросклеротических условий. Однако при наличии факторов сердечно-сосудистого риска продукция супероксид-аниона быстро становится избыточной, NO инактивируется, повышается концентрация пероксинитрита (ONOO-) - очень мощного оксиданта (рис. 1). 

В условиях атеросклероза возникает избыточная продукция O2-. Супероксид-анион быстро инактивирует NO, что приводит к образованию большого количества пероксинитрита (ONOO-), оказывающего токсический эффект на клетки. Обратите внимание на возможные источники O2-, изображенные слева. МРО - миелопероксидаза; НАДФ(H+) - восстановленная форма никотинамидадениндинуклеотидфосфата; NOS - синтаза оксида азота. Источник (с разрешения): Wever R.M., Lüscher T.F., Cosentino F. et al. Atherosclerosis and the two faces of endothelial nitric oxide synthase // Circulation. - 1998. - Vol. 97. - P. 108-112.
Рис. 1. В условиях атеросклероза возникает избыточная продукция O2-. Супероксид-анион быстро инактивирует NO, что приводит к образованию большого количества пероксинитрита (ONOO-), оказывающего токсический эффект на клетки. Обратите внимание на возможные источники O2-, изображенные слева. МРО - миелопероксидаза; НАДФ(H+) - восстановленная форма никотинамидадениндинуклеотидфосфата; NOS - синтаза оксида азота. 
Источник (с разрешения): Wever R.M., Lüscher T.F., Cosentino F. et al. Atherosclerosis and the two faces of endothelial nitric oxide synthase // Circulation. - 1998. - Vol. 97. - P. 108-112.

Эндотелиальная дисфункция, присущая сахарному диабету уже на ранних стадиях, характеризуется снижением биодоступности оксида азота и сопутствующим повышением образования супероксид-аниона (рис. 2). Потеря биодоступности оксида азота предшествует развитию необратимого атеросклероза и служит независимым предиктором неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. 

Гипергликемия и производимые эндотелием вазоактивные субстанции. ФНО - фактор некроза опухолей; НАДФ(H+) - восстановленная форма никотинамидадениндинуклеотидфосфата; цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат; СОХ-2 - циклооксигеназа-2; DAG - диацилглицерин; eNOS - эндотелиальная NO-синтаза; ЕТ - эндотелин;IL-s - интерлейкины; МСР-1 - моноцитарный белок-хемоаттрактант-1; NFkB - нуклеарный фактор kB; PGIS - простациклинсинтаза; PGI2 - простациклин; РКС - протеинкиназа С; PLC - фосфолипаза С; ТхА2 - тромбоксан А2; VCAM-1 - сосудистые молекулы клеточной адгезии. Источник (с разрешения): Creager M.A., Lüscher T.F., Cosentino F. et al. Diabetes and vascular disease: pathophysiology, clinical consequences and medical therapy: Part I // Circulation. - 2003. - Vol. 108. - P. 1527-1532.
Рис. 2. Гипергликемия и производимые эндотелием вазоактивные субстанции. ФНО - фактор некроза опухолей; НАДФ(H+) - восстановленная форма никотинамидадениндинуклеотидфосфата; цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат; СОХ-2 - циклооксигеназа-2; DAG - диацилглицерин; eNOS - эндотелиальная NO-синтаза; ЕТ - эндотелин;IL-s - интерлейкины; МСР-1 - моноцитарный белок-хемоаттрактант-1; NFkB - нуклеарный фактор kB; PGIS - простациклинсинтаза; PGI2 - простациклин; РКС - протеинкиназа С; PLC - фосфолипаза С; ТхА2 - тромбоксан А2; VCAM-1 - сосудистые молекулы клеточной адгезии. Источник (с разрешения): Creager M.A., Lüscher T.F., Cosentino F. et al. Diabetes and vascular disease: pathophysiology, clinical consequences and medical therapy: Part I // Circulation. - 2003. - Vol. 108. - P. 1527-1532.

Митохондриальная продукция O2- - важный медиатор гипергликемического поражения сосудов. Дальнейшее повышение концентрации O2- происходит под действием порочного круга, в котором свободные кислородные радикалы (ROS - от reactive oxygen species, частицы активного кислорода) индуцируют активацию протеинкиназы C и приводят к повышению протеинкиназа C-опосредованной продукции ROS. Показано, что активация протеинкиназы С глюкозой вовлечена в регуляцию и активацию НАД(Ф)H+-зависимой оксидазы - важного сосудистого источника продукции O2-. 

Активность НАД(Ф)H+ и экспрессия субъединиц белка у пациентов с диабетом повышены во внутренних грудных артериях и больших подкожных венах бедра. Хотя активация протеинкиназы С под действием высокой концентрации глюкозы ведет к "up"-регуляции (т.е. к позитивной регуляции) экспрессии NO-синтазы, повышенный распад оксида азота перекрывает этот эффект и вызывает в конечном счете сокращение биодоступности NO. Таким образом, активация протеинкиназного пути - тот узел во внутриклеточной передаче сигнала, который ведет к индуцированному гипергликемией оксидативному стрессу и эндотелиальной дисфункции (рис. 3). 

Объединенный протеинкиназа C-зависимый механизм служит триггером, при помощи которого гипергликемия индуцирует эндотелиальную дисфункцию и сосудистое воспаление. NO - оксид азота.
Рис. 3. Объединенный протеинкиназа C-зависимый механизм служит триггером, при помощи которого гипергликемия индуцирует эндотелиальную дисфункцию и сосудистое воспаление. NO - оксид азота.

Избыток свободных кислородных радикалов влияет на эндотелиальную функцию несколькими путями.
  • Супероксид-анион быстро инактивирует NO и превращает его в пероксинитрит - мощный оксидант, который легко проходит через фосфолипидные мембраны и вызывает нитрование субстратов, блокируя регуляторные рецепторы, ферменты-инактиваторы свободных радикалов и ключевые кофакторы эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), например тетрагидробиоптерин.
  • Митохондриальная продукция супероксид-аниона повышает внутриклеточное образование продуктов конечного гликози-лирования, что неблагоприятно отра-жается на эндотелиальной функции в связи с усилением образования свободных радикалов и провоспалительных цитокинов в клетках сосудов и увеличением эндотелиальной экспрессии различных молекул адгезии, участвующих в атерогенезе.
  • Активация рецепторов продуктов конечного гликозилирования повышает внутриклеточное образование супероксид-аниона и, вероятно, представляет собой ключевую ступень в развитии атеросклеротического поражения.
  • Продукция супероксид-аниона активирует гексозаминный путь, который снижает активацию NOS под действием протеинкиназы Akt. Активация Akt далее ограничивается протеинкиназа С-зависимым ингибированием фосфатидилинозитол-3-киназного пути.
  • Оксидативный стресс в результате повышения концентрации глюкозы увеличивает содержание диметиларгинина - конкурентного антагониста NOS. 
Белок-адаптор p66Shc контролирует клеточный ответ на оксидативный стресс. Для лабораторных крыс с дефицитом белка p66Shc(p66Shc-/-) характерна повышенная резистентность к свободным кислородным радикалам (ROS), большая продолжительность жизни и менее выраженный атеросклеротический процесс при высоком потреблении жиров. Это свидетельствует о положительном влиянии p66Shc на процесс старения и появление заболеваний с возрастом. 


Показано также, что у старых крыс с дефицитом белка p66Shc сохраняется, по сравнению с дикими сородичами того же возраста из того же помета, способность к эндотелийзависимой релаксации сосудов. Кроме того, в клетках с фенотипом p66Shc-/- снижена внутриклеточная концентрация свободных радикалов (ROS) и менее выражены изменения в структуре митохондриальной ДНК. Таким образом, белок p66Shc служит важнейшим компонентом внутриклеточных окислительно-восстановительных процессов. Хотя биохимическую роль белка p66Shc еще только предстоит точно установить, известно, что он участвует в митохондриальной продукции свободных радикалов, выступая в качестве окислительно-восстановительного фермента, и способен окислять цитохром C, образуя проапоптотические свободные радикалы (ROS) в ответ на специфические стрессовые воздействия. Эти данные поддерживают концепцию центральной роли белка p66Shc в контролировании оксидативного стресса и участия его в патогенезе сосудистых заболеваний. 

Экспрессия гена белка p66Shc значительно повышается в моноцитах крови больных сахарным диабетом, что коррелирует с плазменной концентрацией изопростанов - маркеров оксидативного стресса in vivo. Следовательно, генетическая делеция белка-адаптора p66Shc предотвращает индуцированную гипергликемией эндотелиальную дисфункцию и оксидативный стресс. По совокупности указанных данных можно заключить, что белок p66Shc служит частью сигнального пути, относящегося к индуцированному гипергликемией сосудистому повреждению, и его можно рассматривать в качестве потенциальной мишени терапевтических воздействий, направленных против сосудистых осложнений сахарного диабета. 

Влияние сахарного диабета на сосудистую функцию не ограничивается воздействием на эндотелий. Происходит ослабление вазодилатирующего ответа на экзогенные доноры NO, а дисрегуляцию функции гладкомышечных клеток стенки сосуда еще более усугубляют нарушения функционирования симпатической нервной системы. При диабете увеличивается активность протеинкиназы C, продукция ядерного фактора-κB и образование свободных кислородных радикалов, в том числе и в гладкомышечных клетках сосудов. Более того, диабет способствует усилению миграции гладкомышечных клеток сосудов в область формирующихся атеросклеротических повреждений, где эти клетки реплицируются и продуцируют внеклеточный матрикс. Так осуществляются важные этапы образования атеросклеротической бляшки. 

Апоптоз сосудистых гладкомышечных клеток в атеросклеротической бляшке также усилен настолько, что в бляшках пациентов с диабетом обнаруживают малое количество гладкомышечных клеток, чем и обусловлена выраженная склонность бляшек к разрывам. Выработка цитокинов приводит к уменьшению синтеза коллагена гладкомышечными клетками сосудов и повышает продукцию матричных металлопротеиназ, значительно повышая вероятность дестабилизации бляшки. 

Учитывая вышеописанные эффекты гипергликемии на функцию сосудов, можно прийти к заключению, что обеспечение хорошего гликемического контроля само по себе способно защитить пациента от микро- и макрососудистого повреждения и улучшить прогноз. Эпидемиологические исследования доказали, что повышение плазменной концентрации глюкозы ассоциировано с сердечно-сосудистыми событиями. Однако об эффекте строгого гликемического контроля известно меньше. 

Несколько клинических исследований со значительными периодами наблюдения сосредоточились на изучении влияния различных сахароснижающих препаратов на смертность и развитие заболеваний системы крово-обращения у больных диабетом. Рандомизированное проспективное мультицентровое клиническое исследование UKPDS (The United Kingdom Prospective Diabetes Study, Проспективное исследование диабета в Великобритании) показало, что интенсивные схемы сахароснижающей терапии у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом типа 2 были ассоциированы с уменьшением риска микрососудистых осложнений и недостоверным снижением риска ИМ (p=0,052). Среди пациентов с избыточным весом, исходно получавших метформин, наблюдали снижение риска ИМ на 39% (p=0,01) и риска смерти от любой причины на 36% (p=0,01). 

При оценке состояния лиц, получавших лечение в рамках UKPDS, спустя 10 лет после завершения исследования сохранялось преимущество раннего достижения хорошего гликемического контроля в отношении микро- и макрососудистых исходов. В группе больных, получавших препараты сульфонилмочевины и инсулин, относительное снижение риска сохранялось через 10 лет для любой связанной с диабетом конечной точки и микрососудистых поражений, а снижение риска развития ИМ и смерти от любой причины появилось со временем, по мере возникновения сердечно-сосудистых событий. Долгосрочные преимущества после терапии метформином были выявлены в группе больных с избыточной массой тела (рис. 4). Риски и достоинства жесткого гликемического контроля будут подробнее обсуждены в следующих разделах.

Отношения шансов для любых связанных с диабетом конечных точек (верхняя часть) и для ИМ (нижняя часть) у пациентов с сахарным диабетом типа 2 в исследовании UKPDS. А и В - интенсивный контроль гликемии с использованием препаратов сульфонилмочевины и инсулина, по сравнению с обычной терапией. Б и Г - те же сопоставления для метформина. Интенсивная схема лечения, особенно основанная на метформине, улучшает прогноз. Показаны общие значения к концу исследования в 1997 г. (красные квадраты), а также ежегодные значения в течение 10-летнего мониторирования после завершения исследования (синие ромбы). Изменено (с разрешения): Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A. et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359. - P. 1577-1589.
Рис. 4. Отношения шансов для любых связанных с диабетом конечных точек (верхняя часть) и для ИМ (нижняя часть) у пациентов с сахарным диабетом типа 2 в исследовании UKPDS. 
А и В - интенсивный контроль гликемии с использованием препаратов сульфонилмочевины и инсулина, по сравнению с обычной терапией. 
Б и Г - те же сопоставления для метформина. Интенсивная схема лечения, особенно основанная на метформине, улучшает прогноз. Показаны общие значения к концу исследования в 1997 г. (красные квадраты), а также ежегодные значения в течение 10-летнего мониторирования после завершения исследования (синие ромбы). 
Изменено (с разрешения): Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A. et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359. - P. 1577-1589.

Francesco Cosentino, Lars Rydén, Pietro Francia и Linda G. Mellbin
Сахарный диабет и метаболический синдром
Похожие статьи
показать еще
 
Сердечно-сосудистая хирургия