Генетика дилатационной кардиомиопатии

14 Февраля в 14:15 802 0


Исследование этиологии ДКМП на молекулярном уровне оказалось достаточно сложной проблемой в связи с генетической гетерогенностью популяции больных. Одним из первых крупных успехов было обнаружение гена, кодирующего белок дистрофин, мутация которого приводит к развитию семейной формы ДКМП. Его наследование сцеплено с хромосомой Х. Мутацию гена дистрофина также регистрируют при миодистрофиях Дюшенна и Беккера. Несмотря на то что у пациентов с миодистрофией часто развивается ДКМП, у больных с семейной формой заболевания, сцепленной с хромосомой Х, поражение скелетной мускулатуры обнаруживают достаточно редко, хотя активность мышечной изоформы КФК в крови повышается в обоих случаях. 

Фибриллярный белок дистрофин (молекулярная масса дистрофина человека - 427 кД) располагается на внутренней поверхности цитоплазматической мембраны миоцита (сарколеммы). Считают, что его большой размер предрасполагает к высокой частоте возникновения спонтанных мутаций. Своим N-концом дистрофин связывает актин, а С-концом прикрепляется к трансмембранному дистрофингликопротеиновому комплексу (рис. 1), тем самым обеспечивая связь между цитоскелетом и сарколеммой. При ДКМП большинство Х-сцепленных генов дистрофина и мутаций поражают участок гена, кодирующий N-концевой домен. 

Белки кардиомиоцитов и пути их вовлечения в патогенез кардиомиопатии: MLP - мышечный белок семейства LIM-белков. Источник (с разрешения): Towbin J.A., Bowles N.E. The failing heart // Nature. - 2002. - Vol. 415. - P. 227-233.
Рис. 1. Белки кардиомиоцитов и пути их вовлечения в патогенез кардиомиопатии: MLP - мышечный белок семейства LIM-белков. 
Источник (с разрешения): Towbin J.A., Bowles N.E. The failing heart // Nature. - 2002. - Vol. 415. - P. 227-233.

Первым геном, ответственным за развитие ДКМП с аутосомно-доминантным типом наследования, был ген, расположенный в хромосоме 15q14 и кодирующий мышечный сократительный белок сердечный актин. Он является основным компонентом тонких филаментов саркомеров кардиомиоцитов, выполняя двойную функцию: взаимодействует с другими компонентами саркомера (тяжелыми цепями β-миозина, α-тропомиозином, тропонинами) и играет ключевую роль в процессе сокращения. Кроме того, актин связывается с такими якорными белками, как дистрофин и α-актинин, которые находятся в Z-дисках и вставочных дисках саркомера. 

Благодаря этому взаимодействию облегчается передача силы сокращения на сарколемму и прилегающие к ней кардиомиоциты. Мутация участка гена, кодирующего саркомерный конец актина, ассоциирована с развитием ГКМП, в то время как дефект участка гена, кодирующего якорный конец актина, служит причиной возникновения ДКМП. Мутация актина при ДКМП приводит к нарушению передачи силы сокращения на сарколемму. Аналогичным образом возникают мутации α-тропомиозина, также приводящие к развитию ДКМП. В результате происходит изменение локального заряда на поверхности белка тропомиозина, что может влиять на стабильность молекулы тропомиозина и нарушить ее электростатическое взаимодействие с актином в тонких миофиламентах. В связи с этим тонкий миофиламент не может полноценно участвовать в передаче сокращения на соседние саркомеры. 

Напротив, некоторые мутации тропомиозина, обнаруживаемые при ГКМП, приводят не к снижению, а к увеличению силы изометрического сокращения. В результате подобных изменений происходит нарушение метаболизма АТФ в кардиомиоцитах. 

При обследовании семей больных ДКМП была обнаружена миссенс-мутация в гене, кодирующем промежуточный миофиламент десмин. Связь десмина, актина и дистрофина с развитием ДКМП наводит на мысль о том, что нарушение функции цитоскелетных белков - ключевое звено патогенеза заболевания. Подтверждением этому факту служат мутации генов дистрофин-глико-протеинового комплекса (σ-саркогликана, β-саркогликана), Cypher/Zasp, Z-диска, который присоединяет саркомерные белки к цитоскелету, и метавинкулина, который соединяет актиновые миофиламенты с вставочными дисками. Некоторые из вышеперечисленных мутаций также возможны и при миопатиях, клинические признаки которых варьируют от субклинических до тяжелых. 


Мутации генов, кодирующих саркомерные белки, такие как тяжелые цепи β-миозина, сердечный тропонин Т и тропонин С, также могут приводить к развитию ДКМП. Рецессивную миссенс-мутацию гена тропонина I можно обнаружить при семейной форме ДКМП. Для многих семей с ДКМП, развившейся в результате мутации генов белков саркомера, характерен ранний дебют заболевания и неблагоприятный прогноз. 

Подтверждение роли мутации генов саркомерных белков в патогенезе ДКМП обозначило две серьезные проблемы. Во-первых, остается неясным механизм, с помощью которого осуществляется трансформация генных мутаций в процессы дилатации желудочков, а также то, что функциональные нарушения, возникающие на этом фоне, не всегда можно объяснить дефектом передачи мышечного сокращения. 

Во-вторых, должно быть найдено объяснение тому, почему определенные мутации генов белков саркомера вызывают развитие ДКМП, в то время как другие дефекты в тех же генах приводят к возникновению фенотипа ГКМП. Было высказано предположение, что мутации, связанные с развитием ДКМП, могут приводить к нарушению образования и проведения мышечного сокращения. И наоборот, мутации генов саркомерных белков, вызывающие развитие ГКМП, способны потенцировать сократительную способность за счет неэффективного использования АТФ, что, в свою очередь, приводит к ремоделированию желудочков, т.е. к гипертрофии. 

Нарушение генерации и передачи мышечного сокращения - ключевые моменты, лежащие в основе клинической картины ДКМП. К этим же нарушениям приводят и мутации гена, кодирующего тайтин, - гигантский саркомерный белок, причастный к развитию ДКМП с аутосомно-доминантным типом наследования. Тайтин связывается с α-актинином, стабилизирует миозиновые филаменты и придает эластичность саркомеру. Локализация мутации, вероятно, служит определяющим фактором, влияющим на тип возникновения функциональных нарушений. 

Несмотря на многообразие молекулярных механизмов развития ДКМП, последствия на клеточном уровне достаточно схожи: нейроэндокринная активация и локальная продукция цитокинов, гипертрофия кардиомиоцитов, апоптоз, фиброз, а также нарастающая дилатация полостей желудочков и нарушение их функции. Эти данные подтверждают предположение о едином пути реализации патологического процесса, вызванного мутациями различных генов. 

Последние исследования показали, что в обоих случаях - и при ДКМП, и при СН ишемической этиологии, присутствует нарушение строения N-концевого фрагмента белка дистрофина, на основании чего было высказано преположение, что утрата структурной целостности цитоскелета кардиомиоцитов может быть центральным звеном развития их дисфункции при СН. Следует отметить, что структурные изменения дистрофина могут быть обратимыми, например в случае использования искусственного ЛЖ. Это доказывает, что уменьшение механической нагрузки на миокард имеет решающее значение для восстановления жизнеспособности клеток и функций сердца в целом.

Otto M. Hess, William McKenna и Heinz-Peter Schultheiss 
Болезни миокарда
Похожие статьи
показать еще
 
Сердечно-сосудистая хирургия