Генетические основы синдрома удлиненного интервала Q-T

01 Февраля в 13:28 1226 0


Клиническая картина

Врожденный синдром удлиненного интервала Q-T характеризуется аномальным удлинением интервала Q-T, приводящим к жизнеугрожающим аритмиям в сердце без органических нарушений. Средний возраст появления симптомов (обмороки или ВСС) составляет 12 лет и более раннее начало симптомов обычно ассоциировано с более тяжелыми формами заболевания. Приблизительная распространенность заболевания варьирует в пределах 1:7000 и 1:3000. Однако, учитывая, что около 10-35% больных с синдромом удлиненного интервала Q-T имеют нормальный интервал Q-T и что 3-4% пробандов наследуют две независимые мутации от неродственных родителей, возможно, что действительная распространенность заболевания существенно выше. 

В начале 1960-х годов было описано два основных фенотипических варианта заболевания: аутосомно-доминантный (синдром Романо-Уорда) и редкий аутосомно-рецессивный (синдром Джервелля-Ланге-Нильсена), сочетающийся с сенсоневральной глухотой. 

У пациентов наблюдаются аномально удлиненная реполяризация (интервал Q-T при ЭКГ, снятой с поверхности тела), аномальная морфология зубца Т и жизнеугрожающие аритмии. Сердечные события часто провоцируются физическим или эмоциональным стрессом, но в небольшом количестве случаев сердечные события случаются в покое. Это наблюдение составляет основу для эффективности β-адреноблокаторов, которые являются краеугольным камнем в терапии синдрома удлиненного интервала Q-T. У нечувствительных к этой терапии пациентов применяется симпатическая денервация и/или ИКД. В соответствии со сказанным выше была предложена локус-специфическая система клинического ведения и стратификации риска. 

Генетика и патофизиология

Число генов, способных вызывать удлинение интервала Q-T и нарушения ритма, постоянно растет. Интересно, что различные варианты синдрома включают фенотипы, отличные от удлиненного интервала Q-T, аритмий и ВСС. Кроме того, хотя синдром удлиненного интервала Q-T изначально считался изолированной сердечной каналопатией, на сегодняшний момент ясно, что к развитию этого заболевания могут приводить и гены, не кодирующие ионные каналы. 

С другой стороны, все еще актуальной является концепция, полагающая, что гены, ответственные за синдром удлиненного интервала Q-T, влияют на ионные токи непосредственно (мутации ионных каналов) или опосредованно (белки-шапероны и другие модуляторы). Мутации в генах, кодирующих калиевые каналы, таких как KCNQ1 (синдром удлиненного интервала Q-T, вариант 1) и KCNH2 (вариант 2), и в гене, кодирующем натриевый канал SCN5A (вариант 3), были обнаружены первыми среди генетических причин синдрома удлиненного интервала Q-T. Варианты синдрома удлиненного интервала 1-3 составляют более 90% всех случаев данной патологии с известным генотипом, поэтому большая когорта пациентов, страдающих одним из трех вариантов этого заболевания, стала доступна для исследований корреляций генотипа и фенотипа. 

В настоящее время определены 12 генов синдрома удлиненного интервала Q-T. Некоторые из этих генов (кодирующие белки анкирин-В, кавеолин-3, белки, фиксирующие А-киназу и синтропин) вызывают синдром удлиненного интервала Q-T, изменяя внутриклеточную локализацию белка, пропускную способность ионных каналов, ответ на симпатическую стимуляцию или нитрозилирование ионного канала. Другие гены вызывают внесердечные нарушения. Так, мутация CACNA1C вызывает синдром Тимоти - высоколетальный и редкий вариант, включающий сочетание удлиненного интервала Q-T с желудочковыми аритмиями, врожденными пороками сердца (открытое овальное окно, тетрада Фалло), нарушениями развития, аутизмом и нарушениями развития лицевого скелета. Мутация KCNJ2 вызывает синдром Андерсена: удлиненный интервала Q-T, аритмии, преходящий паралич и нарушения формирования лицевого скелета. 

Оценка риска и лечение

В последние несколько лет были очерчены различные свойства трех наиболее часто встречающихся аутосомно-доминантных варианта синдрома удлиненного интервала Q-T (LQTS 1-3). Корреляция генотип-фенотип для остальных генов часто может быть сведена к результирующему дефекту ионного тока (табл. 1). 

Таблица 1
Генетические локусы и гены, участвующие в развитии аритмогенных заболеваний 
Название генаНазвание локусаЛокус хромо-сомы
Тип 
наслед-ования
БелокФункцио-
нальный
эффект
KCNQ1LQTS111p15.5Аутосомно-доминантный IKs
α-субъединица
калиевого
канала
(KvLQT1)
Потеря
функций
JLN1Аутосомно-рецессивныйПотеря
функций
SQT2Аутосомно-доминантныйПриобретение
функций
AF1Аутосомно-доминантныйПотеря
функций
KCNH2LQTS27q35-q36Аутосомно-доминантный IKr
α-субъединица
калиевого
канала
(HERG)
Потеря
функций
SQT1Аутосомно-доминантныйПриобретение
функций
AF2Аутосомно-доминантныйПриобретение
функций
SCN5ALQT33p21Аутосомно-доминантный Сердечная
α-субъединица натриевого
канала
(Nav 1.5)
Приобретение
функций
BrS1Аутосомно-доминантныйПотеря
функций
AF3Аутосомно-доминантныйПотеря
функций
PCCDАутосомно-доминантныйПотеря
функций
SSSАутосомно-доминантныйПотеря
функций
KCNJ2*AND/LQTS717q23.1-q24.2Аутосомно-доминантныйIK1
калиевый
канал
(Kir2.1)
Потеря
функций
SQT3Аутосомно-доминантныйПриобретение
функций
AF4Аутосомно-доминантныйПриобретение
функций
KCNE1 LQTS5 21q22.1-q22.2 Аутосомно-доминантный IKs
β-субъединица
калиевого
канала
(MinK)
Потеря
функций
JLN2Аутосомно-рецессивныйПотеря
функций
AF5Аутосомно-доминантныйПриобретение
функций
ANK2*LQTS44q25-
q27
Аутосомно-доминантныйАнкирин B, заякоривающий
белок
Потеря
функций
KCNE2LQTS621q22.1-q22.2Аутосомно-доминантныйIKr
β-субъединица
калиевого
канала
(MiRP)
Приобретение
функций
AF6Аутосомно-доминантныйПриобретение
функций
CACNA1CTS/LQTS812p13.3Аутосомно-доминантный/мозаицизмα-Субъединица кальциевого
канала
Приобретение
функций
BrS3Аутосомно-доминантныйПотеря
функций
CACNB2BBrS410p12Аутосомно-доминантныйβ-Субъединица кальциевого
канала
Приобретение
функций
Cav3LQTS93p24Аутосомно-доминантныйКавеолинПриобретение
функций
тока натрия
SCNb4LQTS1011q23.3Аутосомно-доминантныйβ-Субъединица натриевого
канала
Приобретение
функций
тока натрия
AKAP9 (yotiao)LQTS117q21-
q22
Аутосомно-доминантныйA-киназа
заякоривающего
белка
Сниженный
ток калия
из-за потери
чувствительности
к кАМФ
SNTA1LQTS1220q11.2Аутосомно-доминантныйα1-СинтрофинУвеличенный
ток натрия
благодаря S-нитрозилированию натриевых
каналов SCN5A
GPD1-LBrS23p22.3Аутосомно-доминантныйГлицерол-3-
фосфат дегидрогеназа-
1 -подобный
белок
Сниженный
ток натрия
RyR2CPVT11q42-
43
Аутосомно-доминантныйСердечный рианадиновый рецепторВыброс
кальция
в диастолу
CASQ2CPVT21p13.3-p11Аутосомно-рецессивныйСердечный кальсеквестринВыброс
кальция
в диастолу

* Может вызывать фенокопию катехоламинергической полиморфной ЖТ. 

Описаны локус-специфичная морфология реполяризации и локус-специфичные триггеры кардиальных событий. У больных c вариантом 1 синдрома удлиненного интервала Q-T симптоматика развивается во время физической активности; и наоборот, у больных с вариантом 3 события преимущественно развиваются в покое (рис. 1). Слуховые стимулы и пробуждения являются относительно специфическими триггерами у больных с вариантом 2, в то время как плавание является предрасполагающим состоянием для развития кардиальных событий у больных с вариантом 1. 

Существуют также клинически значимые различия в частоте развития кардиальных событий, морфологии реполяризации и чувствительности к медикаментозной терапии (см. рис. 1). Также продемонстрированы локус-специфичные различия, что позволило проводить оценку риска, основанную на генотипе. Наихудший прогноз связан с длительностью интервала Q-T более 500 мс и генотипом вариантов 2 и 3. Пол пациента по-разному влияет на исход заболевания в зависимости от генетического дефекта: подгруппы наиболее высокого риска составляют мужчины с вариантом 3 и женщины с вариантом 2.

Корреляция генотипа-фенотипа при синдроме удлиненного интервала Q-T: морфология реполяризации, вероятность события, триггеры и ответ на терапию β-адреноблокаторами в трех наиболее распространенных генетических вариантах (1-3) синдрома удлиненного интервала Q-T.
Рис. 1. Корреляция генотипа-фенотипа при синдроме удлиненного интервала Q-T: морфология реполяризации, вероятность события, триггеры и ответ на терапию β-адреноблокаторами в трех наиболее распространенных генетических вариантах (1-3) синдрома удлиненного интервала Q-T.

В 2004 г. были доложены данные по чувствительности к терапии пациентов с синдромом удлиненного интервала Q-T, входящих в большие когорты, наблюдаемые фондом Могери (Maugeri) в Италии. У пациентов с вариантом 1 синдрома отмечался очень хороший ответ на терапию β-адреноблокаторами, поскольку 90% из них не переносили обморок или остановку сердца в течение последующих 5,4 года наблюдения и продемонстрировали общую смертность, равную 1%. Небольшому количеству больных с вариантом 1, получающих β-адрено-блокаторы, потребовалось дополнительное лечение: например, ИКД или левосторонняя десимпатизация сердца (левая каротидная симпатическая денервация). 

Обращает на себя внимание тот факт, что наиболее важной причиной кардиальных событий, возникающих во время антиадренергического лечения больных с вариантом 1 синдрома удлиненного интервала Q-T, является недостаточная комплаентность. 

Посредством мультивариантного анализа также были определены предикторы кардиальных событий во время антиадренергической терапии:
  • удлинение интервала Q-T >500 мс;
  • возникновение жизнеугрожающих аритмий в возрасте до 7 лет;
  • наличие у пациента вариантов 2 и 3 синдрома. 
Носители мутаций KCNH2 или SCN5A имеют относительный риск развития жизнеугрожающих аритмий на фоне приема β-адреноблокаторов, равный 2,81 и 4 соответственно, по сравнению с больными с вариантом 1 синдрома удлиненного интервала Q-T. В соответствии с руководством Американского кардиологического колледжа, Американской ассоциации кардиологов и Европейского общества кардиологов (ACC/AHA/ESC) от 2006 г., использование ИКД у больных с вариантами 2 и 3 (интервал Q-T >500 мс) в качестве основного средства профилактики остановки сердца имеет класс доказательности IIB. Поскольку ИКД не предотвращает развитие аритмий и учитывая молодой возраст пациентов, его имплантация предрасполагает к осложнениям, связанным с разрывом отводящих электродов и ложным срабатыванием. Соответственно поиск терапевтических альтернатив является приоритетным в данной области исследований.

Silvia G. Priori, Carlo Napolitano, Steve E. Humphries и James Skipworth
Генетические аспекты сердечно-сосудистых заболеваний
Похожие статьи
показать еще
 
Сердечно-сосудистая хирургия