Генетические основы прогрессирующего дефекта проводимости и синдрома слабости синусового узла

01 Февраля в 14:40 640 0


Клиническая картина

Прогрессирующий дефект проводимости выступает частым заболеванием, особенно в старшей возрастной группе. Он характеризуется прогрессивным замедлением проводимости по системе Гиса-Пуркинье с блокадой правой или левой ножки пучка Гиса и расширением комплекса QRS. В большинстве случаев нарушение проводимости приводит к возникновению пауз и значительной брадикардии, приводящих к развитию головокружения и обморока. Прогрессирующий дефект проводимости является самой частой причиной имплантации кардиостимулятора. В большинстве случаев болезнь развивается спорадически и является проявлением дегенеративных процессов, происходящих с возрастом. Тем не менее описаны семейные случаи заболевания, предполагая наличие генетической предрасположенности. 

СССУ выступает заболеванием, фенотипически ассоциированным с прогрессирующим дефектом проводимости, который проявляется брадикардией, обмороками, головокружением и слабостью. В некоторых случаях дисфункция синусового узла может сочетаться с нарушением проводимости. Как и в случае прогрессирующего дефекта проводимости, СССУ встречается среди пожилых пациентов и, как предполагается, является проявлением старения специализированной ткани миокарда, контролирующей генерацию ритма и проведения. Крайне редко встречаются случаи семейных форм СССУ с аутосомно-доминантным типом наследования, представляя собой крайне редкое исключение. 

Генетические дефекты и патофизиология

Дефекты проводимости являются частью фенотипических проявлений некоторых генетически-детерми-ниро-ванных кардиомиопатий, таких как ДКМП вследствие мутаций гена ламина А/С (в других случаях они встречаются изолированно). 

Первый идентифицированный локус при семейном прогрессирующем дефекте проводимости, называющемся также прогрессирующей семейной блокадой сердца, был картирован на 9-й хромосоме (9q13.3) и наблюдался при аутосомно-доминантном типе наследования. Связь с этим хромосомным регионом была также подтверждена рядом других авторов, но соответствующий ген до сих пор не идентифицирован. Однако путем скрининга генов-кандидатов, после исключения связи с локусом 9q13.3, другая группа исследователей описала две семьи с прогрессирующими дефектами проводимости, где в обоих случаях были выявлены мутации в гене (SCN5A). При анализе in vitro было выявлено, что данная мутация приводит к дефекту белка с потерей его функции. 


На сегодняшний момент представляется очевидным, что дефекты проводимости, связанные с мутациями гена SCN5A, тесно связаны с эффектами мутаций при SCN5A-связанном синдроме Бругада, и провести четкие различия между двумя этими фенотипами не всегда возможно. 

В 2003 г. Бенсон (Benson) с соавторами описали пять имеющих заболевание детей из трех семей с врожденным СССУ и обнаружили состояние сочетанной гетерозиготности из шести различных мутаций в гене SCN5A. Две из этих мутаций ранее были ассоциированы с синдромом Бругада. Гетерозиготные носители этих мутаций являлись асимптомными, но имели субклинические нарушения проводимости, в частности АВ-блокаду первой степени, предполагая тесную взаимосвязь прогрессирующего дефекта проводимости и СССУ. Эти данные говорят о аутосомно-рецессивном характере заболевания. Что касается дефекта проводимости, данные, полученные при in vitro экспрессии мутаций, связанных с СССУ, согласуются с механизмом "потери функции". В последующем было описано несколько новых мутаций. 

Другой причиной, связанной с развитием дисфункции синусового узла и брадикардии, выступает ген ионных каналов сердечного водителя ритма - HCN4.

Silvia G. Priori, Carlo Napolitano, Steve E. Humphries и James Skipworth
Генетические аспекты сердечно-сосудистых заболеваний
Похожие статьи
показать еще
 
Сердечно-сосудистая хирургия